林 敏

福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒科(福建 泉州 362000)

結(jié)節(jié)病是一種以非干酪性肉芽腫為特征的可累及一個或多個器官及系統(tǒng)的全身性疾病[1]，病因未明，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，診斷困難，現(xiàn)將我科近期收治的一名兒童淋巴結(jié)結(jié)節(jié)病患者病例報道如下，并復習相關(guān)文獻，以期提高臨床醫(yī)師對該病的診療認知。

1 臨床資料

1.1 基本資料患兒，男性，9歲，因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)腋窩腫物6天?！比朐?，6天前自行發(fā)現(xiàn)右側(cè)腋窩腫物，無發(fā)熱、咳嗽、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、消瘦等表現(xiàn)，于當?shù)蒯t(yī)院查淺表彩超示：腫大淋巴結(jié)？，予口服藥物治療(具體藥物及劑量不詳)，腋窩腫物逐漸增大，伴疼痛及右上肢抬舉困難，遂就診我院。平素體健，既往史及家族史無特殊。入院查體：生命征平穩(wěn)，右側(cè)腋窩可觸及一腫物大小約4.0cm×3.0cm，質(zhì)韌，活動度差，邊界不清，觸壓痛(+)，皮溫不高，表面皮膚無紅腫、破潰。余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺(-)，肝脾無腫大，神經(jīng)系統(tǒng)無異常體征。

1.2 診斷過程入院后查CRP稍增高，查血常規(guī)、肝腎功能、異常白細胞形態(tài)檢查、EB病毒DNA檢測、EB病毒-傳單組合、PPD試驗、自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測、血培養(yǎng)、消化系彩超、腹膜后彩超、胸部正位片等均未見異常。TORCH示巨細胞病毒IgM抗體陽性(+)、巨細胞病毒DNA定量陰性。入院首次查淋巴結(jié)彩超示右側(cè)腋窩多個低回聲，最大約3.6cm×1.7cm(圖1)，形狀呈橢圓形，邊緣光整，淋巴門結(jié)構(gòu)消失，內(nèi)部未探及點狀強回聲，內(nèi)部可探及明顯血流信號，左側(cè)腋窩未見腫大淋巴結(jié)。臨床診斷為“急性淋巴結(jié)炎”，予青霉素類抗感染治療1周后腋窩腫物明顯減小，疼痛消失，改為抗生素口服出院，出院4天后右側(cè)腋窩淋巴結(jié)再次增大伴疼痛，遂再入院治療，完善血感染指標、結(jié)核感染T細胞檢測、類風濕因子等未見明顯異常，行穿刺組織活檢病理檢查提示為多灶性肉芽腫病變(圖2)，未見壞死，特殊染色示未見明顯病原菌，免疫組化：ACE(-)特殊染色：抗酸(-)，PAS(-)，六胺銀(-)。最終診斷為淋巴結(jié)結(jié)節(jié)病，確診后予行基線病情評估，進一步完善顱腦MRI、肺部CT、心臟彩超、心電圖、眼底檢查未見明顯異常，血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)35U/L(參考值5.0-52.0U/L)、免疫球蛋白G4 0.079g/L(正常范圍)、血鈣、堿性磷酸酶正常。

圖1 淋巴結(jié)彩超表現(xiàn)。圖2 淋巴組織活檢病理(HE,×40)。

1.3 治療及預后患兒為單發(fā)淋巴結(jié)結(jié)節(jié)病伴局部疼痛，抗感染治療有效，遂繼續(xù)予青霉素類抗感染治療滿2周，局部疼痛消失，出院前復查彩超示右側(cè)腋窩淋巴結(jié)較前減小，大者約2.76cm×0.8cm。出院后被建議定期門診隨訪，觀察淋巴結(jié)病變變化情況及其他系統(tǒng)受累情況。

