涂星宇，苗志偉

南開大學化學學院，元素有機化學國家重點實驗室，天津 300071

有機磷化學在化學領域中占有重要地位，已經(jīng)發(fā)展成為一門獨立的學科方向。含磷有機化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、催化、萃取、阻燃劑和燃料固化阻滯劑等諸多領域均有廣泛應用[1]。手性磷雜環(huán)化合物是一類重要的有機磷化合物，其作為金屬配體或手性小分子催化劑在不對稱合成研究領域占有重要地位，受到了有機化學家的廣泛關注[2]。圖1中所示的手性磷雜環(huán)化合物A和B可以分別作為金屬鈀和金屬銥的配體，對烯烴的不對稱氫化反應起到催化作用[3,4]；化合物C則可以作為金屬鎳的配體實現(xiàn)炔和醛的不對稱交叉偶聯(lián)反應[5]；化合物D是一種手性磷雜環(huán)催化劑，可以催化二芳基氧膦衍生物的不對稱動力學拆分反應[6]。正因為手性磷雜環(huán)化合物在不對稱合成領域中的重要價值，使得該類化合物的高效構建方法一直是有機磷化學中非?；钴S的研究領域，本文綜述了近年來手性磷雜環(huán)化合物合成研究進展。

圖1 作為金屬配體或小分子催化劑的手性磷雜環(huán)化合物

1 利用過渡金屬催化不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

過渡金屬催化是合成手性化合物的一種重要方法，其具有手性原料經(jīng)濟性、合成方式多樣性以及反應高效性等優(yōu)點，是一種應用非常廣泛的不對稱合成手段[7]。因此，在磷雜環(huán)化合物不對稱合成的諸多方法中，過渡金屬催化法是最受關注的方法之一，目前已經(jīng)報道了鉬、鈀、銠、金、鈷等多種過渡金屬用來催化合成手性磷雜環(huán)化合物的反應。

2008年，Hoveyda課題組[8]將烯烴的不對稱閉環(huán)復分解反應(ARCM)拓展到了手性磷雜環(huán)的不對稱合成上。作者以非手性的多烯烴次膦酸酯1為底物，在鉬催化劑2的作用下在60 °C中反應13 h，能以79%的收率和96%的ee值獲得手性七元磷雜環(huán)化合物3 (圖2)。通過調(diào)整次膦酸酯結構，也能同樣以高收率和ee值獲得五元和六元手性磷雜環(huán)。該反應機理與常規(guī)烯烴復分解反應的機理類似，鉬催化劑與底物發(fā)生配體交換后生成的金屬卡賓絡合物4與底物上的雙鍵發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應得到中間體5，隨后經(jīng)過逆環(huán)加成反應生成目標產(chǎn)物3?；谶@一機理，通過控制鉬催化劑配體的空間位阻，可以定向地得到特定磷手性的目標產(chǎn)物。該方法成功在含磷的多烯烴結構上應用了ARCM反應，為手性磷雜環(huán)化合物的合成提供了新的思路。

圖2 鉬催化不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2015年，段偉良課題組[9]報道了利用鈀催化對映選擇性C—H鍵芳基化反應合成手性磷雜環(huán)的方法。反應以二芳基次膦酰胺6為底物，篩選了多種磷配體及其他反應條件后，確定了底物6在醋酸鈀和配體7的催化下，加入磷酸鉀和三甲基乙酸作為反應助劑，80 °C下在甲苯中反應12-72 h，能以最高94%的收率和90%的ee值得到手性六元磷雜環(huán)化合物8 (圖3)。這種磷雜環(huán)化合物在具有高底物適用性的同時，還可以在親核試劑的作用下發(fā)生P—N鍵的裂解，化合物9能夠在烷基鋰試劑作用下開環(huán)得到聯(lián)苯基手性磷化合物10。該反應的優(yōu)點在于所得的手性磷雜環(huán)產(chǎn)物可以靈活地開環(huán)，從而得到多種具有不對稱催化潛力的手性磷骨架化合物。

