李姜楠,王 宇,寧 紅,田雅蘭

0 引言

目前,乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)在全球引發(fā)的公共衛(wèi)生問(wèn)題仍廣泛存在,是肝臟腫瘤(Hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)每年新增HBV感染人數(shù)約150萬(wàn),約82萬(wàn)人死于HBV感染并發(fā)癥HCC或肝硬化[2-3]。目前,核苷(酸)類(lèi)藥物(NAs)是乙型肝炎抗病毒藥物治療的首要選擇[4],其中,富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide fumarate,TAF)具有較強(qiáng)的抗病毒活性和較低的耐藥率?！妒澜缧l(wèi)生組織(WHO)慢性乙型肝炎感染預(yù)防、關(guān)護(hù)和治療指南》[5]、《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]、《美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)關(guān)于乙型肝炎指南》[7]均將上述兩藥列為抗HBV首選用藥。TDF最早由Gilead Sciences(吉利德)公司研制,于2012年1月在美國(guó)獲批上市,因其較好的抗病毒活性,在HBV的治療中獲得廣泛應(yīng)用[8]。TAF由Gilead Sciences公司于2016年推出,血漿穩(wěn)定性較高,肝臟及淋巴細(xì)胞靶向性較強(qiáng),有效降低給藥后替諾福韋(Tenofovir,TFV)在全血中的平均暴露量,具有病毒抑制率高、病毒耐藥率低、安全性好等特點(diǎn)。近年來(lái),其臨床使用率逐漸增加[9]。本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,研究?jī)伤幉涣际录攸c(diǎn),對(duì)其上市后的安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià),為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局不良事件上報(bào)系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)2017年第1季度至2022年第4季度共24個(gè)季度的數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)提取后剔除重復(fù)報(bào)告,篩選出藥物名稱(chēng)為“tenofovir disoproxil fumarate”“VIREAD”“tenofovir alafenamide fumarate”“VEMLIDY”且為“首要懷疑(Primary suspect drug,PS)”的藥物報(bào)告,并提取報(bào)告中患者年齡、性別、上報(bào)人職業(yè)、上報(bào)國(guó)家等信息。

1.3 信號(hào)挖掘方法 比例失衡法是藥品不良事件信號(hào)挖掘主要方法之一,包括報(bào)告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)與比例報(bào)告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)[10],本方法以比例失衡法四格表(表1)為基礎(chǔ)。ROR法和PRR法具有計(jì)算簡(jiǎn)單、能估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度、計(jì)算結(jié)果一致性好等特點(diǎn),但這兩種方法的靈敏度較高,容易出現(xiàn)假陽(yáng)性信號(hào)[11]。同時(shí)采用ROR與PRR兩種方法可減少由于對(duì)照組的選擇所帶來(lái)的偏倚[12],因此,本研究同時(shí)采用這兩種計(jì)算方法。兩種方法的公式及閾值見(jiàn)表2[13]。

表1 比例失衡四格表

表2 ROR法及PRR法公式及閾值

1.4 信號(hào)分類(lèi)方法 監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)由系統(tǒng)器官分類(lèi)(System organ class,SOC)、高位組語(yǔ)、高位語(yǔ)、首選語(yǔ)、低位語(yǔ)5個(gè)層級(jí)構(gòu)成,基本單位是首選術(shù)語(yǔ)PT(Preferred term,PT),用于對(duì)醫(yī)療事件進(jìn)行劃分和檢索。本研究采用系統(tǒng)器官分類(lèi)對(duì)挖掘出的藥品不良事件進(jìn)行整理。

2 結(jié)果

2.1 ADE上報(bào)情況 提取2017年第1季度至2022年第4季度藥品不良事件(Adverse drug event,ADE)共27 770 559份報(bào)告,其中以TDF為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告175 960份,TAF為首要懷疑藥物的ADE報(bào)告2 936份,具體見(jiàn)表3。

表3 TAF和TDF不良事件報(bào)告基本信息[例(%)]

