高姍，胡亭亭，周新麗

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，山東濟(jì)南 250021；2 山東省糖尿病與代謝疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 山東省內(nèi)分泌與脂代謝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 山東省內(nèi)分泌與代謝疾病防治工程實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南 250021

我國對于肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥28 kg/m2［1］，隨著人們生活水平的提高，肥胖人口占比不斷增加，發(fā)病人群趨于年輕化。肥胖是心血管疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可顯著增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。長期肥胖不僅可引起心臟功能紊亂，還可能發(fā)展為肥胖性心肌病，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致心力衰竭。GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）作為治療肥胖的手段，能夠?yàn)榛颊邘矶喾矫娴囊嫣?。其不僅能夠延緩胃排空、抑制食欲，而且根據(jù)多項(xiàng)關(guān)于肥胖人群的研究顯示，GLP-1 RA 還能夠影響心臟代謝危險(xiǎn)因素，從而降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［2-4］。因此，GLP-1 RA治療肥胖性心肌病的研究逐漸成為當(dāng)前肥胖性心肌病研究的熱點(diǎn)。本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究，從機(jī)制出發(fā)探討GLP-1 RA對肥胖性心肌病的影響并進(jìn)行綜述，旨在為肥胖性心肌病的治療提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)，為臨床實(shí)踐提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 肥胖性心肌病概述

肥胖性心肌病是由肥胖引起的心臟結(jié)構(gòu)、功能和代謝異常所致［5］，并且不能用糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病或其他病因解釋的心肌疾?。?］。其診斷具有復(fù)雜性，是與肥胖相關(guān)的直接和間接的病理生理因素相互作用的結(jié)果，其中炎癥介導(dǎo)的心肌病發(fā)揮直接作用，而肥胖誘導(dǎo)的高血壓、糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病則導(dǎo)致心肌病的間接發(fā)展［7］。在臨床檢查方面，缺乏敏感性和特異性的診斷工具來檢測肥胖個(gè)體心肌病的存在。超聲心動(dòng)圖被視為肥胖個(gè)體心肌評估的基石，是評估左心室最為常用的方法。而且，放射性核素心室造影、CT 和MRI 的應(yīng)用也逐漸增多［6］。肥胖性心肌病的治療主要著重于采取綜合性的生活方式干預(yù)措施，包括健康飲食和適度的體力活動(dòng)，以達(dá)到實(shí)現(xiàn)體質(zhì)量減輕的目的［7］。研究表明，當(dāng)體質(zhì)量減輕超過20%時(shí)，可以觀察到顯著的左心室形態(tài)、質(zhì)量和舒張功能的改善［6］。藥物治療方面，GLP-1 類似物和GIP/GLP-1 同源物被認(rèn)為是肥胖性心肌病的主要候選物［8］，在疾病發(fā)展后期引起心力衰竭時(shí)，治療藥物還包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、洋地黃和β受體阻滯劑［6］。值得注意的是，與肥胖相關(guān)的合并癥，包括睡眠障礙、高血壓和糖尿病等，使肥胖性心肌病患者的治療變得更加復(fù)雜化，針對每種合并癥應(yīng)當(dāng)采取不同的治療措施。盡管早期診斷并及時(shí)實(shí)施干預(yù)措施可以在一定程度上改善肥胖患者的心臟功能，但肥胖患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，需要引起重視。因此，進(jìn)一步深入探索肥胖性心肌病的機(jī)制至關(guān)重要，并將推動(dòng)新的治療藥物的開發(fā)。