圖3 鈀催化不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2016年，Cramer課題組[10]報道了一種銠催化不對稱C—H鍵活化合成手性環(huán)狀δ-次膦酰胺的方法。非手性的次膦酰胺底物11和炔烴化合物12在銠催化劑13和過氧化二苯甲酰的作用下，以碳酸銀和碳酸鉀分別作為氧化劑和堿，在叔丁醇中90 °C反應16 h，能以最高85%的收率和90%的ee值得到手性的環(huán)狀δ-次膦酰胺產(chǎn)物14 (圖4)。該反應的機理是銠催化劑與過氧二苯甲酰作用后與底物15反應，得到中間體16。由于配體的位阻效應帶來的影響，銠催化劑部分會靠近底物中特定的苯環(huán)從而實現(xiàn)對映選擇性的C—H鍵活化得到中間體17，最后與二苯乙炔反應得到手性環(huán)狀δ-次膦酰胺18。

圖4 銠催化不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2018年，資偉偉課題組[11]報道了一種金催化的對映選擇性加氫醚化生成手性磷雜環(huán)化合物的方法。反應以雙酚19為底物，在氯化亞金、配體20和雙氟磺酰亞胺銀的催化體系作用下，在甲苯中-20 °C下反應，能以大于95%的收率和最高99%的ee值得到手性磷雜環(huán)產(chǎn)物21 (圖5)。之后，作者將19的一個苯酚取代基換成炔基，發(fā)現(xiàn)在類似的條件下，新的底物22也能在類似的條件下，以僅略微降低的收率和ee值得到手性磷雜環(huán)產(chǎn)物23。這種金催化的不對稱加氫醚化的方法，實現(xiàn)了手性產(chǎn)物21和23的高對映選擇性合成，該反應的底物適用性廣，為手性磷雜環(huán)化合物的高效提供了新的方法。

圖5 金催化不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2022年，史炳鋒課題組[12]報道了一種鈷催化的不對稱C—H鍵活化合成手性磷雜環(huán)化合物的方法。作者使用非手性的次膦酰胺24和炔類化合物25作為底物，在鈷金屬和配體26的催化作用下，50 °C與四水合乙酸錳等反應助劑作用后能以最高99%的收率和大于99%的ee值得到手性的環(huán)狀次膦酰胺產(chǎn)物27 (圖6)。該反應的機理如圖所示，二價鈷鹽和配體26配位，原位氧化生成三價鈷催化劑28，其與底物24進行配體交換后得到中間體29。29的這種構型主要是因為底物24的Q基團和一個苯環(huán)，分別與配體26的苯環(huán)和苯酚基團具有π-π堆積相互作用，這種作用區(qū)分了24的兩個苯環(huán)。隨后底物25與中間體29發(fā)生配體交換得到中間體30。由于炔基上取代基與和磷相連的苯基的空間位阻作用，30發(fā)生遷移插入反應得到中間體31，最終經(jīng)過還原消除反應生成目標產(chǎn)物27并釋放出鈷催化劑32，32在四水合乙酸錳的氧化作用下，從一價回到三價生成28完成催化循環(huán)。

圖6 鈷催化不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2 利用有機小分子促進不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2001年，Kobayashi課題組[13]報道了一種以磷雜環(huán)戊烷衍生物為底物的不對稱羧基化反應。該反應將苯基磷雜環(huán)戊烷甲硼烷絡合物33與當量的鷹爪豆堿34及仲丁基鋰在-78 °C條件下反應3 h后，加入干冰，即可得到脯氨酸型的手性磷雜環(huán)產(chǎn)物35 (圖7)。該反應的反應收率、dr值和ee值最高可分別達到79%、36 : 1和90%。該反應的創(chuàng)新性在于底物33可以由1,4-二溴丁烷便利地制備，因此該方法提供了一種從簡單原料出發(fā)制備五元手性磷配體骨架的新思路。