2.2 ADE信號(hào)及說(shuō)明書(shū)未收錄的信號(hào) 將挖掘TAF、TDF的ADE信號(hào)按照?qǐng)?bào)告信號(hào)響應(yīng)強(qiáng)度值(PRR、ROR值)進(jìn)行降序排列,獲得報(bào)告信號(hào)響應(yīng)強(qiáng)度值排名前25的ADE信號(hào),見(jiàn)表4。對(duì)說(shuō)明書(shū)未收錄的TAF、TDF的較典型ADE信號(hào),采用GraphPad Prism9.5.1繪制ROR值及其95%CI分布森林圖,見(jiàn)圖1。

圖1 兩藥說(shuō)明書(shū)未收錄信號(hào)分布森林圖

表4 TAF和TDF ADE信號(hào)強(qiáng)度前25位

2.3 TAF、TDF ADE信號(hào)主要SOC及重點(diǎn)系統(tǒng)可視圖對(duì)比情況 采用MedDRA對(duì)兩藥不良事件信號(hào)進(jìn)行主器官系統(tǒng)分類(lèi),其中,TDF關(guān)聯(lián)12個(gè)主SOC,TAF關(guān)聯(lián)15個(gè)主SOC,具體ADE信號(hào)主SOC占比情況見(jiàn)圖2。對(duì)TDF和TAF的重點(diǎn)系統(tǒng)之間進(jìn)行可視化對(duì)比,納入標(biāo)準(zhǔn):存在兩藥共同SOC分類(lèi),PT種類(lèi)>3,PT總數(shù)>20。研究將兩藥符合納入標(biāo)準(zhǔn)的SOC納入ROR法中,計(jì)算得到兩藥重合系統(tǒng)各自ROR及95%CI,其中可視化對(duì)比兩藥在重點(diǎn)系統(tǒng)之間的差異,結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖2 TAF和TDF的ADE報(bào)告對(duì)應(yīng)系統(tǒng)器官分類(lèi)

3 討論

3.1 兩藥各主系統(tǒng)間不良事件對(duì)比 腎臟系統(tǒng)ADE為T(mén)DF說(shuō)明書(shū)中較常見(jiàn)的ADE,其中較嚴(yán)重的ADE為腎臟損傷、腎衰竭、終末期腎病等。本研究檢測(cè)出TDF和TAF的腎臟系統(tǒng)ADE,但TDF在腎臟系統(tǒng)ADE數(shù)量占比(28.95%vs.4.94%)及SOC信號(hào)強(qiáng)度均高于TAF。TDF和TAF屬于NAs類(lèi)藥物(由戊糖、堿基和磷酸構(gòu)成),分子量較大,其在腎臟濾過(guò)速度較核苷類(lèi)藥物慢,容易在腎小管蓄積,具有一定腎臟毒性[14]。TAF的腎臟風(fēng)險(xiǎn)較TDF大幅降低,原因可能是TAF結(jié)構(gòu)上增加酰胺鍵,降低了其降解物質(zhì)在血漿中的濃度,增加肝臟靶向性,從而顯著減少經(jīng)由循環(huán)進(jìn)入腎小管的藥物含量[15]。盡管有研究顯示,TAF的腎臟風(fēng)險(xiǎn)較TDF大幅下降,但在CrCl低于60 ml/min的患者中,其降解產(chǎn)物TFV的暴露風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[16-17]。同時(shí),TAF藥品說(shuō)明書(shū)中提及,肌酐清除率(Creatinine Clearance,CrCl)≥15 ml/min但<30 ml/min的患者以及 CrCl<15 ml/min且正在接受血液透析的患者中,正常劑量富馬酸丙酚替諾福韋片的藥代學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)有限,結(jié)合本研究中兩藥均有腎臟系統(tǒng)ADE檢出,提示對(duì)于重度腎功能不全患者,可能需要調(diào)整TAF劑量,且患者在使用TDF和TAF前后需密切監(jiān)測(cè)腎功能,一旦出現(xiàn)問(wèn)題,應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥處理。