2 GLP-RA治療肥胖性心肌病的作用機(jī)制

2.1 減重 減重是超重或肥胖患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵策略。GLP-1 RA 的重要作用之一是減重，其中利拉魯肽已被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥。最新研究顯示，皮下注射2.4 mg 司美格魯肽在減輕體質(zhì)量方面相較其他GLP-1 RA 更為優(yōu)越［9］。GLP-1 RA主要通過激活神經(jīng)通路來發(fā)揮作用，包括減少食欲和饑餓感、延緩食物從胃中釋放以及增加進(jìn)食后的飽腹感，從而達(dá)到減輕體質(zhì)量的效果。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GLP-1 受體（GLP-1 R）位于下丘腦。小鼠模型的研究顯示，利拉魯肽可以直接刺激弓形核內(nèi)的阿片促黑色素原/可卡因—安他非明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽神經(jīng)元［10］，其中阿片促黑色素原通過釋放阿黑皮素原的剪切產(chǎn)物促黑激素，減少食物攝入并增加能量消耗［11］。此外，瞬時(shí)受體電位經(jīng)典亞家族成員5 亞基和腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀通道在利拉魯肽的作用下，促使突觸前γ-氨基丁酸的活性增加［11］，從而間接抑制了神經(jīng)肽Y/刺鼠相關(guān)蛋白神經(jīng)元的活性。這一過程能夠增強(qiáng)飽腹感并減少饑餓感［10］。另外，尾部腦干是介導(dǎo)GLP-1 RA厭食作用的關(guān)鍵區(qū)域之一。在該區(qū)域，膽囊收縮素后區(qū)/孤立束神經(jīng)元通過下丘腦室旁核或后腦臂旁核等多個(gè)投射路徑實(shí)現(xiàn)降低食欲的目標(biāo)［12］。GLP-1 RA 通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲和飽腹感調(diào)控，為患者提供了更為持久和系統(tǒng)性的體質(zhì)量管理效果。研究表明，體質(zhì)量減輕5%可以顯著改善心臟代謝危險(xiǎn)因素，包括降低收縮壓和血漿甘油三酯水平，同時(shí)增加多器官胰島素敏感性和β 細(xì)胞功能［10］。在臨床試驗(yàn)中，GLP-1 RA表現(xiàn)出良好的耐受性，因此成為長期控制體質(zhì)量和減輕患者出現(xiàn)嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)的可靠選擇。GLP-1 RA通過其調(diào)節(jié)體質(zhì)量和改善代謝的特性，為肥胖性心肌病的綜合治療提供了有前景的方案。這一結(jié)果不僅強(qiáng)調(diào)了GLP-1 RA 在心血管健康管理中的潛在作用，而且為其在長期治療中的應(yīng)用奠定了可靠的科學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 抗氧化應(yīng)激 在氧化應(yīng)激的背景下，肥胖者由于輔因子（四氫生物蝶呤）的氧化而減少了血管擴(kuò)張劑（如一氧化氮）的產(chǎn)生，導(dǎo)致一氧化氮的生物利用度降低，從而引發(fā)內(nèi)皮功能障礙并損傷心肌細(xì)胞。此外，肥胖者心肌細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸水平升高，加劇了脂肪酸的氧化過程，并持續(xù)干擾代謝平衡，從而促進(jìn)氧化應(yīng)激。在這一背景下，GLP-1 RA 展現(xiàn)出顯著的抗氧化特性，在改善丙二醛、C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、脂聯(lián)素、超氧化物歧化酶和腦鈉肽前體等與氧化應(yīng)激相關(guān)的有機(jī)化合物方面表現(xiàn)顯著［13-14］，其通過減弱內(nèi)皮一氧化氮合酶、s-谷硫基轉(zhuǎn)移酶（內(nèi)皮一氧化氮合酶解偶聯(lián)指標(biāo)）以及增加一氧化氮生物利用度來防止氧化應(yīng)激［13］。通過調(diào)節(jié)氧化還原平衡，GLP-1 RA 有助于降低氧化應(yīng)激對心臟和血管系統(tǒng)的不良影響。GLP-1 RA 在肥胖性心肌病的治療中具有重要價(jià)值，因?yàn)榭寡趸瘧?yīng)激作用不僅有助于保護(hù)心臟細(xì)胞免受氧化損傷，還可能改善血管功能，減輕心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