圖7 鷹爪豆堿促進不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2014年，Johnston課題組[14]報道了一種利用手性有機小分子催化分子內(nèi)不對稱加成反應生成手性磷雜環(huán)化合物的方法。該反應以N-烯丙基磷酰胺酸衍生物36為底物，在手性布朗斯特酸37的催化下，與碘代琥珀酰亞胺反應，實現(xiàn)了鹵素和磷酰胺酸對碳-碳雙鍵的分子內(nèi)對映選擇性加成，得到含有磷、碳多手性中心的磷雜環(huán)產(chǎn)物38 (圖8)。該反應最高可以95%的收率，大于20 : 1的dr值和98%的ee值得到目標分子。該反應主要利用磷酰胺酸同時具有的布朗斯特酸性和布朗斯特堿性，使得手性布朗斯特酸37可以利用氫鍵作用與底物36連接，并利用37中的大基團所產(chǎn)生的位阻效應控制產(chǎn)物中各基團的空間位置，從而實現(xiàn)立體選擇性。該方法的創(chuàng)新性在于一步構建了多個手性位點，為手性小分子催化的不對稱合成提供了新的思路。

圖8 手性布朗斯特酸催化不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2021年，Pietrusiewicz課題組[15]報道了一種硫代磷雜環(huán)酮一鍋法對映選擇性合成磷手型烯酮化合物的方法。該反應以1-苯基磷雜環(huán)己-4-酮-1-硫化物38為底物，在(S,S)-雙-(1-苯基乙基)胺39、氯化鋰、正丁基鋰、三甲基氯硅烷的作用下，經(jīng)過不對稱去質子化，以76%的ee值得到中間體40。隨后在DMSO中與2-碘?；郊姿?IBX)和甲基丙二醇(MPO)反應，將40原位氧化，以49%的收率和73%的ee值得到目標產(chǎn)物41 (圖9)?；衔?1經(jīng)過重結晶后ee值可以達到96%。將底物中的硫換成氧后，作者嘗試多種催化劑和反應條件，均效果不佳，最高僅得到47%的收率和34%的ee值。該反應的意義在于把以往全碳環(huán)酮的對映選擇性去質子化反應拓展到了磷雜環(huán)酮上，獲得了一種新型手性磷雜環(huán)骨架分子。該類磷雜環(huán)化合物有望發(fā)展成為一類新型含磷手性配體，應用于不對稱合成領域。

圖9 手性胺促進不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

3 利用磷手性反應底物不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2017年，楊尚東課題組[16]報道了一種無金屬催化的分子內(nèi)C—H鍵活化關環(huán)反應，合成兼具軸手性和P手性的磷雜環(huán)化合物的方法。作者以手性次膦酰胺42作為反應底物，乙腈為溶劑，在80 °C與碘單質和二乙酸碘苯作用，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化和碘代反應并誘導出軸手性，最終以最高78%的收率和大于20 : 1的dr值獲得具有軸手性和磷手型的磷雜環(huán)產(chǎn)物43 (圖10)。反應機理為底物42首先在二乙酸碘苯和碘的作用下生成帶有不穩(wěn)定N—I鍵的中間體44，隨后N—I鍵均裂得到自由基中間體45。接著N自由基電子被芳基捕獲，發(fā)生關環(huán)反應得到中間體46，進一步在二乙酸碘苯作用下恢復芳環(huán)結構得到化合物47。最后化合物47的芳環(huán)被游離的碘自由基碘化得到目標產(chǎn)物43。該方法的優(yōu)點除了溫和的反應條件和優(yōu)秀的立體選擇性外，還成功在芳環(huán)上實現(xiàn)了碘化，使得反應產(chǎn)物可以進一步發(fā)生偶聯(lián)反應從而定向合成骨架更加復雜的手性磷雜環(huán)化合物。