骨骼系統(tǒng)疾病是TDF上報(bào)數(shù)量最多、信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)的ADE,其中較嚴(yán)重的為各種類(lèi)型骨折、骨梗死、骨骼畸形等,可能對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良影響,提示臨床使用TDF時(shí),需對(duì)患者做好用藥交代,并密切監(jiān)測(cè)骨骼相關(guān)檢查指標(biāo)。目前,TDF和TAF導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)損傷的相關(guān)文獻(xiàn)較少,其主要機(jī)制可能為腎小管損害繼發(fā)的低磷血癥引起骨骼形成減少和骨質(zhì)破壞[18]。此外,兩藥均有血磷異常相關(guān)ADE檢出。從圖3可見(jiàn),TAF在各類(lèi)肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病的信號(hào)強(qiáng)度低于TDF,這與兩藥在腎臟損傷方面的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)應(yīng),與Fabbriciani等[19]研究結(jié)果一致,即TAF在骨骼和腎臟系統(tǒng)方面有較好的安全性,提示TDF患者在長(zhǎng)期服藥期間需要定期檢測(cè)血磷水平和骨密度,對(duì)于本身存在骨骼系統(tǒng)疾病的患者,可優(yōu)先選擇對(duì)骨骼損傷風(fēng)險(xiǎn)更低的TAF。

兩藥的各類(lèi)檢查ADE中,有乙肝DNA陽(yáng)性或乙肝DNA載量增加檢出,其原因可能是NAs抗病毒作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV DNA復(fù)制,但無(wú)法有效抑制環(huán)狀DNA分子(Covalently closed circular DNA,ccc DNA),或者由于HBV病毒出現(xiàn)耐藥等因素影響[20],單一應(yīng)用NAs抗病毒可能無(wú)法使全部患者達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答,隨著原發(fā)疾病進(jìn)展或停藥治療后可能出現(xiàn)乙型肝炎急性惡化[21-22]。因此,HBV感染患者在服藥過(guò)程中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)肝功能,在單一藥物作用下治療效果不佳的患者可考慮調(diào)整用藥方案。

3.2 與藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)比 兩藥中英文藥品說(shuō)明書(shū)中提及的不良反應(yīng)與本研究檢測(cè)獲得的TAF和TDF的ADE信號(hào)基本一致,其中大部分安全信號(hào)與說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)相同,其與藥物的藥理毒性作用相關(guān),體現(xiàn)了本次研究的可信度。TDF現(xiàn)有說(shuō)明書(shū)未涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、精神病類(lèi)、胃腸系統(tǒng)疾病等5個(gè)大系統(tǒng)分類(lèi)。TAF現(xiàn)有說(shuō)明書(shū)未涉及精神病類(lèi)、生殖系統(tǒng)和乳腺疾病、新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)相關(guān)問(wèn)題和良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)等5個(gè)大系統(tǒng)分類(lèi)。上述藥品說(shuō)明書(shū)未涉及的系統(tǒng)器官安全信號(hào)提示臨床觀察到此類(lèi)ADE時(shí)需警惕其與藥品的相關(guān)性,對(duì)相關(guān)信號(hào)要及早發(fā)現(xiàn),及時(shí)處理。同時(shí),TDF說(shuō)明書(shū)中皮膚及皮下組織類(lèi)疾病和胃腸道疾病屬于較為常見(jiàn)的不良反應(yīng),但本次研究未檢測(cè)到相關(guān)安全信號(hào),提示此類(lèi)ADE還需更多的臨床觀察,并及時(shí)上報(bào)。從上述結(jié)果可見(jiàn),兩藥現(xiàn)有的中英文說(shuō)明書(shū)中涉及兩藥不良反應(yīng)均不全面,故在臨床用藥過(guò)程中需密切關(guān)注可能的不良反應(yīng)。

