奉強，王思宇，李倩意，王曉月，何冰

成都師范學院化學與生命科學學院，化學基礎與創(chuàng)新四川省實驗教學示范中心，成都 611130

苯甲醛是結構最為簡單的芳香醛，也是一種重要的有機化工原料，廣泛用作染料、香料及藥物的重要中間體。苯甲醛的合成方法有很多[1]，其中芐醇氧化法合成苯甲醛是最為便捷的制備路線，但目前大學有機化學基礎實驗教學課堂很少涉及這一重要工業(yè)產品的制備實驗[2-4]。目前用于氧化芐醇得到芳香醛的氧化體系較多，不僅有次氯酸鈉-醋酸氧化體系[5]、活性二氧化錳試劑，還有多類重金屬氧化劑如重鉻酸吡啶鹽(PDC)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、三氧化鉻硫酸溶液(Jones試劑)等。雖然這些試劑在傳統(tǒng)上常常用于有機合成實驗來完成醇的氧化制備醛、酮，盡管它們也很實用且應用也較為廣泛，但它們有一些自身缺陷，如部分藥品保存過程中易失效將導致化學計量不準確、實驗穩(wěn)定性不佳，含鉻試劑不僅自身毒性較大，而且實驗所排放廢水中鉻含量超標造成水體污染。綜合上述原因，現(xiàn)有苯甲醇氧化制備苯甲醛合成方法使之難以編入基礎實驗教材。

為了推動苯甲醇氧化制備苯甲醛實驗進入有機化學基礎實驗課堂，需綜合考慮實驗多方因素，擇優(yōu)選擇。① 安全環(huán)保，故需慎用重金屬氧化試劑；② 高效經濟，這不僅體現(xiàn)實驗節(jié)約意識，同時也是綠色化學思想的具體體現(xiàn)；③ 實驗操作簡單，結果穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，課堂適應度高；④ 通過開放式教學鍛煉學生在多任務操作時的統(tǒng)籌與協(xié)調能力，全面提升學生的動手能力[6]。

在文獻調研基礎上[7,8]，本實驗采用廉價的空氣作為氧化劑，以丙酮做溶劑，催化體系由氯化亞銅(CuCl)、2,2’-聯(lián)吡啶(bpy)、N-甲基咪唑(NMI)和穩(wěn)定的有機自由基2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)組成，將芐醇類化合物催化氧化為相應的苯甲醛類化合物，實驗裝置如圖1所示。通過溶劑、金屬鹽、含氮配體、配體與鹽的比例、反應體系與空氣接觸程度等條件系統(tǒng)探究，優(yōu)化出實驗最優(yōu)條件。利用該條件，對芐醇底物進行拓展，考察帶吸電子取代基和給電子取代基的苯甲醇類化合物反應情況，證實該反應體系對芐醇氧化的普適性。

圖1 實驗裝置示意圖

1 實驗目的

(1) 鞏固反應進程監(jiān)測手段，進一步熟悉萃取、分液、蒸餾等基本操作技能；

(2) 了解金屬配合物催化反應原理和方法；

(3) 掌握運用有機波譜技術推斷和鑒定分子結構的方法；

(4) 認識到綠色化學和環(huán)境保護的重要性，提升社會責任感。

2 儀器與試劑

儀器：鐵架臺，85-II型磁力攪拌器，敞口錐形瓶(100 mL)，分液漏斗，普通漏斗，攪拌子，薄層色譜展開缸，點樣毛細管，SHB-III型循環(huán)水式多用真空泵，旋轉蒸發(fā)儀。ESJ120-4型1/10000電子天平(上海菁海儀器有限公司)；ZF-6型三用紫外分析儀(鞏義市予華儀器有限責任公司)，Agilent1200型高效液相色譜儀(美國Agilent公司)，Bruker AVANCEш 400核磁共振儀(瑞士Bruker公司)，CDCl3為溶劑、TMS為內標，質譜儀(EI源，日本島津公司)，B603近紅外光譜儀(博爾儀器儀表(天津)有限公司)。