圖10 碘促進不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2017年，韓福社課題組[17]報道了利用鈰促進芳基C—H鍵活化合成手性磷雜環(huán)化合物的方法。該課題組以手性的開鏈次膦酰胺48為底物，乙腈為溶劑，在2.2當量的硝酸鈰銨作用下，50 °C反應20 min，能夠以最高93%的收率和97%的ee值得到關環(huán)產(chǎn)物49 (圖11)。該反應的底物與前述楊尚東課題組所使用的底物類似，但是在N上連有拉電子的五氟苯基后難以再通過N自由基反應機理實現(xiàn)關環(huán)反應，因此作者選擇了硝酸鈰銨作為氧化劑，與底物48作用后得到苯基自由基陽離子中間體50，隨后發(fā)生關環(huán)反應得到中間體51并恢復芳環(huán)結構得到目標產(chǎn)物49。該產(chǎn)物還可以在保持ee值的前提下順利轉化為硫代次膦酰胺，隨后脫硫得到最高96% ee值的三價磷雜環(huán)產(chǎn)物。該方法的創(chuàng)新點在于開發(fā)了一種與通過N自由基歷程制備手性環(huán)狀次膦酰胺化合物互補的方法，以苯基自由基陽離子歷程實現(xiàn)N上連有拉電子基團的手性環(huán)狀次膦酰胺化合物的合成，同時也驗證了該骨架分子在不對稱合成領域具有潛在應用價值。

圖11 硝酸鈰銨促進不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2017年，Morandi課題組[18]報道了利用鈀催化碳-磷鍵復分解反應構建手性磷雜環(huán)化合物的方法(圖12)。作者以(R)-7,7’-雙(二苯基膦基)-2,2’,3,3’-四氫-1,1’-螺二茚52為底物，在三(二亞芐基丙酮)二鈀和碘苯的催化下，以對二甲苯為溶劑在160 °C下反應24 h，發(fā)生碳-磷鍵復分解反應得到三價膦手性磷雜環(huán)中間體53，隨后利用過氧化氫將53氧化成在空氣中穩(wěn)定的五價膦手性產(chǎn)物54，反應的總收率為50%而且反應過程中手性始終得到保持(＞ 99% ee)。在反應過程中碘苯首先與底物52作用得到更易發(fā)生氧化加成反應的ArP+Ph3I-中間體(Ar = 螺環(huán)芳基，Ph = 苯基)，隨后ArP+Ph3I-中間體與零價鈀(Pd0)依次發(fā)生氧化加成、配體交換和還原消除反應實現(xiàn)碳-磷鍵的構建。該反應的創(chuàng)新點在于探索了一種磷雜環(huán)化合物合成的新思路，對碳-磷鍵復分解反應進行了深入的研究，從而大大拓展了手性磷雜環(huán)化合物的合成方法。

圖12 螺環(huán)底物不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2018年，Ortiz課題組[19]報道了一種先用傳統(tǒng)方法制備開鏈磷手性化合物，隨后使其在保持手性的基礎上發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應，通過手性誘導策略合成磷雜環(huán)化合物的方法。該團隊利用Sonogashira反應獲得P-苯基-P-(2-炔基苯基)次膦酰胺底物55后，在四丁基氟化銨的作用下，能夠在保持原有手性的基礎上發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應，并誘導產(chǎn)生高選擇性的順反異構。當R2基團的結構不同時，可以生成56或57兩種不同的目標產(chǎn)物(圖13)，其中產(chǎn)物56的收率和順反異構比例為88%和92 : 8，產(chǎn)物57的收率和順反異構比例為95%和91 : 9。該方法的優(yōu)勢在是從簡單的磷手性原料出發(fā)，在保持了原本手性結構的同時誘導出了新的立體選擇性，為手性磷雜環(huán)的合成提供了新的方法。

圖13 四丁基氟化銨促進不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2018年，Glueck課題組[20]報道了利用動態(tài)動力學不對稱合成(DYKAT)方法合成三元環(huán)手性磷雜環(huán)化合物的新方法。作者利用手性環(huán)氧丙烷58為底物，與膦烷鋰鹽混合后加入對甲苯磺酰氯發(fā)生開環(huán)反應得到一對非對映異構體59和60。接著在稀鹽酸的作用下脫去對苯甲磺酸關環(huán)，通過動態(tài)動力學不對稱合成得到具有磷-碳雙手性的產(chǎn)物61，反應最高收率為74%，最高ee值和dr值均大于99 : 1(圖14)。該反應的特點是，一般的膦試劑發(fā)生親核進攻時，磷原子上各基團構型翻轉的能壘過大而難以跨越，因此反應過程中會保持構型，但是在該反應的成環(huán)過程中，中間產(chǎn)物59和60在分子內(nèi)親核取代的過程中均會發(fā)生構型翻轉，分別形成中間體62和63。這是因為62和63中的碳正離子會被三叔丁基苯基(—Mes*)的超共軛作用所穩(wěn)定。同時，作者在經(jīng)過計算后發(fā)現(xiàn)，相較于63，62是能量更低、穩(wěn)定性更高的構型，這使得62轉化為64的速度遠高于63轉化為65的速度，而這兩種速度均低于非對映異構體59和60的互相轉化的速度。這些原因最終使得兩種中間產(chǎn)物不斷地向64轉化，最終實現(xiàn)了動態(tài)動力學不對稱合成。