3.3 藥品說(shuō)明書(shū)未涉及的ADE信號(hào)分析 將本研究檢測(cè)到的TDF和TAF相關(guān)ADE信號(hào)與兩藥說(shuō)明書(shū)中提及的不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比,獲得TDF新的ADE信號(hào)41個(gè),其中較為典型的有牙齒斷裂、椎間孔狹窄、焦慮、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、黏液水腫性苔蘚;TAF新的ADE信號(hào)31個(gè),包括乏力、橫紋肌溶解、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、癡呆等,見(jiàn)圖1。通過(guò)ROR法檢測(cè)到信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)的ADE信號(hào),如TDF引發(fā)的牙齒脫落、椎間孔狹窄、快感缺失等,目前已有Jianfei等[23]觀察到TDF致牙齒脫落1例;TAF引發(fā)的橫紋肌溶解、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血等,臨床實(shí)際用藥應(yīng)密切關(guān)注上述相關(guān)癥狀。兩藥部分新的ADE信號(hào)與說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)存在相關(guān)性,如TDF的椎間孔狹窄、牙齒斷裂可能與藥物相關(guān)骨質(zhì)受損有關(guān);另外,疾病自身進(jìn)展也可能影響患者臨床癥狀變化,導(dǎo)致錯(cuò)誤上報(bào)藥品不良事件,如TAF使用過(guò)程中出現(xiàn)的肝硬化、肝細(xì)胞癌等。

4 結(jié)論

研究顯示,TDF的ADE發(fā)生較為集中,前4個(gè)SOC占比86.64%,提示TDF的ADE出現(xiàn)較為集中,臨床可重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)系統(tǒng)不良事件。TAF涉及的主要SOC為各類(lèi)檢查、各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng),前4個(gè)SOC系統(tǒng)占比55.05%,除了兩藥共有的SOC有信號(hào)外,在肝膽系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)和乳腺疾病、感染侵?jǐn)_及良性、惡性和未特指的腫瘤也有ADE信號(hào)發(fā)現(xiàn)。提示TAF的ADE累及系統(tǒng)更廣,盡管其他部位的信號(hào)強(qiáng)度不高,實(shí)際應(yīng)用也不能忽視其重要性,因?yàn)殡S著時(shí)間推移,對(duì)信號(hào)強(qiáng)度的持續(xù)記錄觀察及ADE事件數(shù)量的積累,可能會(huì)發(fā)生藥品不良反應(yīng)事件顯示為強(qiáng)烈信號(hào)的情況[24],臨床使用中應(yīng)注意偶見(jiàn)或罕見(jiàn)的ADE。研究顯示,TAF克服了TDF部分缺點(diǎn),在腎臟系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)顯示出較好的安全性,且有研究表明,TAF和TDF在療效方面作用相當(dāng)[25],使用TAF進(jìn)行抗HBV治療,能夠使更多的慢性乙型肝炎患者從抗病毒治療中獲益。

臨床病例對(duì)照、隊(duì)列研究等因受限于患者自身、研究方法或倫理等原因,導(dǎo)致研究樣本量少,難以獲取藥品完整的安全性信息[25]。藥品不良事件自發(fā)上報(bào)系統(tǒng)是對(duì)藥品上市后臨床用藥的安全監(jiān)測(cè),可充分了解各藥品不良事件[26]。本研究通過(guò)對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行信號(hào)挖掘,獲得了TAF、TDF藥品不良事件在各個(gè)器官的分布,探索性地對(duì)比分析并評(píng)價(jià)兩藥SOC不良事件的差異,為臨床合理選用兩藥提供了依據(jù)。本研究未考慮疾病本身及聯(lián)合用藥對(duì)安全信號(hào)的影響,FAERS中藥品不良事件上報(bào)質(zhì)量及信息完整性也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。因此,藥物與不良事件之間是否存在生物學(xué)聯(lián)系,還需要進(jìn)一步的研究和評(píng)估加以確定。