試劑：苯甲醇、4-甲氧基苯甲醇、4-甲基苯甲醇、4-溴苯甲醇、4-硝基苯甲醇、2,2’-聯(lián)吡啶、1-甲基-1H-咪唑、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、丙酮，所用試劑均為分析純。

3 實驗部分

3.1 實驗條件的優(yōu)化

3.1.1 溶劑對反應的影響

以CuBr、bpy、TEMPO和NMI為催化體系，空氣為氧化劑，芐醇為反應底物，考察不同溶劑對反應收率和反應速度的影響，結果見表1。

表1 溶劑對反應的影響

由表1可知，使用實驗室常用溶劑乙酸乙酯、環(huán)己烷、正己烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或N,N-二甲基甲酰胺，反應雖能進行，但速度較慢，反應進行2 h，薄層色譜(TLC)監(jiān)測仍有較多原料芐醇未反應(收率＜ 40%)。以乙腈作溶劑，反應給出最高的反應收率(92%)和最快的反應速度(13 min)，即使換用乙腈和水的混合溶劑(體積比1 : 1)，反應速率仍然較快(24 min)。換用丙酮或丙酮與水的混合溶劑(體積比1 : 1)作溶劑，雖然反應都能轉化完全，但丙酮反應收率(81%)遠高于丙酮與水的混合溶劑所得收率(57%)?？紤]到乙腈的高毒性而難以在大學實驗課堂上廣泛使用，故選用毒性較小的丙酮作該反應溶劑。

3.1.2 金屬鹽對反應的影響

以丙酮作溶劑，在實驗室常見金屬鹽范圍內繼續(xù)考察不同金屬鹽對反應的影響，結果見表2。

表2 金屬鹽對反應的影響

由表2可知，所考察的七種金屬鹽都能催化芐醇氧化為芳醛，但整體反應速度都較慢，2 h后TLC監(jiān)測反應發(fā)現(xiàn)仍有大量原料未轉化，收率較低(＜ 30%)。實驗發(fā)現(xiàn)，鹵化亞銅作該催化體系的金屬鹽時，它們的催化活性都較高，都能在20 min左右時間內催化反應使之完全，尤其是氯化亞銅反應速率最佳，能在極短的時間(10 min)內使反應完成。由于三種亞銅鹽催化反應收率相差不大(80%-83%)，加之氯化亞銅更好的催化速率和更為便宜的價格，故選擇氯化亞銅作該催化反應體系的金屬鹽試劑。

3.1.3 含氮配體對反應的影響

以丙酮作溶劑、氯化亞銅作金屬鹽催化劑，在TEMPO協(xié)同催化下考察了不同含氮配體及其用量對該催化反應的影響，結果見表3。

表3 配體對反應的影響

由表3可知，實驗室常用叔胺只能緩慢催化該氧化反應，即使將三乙胺用量增加到底物的50 mol% (mol%為摩爾分數)，反應2 h后也只有20%的產物生成?？紤]到時間因素，未再增大用量進一步考察其對該反應的影響。換用芳香含氮雜環(huán)化合物作為催化配體，實驗發(fā)現(xiàn)催化效果都較好，尤其是NMI和bpy。特別值得注意的是bpy作配體時，催化劑用量即使低到底物的10 mol%時，反應在12 min時間內也可完成，收率達到79%，催化效果很好。

進一步考察不同配體組合對催化反應的影響。實驗發(fā)現(xiàn)，雖然組合配體對反應的速率與收率沒有很大提高，但卻給出一個奇特的實驗現(xiàn)象。當選用bpy與NMI組合作配體時，反應溶液呈紅棕色(圖2a)，當反應結束瞬間，溶液突變?yōu)榍嗑G色(圖2b)。反應完成瞬間溶液顏色變化見圖2。明顯的顏色突變使得反應進程易于觀察，簡化了監(jiān)測過程。