2 討 論

結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)是一種可累及單個或全身多個器官的，以形成非干酪性肉芽腫性炎癥為特征的疾病。發(fā)病率存在地區(qū)、種族的差異，亞洲人群發(fā)病率偏低[2]，多見于中青年[3]，兒童常見于10歲至15歲，男女發(fā)病率相似[4]。目前病因未明，文獻報道，遺傳易感性、環(huán)境因素、免疫應答、感染等多種因素均可能參與結(jié)節(jié)病的發(fā)病機制，[5]其中免疫學機制發(fā)揮了關(guān)鍵作用，機體受到抗原刺激后，產(chǎn)生異常免疫應答，CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞等活性增強，激活多種炎癥介質(zhì)，導致Treg細胞等調(diào)節(jié)細胞數(shù)量減少，甚至功能缺失[6]，從而造成免疫應答失衡，形成肉芽腫。遺傳易感性也被認為是非常重要的一個因素，研究認為，TNF-α-308G/A的AA/AG基因型與結(jié)節(jié)病易感性存在關(guān)聯(lián)，ACE基因I/D基因型可能與結(jié)節(jié)病發(fā)病有關(guān)[7]。本例患兒發(fā)病初期有局部淋巴結(jié)腫大伴疼痛，予抗生素抗感染治療后疼痛很快緩解，考慮可能與急性感染誘發(fā)結(jié)節(jié)病有關(guān)，未能進行相關(guān)基因檢測，故無法證明是否存在相關(guān)基因變異。

兒童結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，小于5歲的兒童多表現(xiàn)為皮疹、葡萄膜炎和關(guān)節(jié)炎三聯(lián)征，其中皮損最為常見，且形式多樣，缺乏特異性，易被誤診?？沙首霞t色斑丘疹、苔蘚狀丘疹、結(jié)節(jié)性紅斑、瘢痕和魚鱗樣等皮膚表現(xiàn)，或是皮下結(jié)節(jié)[8-10]，皮膚活檢典型的病理表現(xiàn)為位于真皮或皮下組織的非干酪壞死性肉芽腫[11]，由上皮細胞及多核細胞組成，周圍可有少量淋巴細胞浸潤，巨噬細胞的胞漿中可含有星狀小體或舒曼小體[12]。眼部表現(xiàn)以前葡萄膜炎或虹膜炎多見，亦可有結(jié)膜肉芽腫、角膜炎、青光眼，甚至視網(wǎng)膜炎或視網(wǎng)膜出血[13]。關(guān)節(jié)炎可有疼痛、活動受限，關(guān)節(jié)滑膜增厚表現(xiàn)，有的可累及腱鞘、肌肉，甚至骨髓。大于5歲兒童表現(xiàn)類似于成人的多系統(tǒng)累及疾病，肺部受累最常見(>90%)，還可累及全身各個器官，包括淋巴結(jié)、涎腺、胸膜、心肌、心包、肝脾、皮膚、骨骼、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)的差異大，取決于起病急緩和受累臟器不同，可有全身表現(xiàn)如發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕等非特異癥狀及咳嗽、氣促、胸悶、發(fā)紺、呼吸困難、關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、肝脾增大、房室傳導阻滯、心律失常、心肌炎、肺動脈高壓[14]等局部器官受累表現(xiàn)。

臨床上因受累臟器不同而表現(xiàn)差異巨大，故而迄今尚無規(guī)范化的診斷標準。主要還是依據(jù)以下幾點：①相應的臨床表現(xiàn)；②病理活檢提示為非壞死性肉芽腫性炎；③除外其它原因所致的肉芽腫性疾病[15]。半數(shù)兒童結(jié)節(jié)病檢測出血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)水平升高，可用于協(xié)助判斷疾病活動性及治療效果，但并非特異性試驗，故不推薦單獨用于診斷。部分患兒可有高血鈣、高尿鈣、堿性磷酸酶升高、血漿免疫球蛋白增高、支氣管肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid，BALF) 淋巴細胞計數(shù)增多、T淋巴細胞及CD+4/CD+8比值升高(>3.5提示高度活動性)等，可用于輔助診斷。臨床上根據(jù)胸部X線對肺部受累情況評估為標準分為5期[16]：0期無異常；I期僅有肺門和(或)縱膈淋巴結(jié)腫大；II期肺部彌漫性病變伴肺門淋巴結(jié)腫大；III期僅有肺部彌漫性病變；IV期肺部纖維化。分期對臨床鑒別診斷、選擇治療方案及評估預后上有一定指導性意義，0-II期有一定自愈可能，III期以上則預后差。