肥胖者的心肌中，氧化應(yīng)激的含氧代謝產(chǎn)物明顯升高，這一現(xiàn)象主要與線粒體功能障礙有關(guān)?，F(xiàn)有的研究揭示了線粒體功能障礙的多個(gè)方面，其中包括ATP 產(chǎn)生不足、線粒體動(dòng)力學(xué)失調(diào)、活性代謝積聚以及線粒體自噬能力下降等，這些都在肥胖性心肌病的發(fā)生過程中起著獨(dú)特的作用。WU 等［15］認(rèn)為，利拉魯肽能直接結(jié)合GLP-1 R，進(jìn)而上調(diào)與線粒體健康相關(guān)的各種細(xì)胞內(nèi)途徑。這些途徑不僅包括刺激線粒體融合和增加線粒體活性，還涉及到作為低密度脂蛋白受體-1和心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)活性氧之間的介質(zhì)，調(diào)控低密度脂蛋白受體-1的活性，使低密度脂蛋白受體-1 凝集素樣氧化，減弱線粒體中的活性氧并減少氧化應(yīng)激［16］。這一過程可以在一定程度上緩解線粒體功能障礙，但并未改變肥胖者心肌中線粒體標(biāo)志物的表達(dá)水平。另外，在肥胖者的心肌細(xì)胞中，線粒體活性氧可以激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路，進(jìn)而使蛋白激酶C-α水平升高，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激。然而，GLP-1 RA 可以通過抑制蛋白激酶C-α的產(chǎn)生和核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)激活抗氧化基因（如核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2）以及上調(diào)保護(hù)性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和過氧化氫酶），從而防止心肌細(xì)胞的氧化損傷［17］。盡管已有研究揭示了GLP-1 RA 在肥胖患者心肌中氧化應(yīng)激的作用機(jī)制，但直接證據(jù)仍然較少。因此，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和研究來闡明GLP-1 RA 在肥胖者心肌氧化應(yīng)激中的確切作用。

2.3 抑制炎癥 肥胖者脂肪細(xì)胞增大，導(dǎo)致缺氧和活性氧的產(chǎn)生，從而引發(fā)心肌慢性炎癥。其特征是巨噬細(xì)胞過度活化和M1 型巨噬細(xì)胞極化加速［18］。M1 型巨噬細(xì)胞主要依賴糖酵解代謝途徑，而M2 型巨噬細(xì)胞則主要依靠三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化代謝途徑。促炎性M1 表型與抗炎性M2 表型之間的極化失衡，會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)心肌過度炎癥和損傷。巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β 和白介素-6），激活絲裂原活化蛋白激酶和核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路，并抑制鄰近心肌細(xì)胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶—雷帕霉素靶蛋白通路，破壞M1/M2穩(wěn)態(tài)，擾亂了M1/M2穩(wěn)態(tài)平衡并加劇了心肌內(nèi)的炎性反應(yīng)［19］。肥胖小鼠在缺氧條件下，低氧誘導(dǎo)因子-1α 的近端啟動(dòng)子與197/188 堿基對處一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子-κB 結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，增加核轉(zhuǎn)錄因子-κB 的活性，并增強(qiáng)炎癥反應(yīng)［18］。

GLP-1 RA 通過調(diào)節(jié)活性氧和氧化低密度脂蛋白介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表型分化來影響它們的功能。在這一過程中，GLP-1 RA 促使巨噬細(xì)胞向抗炎模式（即M2 型）轉(zhuǎn)變，使M1/M2 巨噬細(xì)胞達(dá)到平衡，并抑制了相關(guān)的炎性細(xì)胞因子表達(dá)，包括單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-1 和腫瘤壞死因子-α［20］，可能通過干預(yù)炎癥信號(hào)通路，減輕巨噬細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子，有助于恢復(fù)炎癥平衡。多項(xiàng)針對肥胖大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，GLP-1 RA 不僅能夠抑制血管黏附分子及內(nèi)皮黏附分子引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞因子以及單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、核轉(zhuǎn)錄因子-κB 和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體活化等多方面基因表達(dá)水平，而且還能激活環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶和腺苷酸依賴性蛋白激酶兩種重要信號(hào)通路。在內(nèi)皮屏障以及單核趨向上，GLP-1 RA 具有顯著的消除或減輕作用。此外，利拉魯肽還可抑制早期炎癥級(jí)聯(lián)白介素-1β 的產(chǎn)生水平，通過標(biāo)志物（如CD68蛋白表達(dá)和CD細(xì)胞密度切片）的觀察發(fā)現(xiàn)，其還顯著抑制了心肌中的巨噬細(xì)胞浸潤［21］，從而減輕了炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)對心肌健康有潛在威脅，GLP-1 RA 通過其抗炎機(jī)制不僅改善了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，而且有助于緩解內(nèi)皮功能障礙。這一抗炎效應(yīng)為GLP-1 RA 在治療肥胖性心肌病中的應(yīng)用提供了有力的理論支持。