圖2 反應完成瞬間溶液變色現(xiàn)象

3.1.4 催化劑不同用量對反應的影響

以丙酮作溶劑，碘化亞銅為金屬催化劑，考察改變催化劑含氮配體不同用量對反應速度和收率的影響，結果見表4。

表4 配體用量對反應的影響

由表4可知，催化劑的用量對反應的速度有很大影響。當催化劑用量達到芐醇的20 mol%時，反應能在極短的時間(4 min)內完成。催化劑用量減少到芐醇的5 mol%時，反應時間也需要相應延長至48 min才能使反應完成。保持其他催化劑用量10 mol%不變，單獨減少氯化亞銅用量至7.5 mol%，反應時間也需要相應延長到32 min才能完成。保持氯化亞銅用量，減少其他催化劑用量至5 mol%，反應時間相應延長至33 min才能讓反應完全。單獨減少NMI用量，反應時間延長不是太明顯。將催化劑用量都減少至芐醇底物的5 mol%、3 mol%和1 mol%，延長反應時間，底物都能完全氧化，以約80%收率得到目標產物苯甲醛。綜合考慮反應的速率和收率，我們將NMI用量確定為底物用量的12.5 mol%。

3.1.5 空氣接觸對反應的影響

考察反應體系與空氣接觸情況對反應速度與收率的影響。分別選用25 mL 19#磨口圓底燒瓶、50 mL 19#磨口圓底燒瓶、50 mL 19#錐形瓶、100 mL 19#錐形瓶、100 mL廣口錐形瓶以及100 mL燒杯，實驗結果見表5。

表5 空氣接觸程度對反應的影響

由表5可知，反應體系與空氣接觸程度直接影響著反應速度。反應體系與空氣接觸越不充分，反應速率越慢。當溶液與空氣接觸程度逐漸增大時，反應速度急速加快。選用100 mL燒杯時甚至7 min就能使底物反應完全?？紤]到燒杯做反應容器時，溶劑揮發(fā)較大，不適宜在基礎實驗課堂上使用，為此，我們選用100 mL廣口錐形瓶做該催化氧化反應的容器。

3.1.6 拓展反應底物，考察反應適應性

利用上述優(yōu)化條件，考察其對芐醇類化合物氧化反應的普適性。選用不同電性底物包括對甲氧基芐醇、對硝基芐醇、對氯苯甲醇和對甲基苯甲醇，實驗投料為取代芐醇2.5 mmol，CuCl 35 mg(0.35 mmol)、bpy 40 mg (0.25 mmol)、TEMPO 40 mg (0.25 mmol)、NMI 25.6 mg (0.3 mmol)和丙酮20 mL加入一個帶有攪拌子的敞口100 mL廣口錐形瓶中，實驗結果見表6。

表6 反應底物擴展

由表6可知，催化體系對缺電子芳基芐醇和富電子芳基芐醇都有較快的催化速率和較高的反應收率。雖未進行更多的底物拓展，一定程度上仍可看出該催化體系對芐醇氧化的適應性。

3.2 實驗步驟

本實驗開設對象為化學專業(yè)學生(以班級人數50人為例)。將班級分為17個小組，每組3人。每個小組按下述實驗參考用量設計實驗，獨立考察不同溶劑(丙酮、丙酮/水(1 : 1))、金屬鹽(氯化亞鐵、溴化亞銅、碘化亞銅)、含氮配體(2,2’-聯(lián)吡啶、2,2’-聯(lián)吡啶/1-甲基-1H-咪唑)、不同口徑反應容器和反應底物的實驗結果后，再獨立完成下述實驗。

以芐醇反應為例：將芐醇270 mg (2.5 mmol)和15 mL丙酮加入帶有攪拌子的100 mL廣口錐形瓶中，向快速攪拌的芐醇溶液中按順序加入氯化亞銅35 mg (0.35 mmol)、2,2’-聯(lián)吡啶 40 mg (0.25 mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物40 mg (0.25 mmol)、1-甲基-1H-咪唑102.5 mg (1.25 mmol)?？焖贁嚢杌旌衔?，約反應20 min溶液顏色突變?yōu)榫G色，此時TLC監(jiān)測顯示反應完成(展開劑V石油醚:V乙酸乙酯= 5 : 1)。將反應混合物于旋轉蒸發(fā)儀上室溫減壓除去大部分溶劑，剩余物轉移至250 mL燒杯中，加入水(50 mL)和石油醚(50 mL)，充分攪拌后轉移到250 mL分液漏斗中靜置分液。水相再用石油醚萃取(50 mL × 2)，水相中再無產品。合并有機相，混合有機相經水洗、飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干即得產品220 mg，收率83%。