圖14 動態(tài)動力學拆分不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2019年，李強課題組[21]報道了一種聯(lián)苯基手性磷化合物通過關環(huán)反應構建聯(lián)苯軸手性的方法。作者首先對消旋原料進行重結晶以獲得同時具有軸手性和磷手性的底物66和僅具有磷手性的底物67。66在吡啶溶劑中與二氯亞砜作用，能在成環(huán)過程中完整地保持手性結構，以78%的收率和大于99 : 1的dr值得到手性八元磷雜環(huán)產(chǎn)物68。而僅具備磷手性而沒有軸手性的底物67則可以與甲醛反應，以88%和12%的收率得到非對映異構體69和70，隨后在氫氧化鉀的作用下發(fā)生不對稱關環(huán)反應，最終以大于99%的收率和大于99 : 1的dr值得到具有磷手性和軸手性的七元磷雜環(huán)產(chǎn)物71 (圖15)。該反應的創(chuàng)新點在于可以利用底物的磷手性在分子內(nèi)關環(huán)的過程中固定軸手性，這種固定作用不但能使原有的軸手性維持穩(wěn)定，還能定向地控制軸手性的立體選擇性合成，從而為合成帶有軸手性的膦配體骨架提供了全新思路。

圖15 不對稱合成具有軸手性的手性磷雜環(huán)化合物

2020年，段征課題組[22]報道了利用鄰炔基溴苯和手性氧化膦一鍋法成環(huán)反應合成手性磷雜環(huán)戊烷的方法。作者將炔基溴苯衍生物72首先與正丁基鋰在-78 °C下反應，隨后加入0.5當量的(R)-甲基(噁唑烷酮) (苯基)氧化膦衍生物73，在四氫呋喃中反應并將溫度逐漸升至室溫即可以最高50%的收率和99%的ee值得到手性磷雜環(huán)戊烷產(chǎn)物74。該反應的機理為底物72在正丁基鋰作用下得到中間產(chǎn)物75，隨后與73偶聯(lián)得到化合物76，隨后正丁基鋰作為鋰化試劑使其脫質子化得到77，最后發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應生成目標產(chǎn)物74 (圖16)。其中正丁基鋰的雙重角色是需要加入氧化膦底物的兩倍當量的原因。該反應的意義在于能夠優(yōu)異地立體選擇性合成磷雜環(huán)戊烷骨架，為多取代手性膦配體的合成提供了新的合成方法。

圖16 正丁基鋰促進不對稱合成手性磷雜環(huán)化合物

4 手性磷雜環(huán)中五價膦到三價膦的轉化

目前關于手性磷雜環(huán)化合物的報道中以合成五價膦雜環(huán)化合物的報道為主，三價膦手性磷雜環(huán)化合物的合成方法相對較少。而作為金屬配體往往需要三價膦的手性磷雜環(huán)化合物[3-6]，為了拓寬產(chǎn)物的應用前景，研究者在不對稱合成五價膦手性雜環(huán)化合物的基礎上，通常會將五價膦還原到三價膦化合物。然而在還原過程中不僅需要使原本的磷手性得以保持，還要保證三價膦產(chǎn)物在空氣中穩(wěn)定，這使得該還原反應變得頗為困難，目前僅有少量關于五價膦手性雜環(huán)化合物被成功還原到三價膦化合物的報道。