2.4 改善微循環(huán) 心肌微血管系統(tǒng)在心肌供血中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括輸送氧氣、營養(yǎng)及激素，以及調(diào)節(jié)組織灌注，從而調(diào)控心肌功能。研究表明，肥胖顯著增加了發(fā)生微血管功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致了腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）失調(diào)以及脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸與瘦素相關(guān)的腎上腺素增加，進(jìn)一步刺激交感神經(jīng)活性。同時(shí)，一氧化氮途徑和內(nèi)皮素-1系統(tǒng)之間存在不平衡現(xiàn)象，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張損害，內(nèi)皮細(xì)胞釋放強(qiáng)有力的血管收縮因子如內(nèi)皮素-1，從而引發(fā)微血管狹窄［22］。這一過程進(jìn)一步加重心肌損害，同時(shí)增加了肥胖者患心肌病的風(fēng)險(xiǎn)。在肥胖的受試者中，急性輸注GLP-1 能夠促使心肌微血管血流量增加高達(dá)40%［24］，從而有效地改善肥胖狀態(tài)下心肌的健康狀況。這一積極效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)，有賴于GLP-1對心肌灌注的促進(jìn)作用，它使得心肌能夠得到更多的血液供應(yīng)，進(jìn)而維護(hù)了心肌的健康。GLP-1 RA 具有引起微血管系統(tǒng)舒張的作用，能夠增加心肌內(nèi)皮細(xì)胞交換表面積，有效輸送氧氣、激素（如胰島素、胰高血糖素等）和營養(yǎng)物質(zhì)至心肌細(xì)胞［23］，以提高組織灌注。此外，GLP-1 RA 還能引起導(dǎo)管動(dòng)脈的擴(kuò)張，增加組織總血流量。在肥胖大鼠進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，SUKUMARAN 等［21］通過蛋白質(zhì)印跡檢測方法觀察到，利拉魯肽不僅減少了亞硝化應(yīng)激和內(nèi)皮素-1 的產(chǎn)生，還增加磷酸化和硝酸鹽生成。這一效應(yīng)改善了小動(dòng)脈擴(kuò)張情況，提高了血管內(nèi)皮生長因子蛋白水平，促進(jìn)了心血管新生并激活內(nèi)皮一氧化氮合酶，通過降低內(nèi)皮素-1 蛋白含量以預(yù)防微血管中一氧化氮水平的下降，提高了一氧化氮的生物利用度，從而舒張微血管并增加微循環(huán)血流量。肥胖者的微血管灌注顯著改善，對全身各器官的健康及功能具有至關(guān)重要的影響。通過促進(jìn)微血管灌注，GLP-1 RA 可能有助于改善心肌的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)，從而對肥胖性心肌病的防治產(chǎn)生積極影響。

2.5 抗纖維化 心肌纖維化是心室重塑的主要表現(xiàn)，其特征在于心肌內(nèi)成纖維細(xì)胞過度合成細(xì)胞外基質(zhì)成分（ECM），尤其是膠原蛋白。肥胖者的心肌ECM 產(chǎn)生顯著增加，促進(jìn)了間質(zhì)膠原在心肌中的沉積［24］。多種機(jī)制協(xié)同作用，如RAAS 活性增強(qiáng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活、全身炎癥和缺氧、利鈉肽水平降低、高胰島素血癥和高蛋白血癥等，共同促進(jìn)了心肌纖維化的形成［25］。其中，RASS的主要生物活性肽產(chǎn)物是血管緊張素Ⅱ，通過激活血管緊張素Ⅱ中1 型和2 型受體，誘導(dǎo)或消除心肌纖維化反應(yīng)。血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體相互作用，誘導(dǎo)間質(zhì)膠原沉積并引發(fā)心肌纖維化。