3.3 監(jiān)測、表征方法

(1) 反應監(jiān)測：TLC監(jiān)測反應程度；開始反應時每間隔3 min用TLC監(jiān)測反應，顏色突變后再間隔1 min監(jiān)測反應體系兩次。

(2) 產物表征：反應產物自制樣品，由紅外光譜儀測試其紅外譜圖(IR)，學生根據樣品官能團吸收峰變化情況分析產品結構；學生自己制樣，由質譜儀(MS)檢測原料和目標產物分子量，確證產物正確與否；任選兩組樣品做核磁共振譜(NMR)檢測，包括1H NMR、13C NMR，次日數據返回，自行解析產品結構。

4 結構與討論

4.1 紅外譜圖確證

為了定性確定化合物的轉化，我們對所用原料和生成的化合物都經紅外譜圖測試。實驗發(fā)現(xiàn)原料芐位羥基吸收尖銳，吸收強度大，產物醛基C＝O雙鍵也是吸收強烈。對硝基苯甲醇和對硝基苯甲醛的紅外譜圖見圖3。

圖3 4-硝基苯甲醇(上)與4-硝基苯甲醛(下)紅外光譜譜圖比較

由圖3可以看出，對硝基苯甲醇的醇羥基在3518.5 cm-1吸收強烈，而對硝基苯甲醛在1700.6 cm-1吸收強烈，由此可確認反應由芐醇順利氧化為芳醛。

4.2 核磁表征、質譜檢測與HPLC譜圖

苯甲醛核磁表征(核磁譜圖見圖4)和質譜檢測數據為：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ: 9.96(s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.59-7.52(m, 1H), 7.46 (dd,J= 8.5, 6.9 Hz, 2H)；13C NMR (100 MHz, DMSOd6)δ: 193.1, 136.7, 134.7, 129.8, 129.4；MS(EI)m/z: 107.05{[M+H]+}。

圖4 苯甲醛的1H NMR (上)和13C NMR (下)譜圖

對硝基苯甲醛核磁表征和質譜檢測數據為：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ: 10.09 (s, 1H),8.44-8.19 (m, 2H), 8.11-7.86 (m, 2H)；13C NMR (100 MHz, Chloroform-d)δ: 190.29, 151.14, 140.05,130.49, 124.32；MS(EI)m/z: 152.03{[M+H]+}。

對甲氧基苯甲醛核磁表征和質譜檢測數據為：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ: 9.86 (s, 1H),7.82 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 6.98 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)；13C NMR (100 MHz, Chloroform-d)δ191.21, 164.85, 132.35, 130.19, 114.73, 54.42；MS(EI)m/z: 137.06{[M+H]+}。

通過高效液相色譜可以看出，通過該體系氧化所得的苯甲醛純度較高，見圖5。

圖5 苯甲醛HPLC譜圖數據

4.3 反應機理討論

以苯甲醇為例，反應催化循環(huán)如圖6所示[9]。

圖6 反應催化循環(huán)圖

由圖6可知，反應分為兩個階段：三配位Cu(I)配合物A被空氣氧化階段和四配位Cu(II)配合物B與TEMPO協(xié)同氧化芳醛階段。首先，CuCl與bpy和NMI結合，生成紅棕色Cu(I)配合物[Cu(bpy)(NMI)]+Cl-(A)，隨即開啟催化循環(huán)反應。在循環(huán)的第一階段，A中Cu(I)被空氣中的氧氣氧化成Cu(II)，同時TEMPOH 被氧氣氧化生成TEMPO 自由基和氫氧根OH-，兩者結合生成綠色的四配位[Cu(bpy)(OH)(NMI)]+Cl-(B)。在第二階段，B和TEMPO協(xié)同將芐醇快速氧化得到芳醛，自己被還原得到紅棕色的A和TEMPOH，完成催化循環(huán)。A與TEMPOH在氧氣作用下繼續(xù)催化循環(huán)反應，直至芐醇被消耗完全，反應完成，A被完全轉化為四配位配合物B，溶液變?yōu)榫G色。