2016年，Cramer課題組[10]報道的利用銠催化不對稱C—H鍵活化反應合成手性環(huán)狀δ-次膦酰胺的工作中，就將獲得的五價膦手性磷雜環(huán)底物14，在三氯硅烷的還原下成功以92%的收率和93 : 7的er值得到了三價膦手性磷雜環(huán)化合物15 (圖17)，化合物15在空氣中能夠穩(wěn)定存在。

圖17 三氯硅烷還原得到三價膦手性磷雜環(huán)化合物

在2017年韓福社課題組[17]報道的利用鈰促進芳基C—H鍵活化反應合成手性磷雜環(huán)化合物的工作中，同樣嘗試了五價膦手性雜環(huán)化合物的還原反應。他們首先嘗試不同的還原劑，例如：三氯硅烷、四氫鋁鋰、硼氫化鈉，但是均無法獲得目標產(chǎn)物。最終將次膦酰胺78先在勞森試劑的作用下硫化得到硫代次膦酰胺79，隨后在三氟甲磺酸甲酯和三(二甲胺基)膦的共同作用下發(fā)生脫硫反應以94%的收率和96%的ee值得到還原產(chǎn)物80 (圖18)。

圖18 硫代-脫硫方法還原得到三價膦手性磷雜環(huán)化合物

2020年，段征課題組[22]報道的利用鄰炔基溴苯和手性氧化膦為反應底物合成手性磷雜環(huán)戊烷的工作中，對其獲得的手性磷雜環(huán)戊烷化合物進行了還原反應的嘗試。在以三氯硅烷作為還原劑室溫攪拌10 min后即得到三價膦的手性磷雜環(huán)化合物82，這種結構無法在空氣中穩(wěn)定存在，因此需要原位加入四氫噻吩氯化金作為絡合劑，反應最終以95%的收率獲得空氣中穩(wěn)定的三價膦-金(I)絡合物83(圖19)。

圖19 還原-絡合方法得到三價膦手性磷雜環(huán)化合物

5 結語

手性磷雜環(huán)化合物既可以作為手性小分子催化劑直接催化不對稱合成反應，也能作為金屬配體誘導出手性，在不對稱合成領域具有重要應用。在手性磷雜環(huán)化合物的合成中，需要兼顧關環(huán)與構建磷手性中心兩個問題。目前合成手性磷雜環(huán)化合物的方法包括金屬催化不對稱合成、手性小分子促進不對稱合成以及磷手性底物環(huán)化合成。上述三種合成方法各有優(yōu)缺點，具體表現(xiàn)如下：(1) 金屬催化不對稱合成通過金屬原子活化底物上的特定官能團促進環(huán)化反應進行，同時依靠手性配體與底物的相互作用來構建磷手性中心，但是該方法反應所使用的過渡金屬往往比較昂貴而且需要特定構型的手性配體，造成成本較高難以實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；(2) 利用手性小分子促進的不對稱合成反應構建手性磷雜環(huán)化合物，不需要使用貴金屬和結構復雜的手性配體，但是僅僅依靠手性小分子催化難以很好地兼顧關環(huán)和磷手性構建兩個要求，因此該類反應對底物的結構要求較高，反應適用范圍不廣；(3) 利用含磷手性底物直接環(huán)化的方法合成手性磷雜環(huán)化合物，無需另外構建新的磷手性中心，僅需解決關環(huán)的問題，使這類反應在底物骨架和反應助劑的選擇上具有很高的自由度，缺點是反應需要以含磷手性化合物作為底物進行反應。未來該領域的研究重點包括：(1) 發(fā)展不對稱合成磷雜環(huán)化合物的新方法，在合成五價膦手性雜環(huán)化合物的基礎上，深入研究三價膦手性磷雜環(huán)化合物的合成方法；(2) 豐富手性磷雜環(huán)化合物的分子骨架結構，拓展手性磷雜環(huán)化合物的應用領域。未來隨著有機磷化學研究的不斷深入，手性磷雜環(huán)化合物的合成和應用一定會迎來更大的發(fā)展。