在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，AHMAD 等［26］對61 例2型糖尿病和肥胖成人進(jìn)行了為期26周的利拉魯肽治療，發(fā)現(xiàn)了循環(huán)濃度更高的血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α，證實(shí)GLP-1 RA 有利于改善心室重塑。GLP-1 RA 對心肌纖維化的影響是多方面的，主要通過抑制RASS 活性來減輕ECM 異常重構(gòu)，從而改善心肌結(jié)構(gòu)［27］。利拉魯肽通過拮抗1 型受體和刺激2型受體的雙重作用，在下調(diào)1型受體表達(dá)和上調(diào)2型受體表達(dá)方面發(fā)揮作用。同時(shí)還能抑制血管緊張素Ⅱ/一氧化氮X4/活性氧的級(jí)聯(lián)反應(yīng)等相關(guān)信號(hào)通路，減弱尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、細(xì)胞黏附分子-1 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)［24］，這一作用抑制了肌成纖維細(xì)胞的增殖，減少了轉(zhuǎn)化生長因子-β1 介導(dǎo)的膠原沉積［13］，在改善心肌功能和防止結(jié)構(gòu)異常變異方面發(fā)揮作用。最近的研究顯示，GLP-1 RA 通過其抗炎特性對心臟纖維化具有抑制作用，包括改善氧化應(yīng)激、抑制巨噬細(xì)胞活化、阻斷內(nèi)皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)［27］。在心肌纖維化模型中，GLP-1 RA 通過降低促炎趨化因子如核轉(zhuǎn)錄因子-κB 的信號(hào)傳導(dǎo)、減少心肌成纖維細(xì)胞中活性氧水平、下調(diào)細(xì)胞黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的激活，并調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑的表達(dá)，減少ECM 蛋白沉積［27］，這一機(jī)制改善了心肌舒張功能、增加心肌供血量，并緩解了心臟重塑，對于改善心肌纖維化方面發(fā)揮了顯著作用。盡管GLP-1 RA 在心肌保護(hù)中的潛在機(jī)制尚未完全闡明，其他抗纖維化機(jī)制仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3 未來與展望

GLP-1 RA 在保護(hù)心肌細(xì)胞方面展現(xiàn)出多種效應(yīng)，包括減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、改善線粒體功能以及抑制纖維化等，同時(shí)還能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。過去的研究支持進(jìn)一步在臨床上探索GLP-1 RA在肥胖誘導(dǎo)的心血管疾病中的潛在治療作用，并有望提供更多證據(jù)，支持其對肥胖者心血管系統(tǒng)的積極效果并降低相關(guān)病死率。雖然需要更多的研究來明確GLP-1 RA 在無2 型糖尿病人群中對體質(zhì)量減輕和心血管益處的影響，但這些藥物為超重或肥胖患者提供了一種治療選擇，特別是在心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者中。如果研究證實(shí)GLP-1 RA 能有效降低肥胖患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，無論其2 型糖尿病狀況如何，將為新的治療模式奠定基礎(chǔ)［4］。盡管GLP-1 RA已廣泛用于臨床治療，但對肥胖性心肌病的基礎(chǔ)研究仍匱乏，需要更多的研究來深入探索和驗(yàn)證其具體的作用機(jī)制?？傮w而言，GLP-1 RA 在預(yù)防與治療肥胖性心肌病的過程中展現(xiàn)出很高的潛力和廣泛的前景，有望在未來的治療中涵蓋更廣泛的肥胖相關(guān)疾病。

利益沖突聲明所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明高姍：選題和文章撰寫；胡亭亭：文獻(xiàn)查閱及整理；周新麗：論文審查確定和修改論文