在第二階段中，芐醇底物PhCH2OH與四配位Cu(II)配合物B發(fā)生配體交換反應，芐氧負離子取代氫氧根，生成中間體C，同時釋放出一分子水。該反應涉及芐位醇與銅中心體的配體交換，TEMPO自由基氧原子進攻中間體C中的芐位氫原子，生成TEMPOH和配合物C中芐位碳自由基，同時C中的Cu—OBn鍵發(fā)生均裂，得到催化物種A和氧自由基，此時原反應底物芐醇中碳-氧上雙自由基兩成單電子形成π鍵，生成芳醛。A完成該催化循環(huán)后在氧氣氧化下進行下一次催化過程，直至底物芳基芐醇被消耗完全，催化劑A完全被氧化停留到B狀態(tài)，反應完成(如圖7所示)。

圖7 Cu(I)/TEMPO催化氧化苯甲醇機理

5 結語

本文結合金屬有機催化化學新方法，創(chuàng)立了金屬催化空氣氧化芐醇合成芳醛的新綜合化學實驗。通過實驗條件優(yōu)化，找到了催化體系配體-金屬最優(yōu)比例以及催化劑用量。應用催化反應循化圖討論催化機理，理解實驗可通過反應體系顏色突變方便判斷反應終點。本合成化學實驗綜合運用催化化學前沿理論，通過基礎合成實驗相關操作完成實驗，實驗獨立完成，總時長大約6 h。啟發(fā)學生自行設計實驗方案考察不同反應參數(如換用不同溶劑、改變金屬-配體比例、采用不同含氮配體等)的影響，結合紅外波譜譜圖收集與分析、核磁譜圖的解析，有效培養(yǎng)學生的綜合化學實驗能力，激發(fā)學生的科研熱情。

(1) 以CuCl/TEMPO催化空氣氧化芐醇制備芳香甲醛，條件優(yōu)化為：芐醇270 mg (2.5 mmol)，丙酮20 mL，CuCl 35 mg (0.35 mmol)，bpy 40 mg (0.25 mmol)，NMI 25.6 mg (0.30 mmol)和TEMPO 40 mg (0.25 mmol)，反應在100 mL廣口錐形瓶中進行，室溫反應約20 min即可完成。該優(yōu)化條件進行8次平行試驗，收率穩(wěn)定在79%-84%范圍。通過底物拓展，實驗對缺電芳醛(對硝基苯甲醛)和富電芳醛(對甲氧基苯甲醛)都給出很好收率(77%-83%)。

(2) 該反應避免了高污染重金屬催化體系和刺激性氧化試劑的使用，反應綠色環(huán)保，同時使用空氣為氧化源，大大降低了實驗成本。反應條件溫和，沒有過度氧化至苯甲酸，選擇性高。實驗操作簡單，現(xiàn)象明顯，實驗成功率高。

(3) 實驗加深了學生對催化氧化反應的理解，同時通過TLC檢測、萃取、蒸餾等操作的有效訓練，提升學生相應的實驗操作技能和實驗思維能力。

6 實驗創(chuàng)新性

6.1 安全環(huán)保、成本低廉

本實驗以Cu(I)/TEMPO及含氮配體為催化劑，空氣作為氧化劑催化氧化芐醇為芳醛，避免使用刺激性氧化試劑和高污染重金屬氧化試劑，實驗安全環(huán)保；通過優(yōu)化實驗條件及試劑用量，能將實驗試劑成本控制在少于1.0元/次，實驗運行成本低廉。

6.2 選擇性好、收率理想

本催化反應產物停留在苯甲醛的階段，沒有過度氧化產物苯甲酸生成，反應選擇性好；實驗通過三位同學8次平行獨立實驗驗證，產率穩(wěn)定在78%-81%之間，實驗收率理想。

6.3 現(xiàn)象明顯、操作簡單

含氮配體bpy與NMI組合催化反應，反應過程中體系顏色由紅棕色突變?yōu)榫G色，指示反應終點；實驗產品純化簡單，通過萃取、分液、洗滌、干燥和常溫減壓蒸除溶劑，即可得到高純度氧化產物，操作簡單；進一步減量反應，實驗可實現(xiàn)微型化。