本例病變單表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)腫大，需注意與感染性淋巴結(jié)炎、結(jié)核病、EB病毒感染、腫瘤性疾病如淋巴瘤等、及其他肉芽腫病變相鑒別，超聲檢查存在局限性，活檢標本是確診的重要方法，活檢部位首選淺表、易于取材的病變部位，如周圍淋巴結(jié)、皮膚、涎腺；其次選擇胸內(nèi)受累部位。病理診斷需與臨床相結(jié)合，排除其他肉芽腫性病變后才能診斷。當病理提示為結(jié)節(jié)病時，需進行基線病情評估，進一步排除其他系統(tǒng)是否累及，特別是肺部[17]。通常需進行以下檢查來全面評估：推薦行肺部CT掃描，特別是多排螺旋CT在肺孤立性結(jié)節(jié)病灶診斷具較高價值，可對結(jié)節(jié)的良、惡性起到鑒別診斷作用，比胸片更為敏感[18]；眼科檢查、心電圖、超聲心動圖、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、血清鈣水平等檢查化驗仍被推薦作為常規(guī)項目[19]。

治療及預后方面，需根據(jù)個體制定治療方案。結(jié)節(jié)病有一定自限性，部分可自行緩解，緩解期多是在發(fā)病后6個月內(nèi)。對于無癥狀、無活動性者可先定期隨訪觀察6個月；對于多系統(tǒng)累及者首選糖皮質(zhì)激素口服，推薦口服潑尼松或潑尼松龍，以1～2 mg/( kg·d) 為起始劑量，4～8周后緩慢減量至維持劑量5～10mg/天，總療程不少于6個月，部分需要療程至少1年[20-21]。糖皮質(zhì)激素無效或出現(xiàn)激素抵抗、激素相關(guān)性不良反應者，可加用免疫抑制劑如甲氨蝶呤[22]、環(huán)磷酰胺等，但兒童病例報道較少。其他藥物如生物制劑如抗腫瘤壞死因子、英夫利昔單抗等對兒童結(jié)節(jié)病治療上也有個案報道。有研究表明，約1/5的結(jié)節(jié)病患者在確診結(jié)節(jié)病3年內(nèi)可能出現(xiàn)其他的結(jié)節(jié)病相關(guān)表現(xiàn)，故建議每年監(jiān)測血清鈣、堿性磷酸酶及肌酐指標，有相應臨床癥狀者，還需注意眼科及心臟方面的檢查。本例患兒為輕癥病例，臨床分期為0期，故被建議長期隨訪觀察，在隨后隨訪的2個月內(nèi)，患兒右側(cè)腋窩淋巴結(jié)無進行性增大，且無其他系統(tǒng)累及臨床表現(xiàn)，其后續(xù)病情進展如何，有待進一步隨訪觀察。

本文報告了1例單累及淋巴結(jié)的兒童結(jié)節(jié)病病例，通過詳細描述該疾病的診斷過程及復習相關(guān)文獻知識，希望讓讀者對兒童結(jié)節(jié)病有更充分的認識，但因該病兒童中罕見，缺乏足夠數(shù)量的病例研究，參考文獻多為成人病例或研究，對于兒童結(jié)節(jié)病，目前仍認識不足。對于單淋巴結(jié)腫大的患兒，在診療過程中應警惕結(jié)節(jié)病可能，病理組織活檢可進一步明確疾病診斷。