王春花， 胡文博， 王寧寧， 李瑜琳， 劉海琴， 羅玉霞， 高蕾， 劉文花

（青海省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科， 青海 西寧 810000）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）是各種原因?qū)е碌哪I臟功能與結(jié)構(gòu)障礙。近年來(lái)，全球范圍內(nèi)CKD 患病率逐年升高，因其具有發(fā)病隱匿、預(yù)后差等特點(diǎn)，已成為全球重要疾病負(fù)擔(dān)與公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。研究報(bào)道，我國(guó)一般人群CKD 患病率約為10.8%，女性顯著高于男性[2]。

腎性貧血（renal anemia, RA）是CKD 常見(jiàn)并發(fā)癥。既往研究證實(shí)，RA 是CKD 患者產(chǎn)生左心室肥厚的相關(guān)因素，可提高患者出現(xiàn)不良心血管事件概率[3-4]。但CKD 產(chǎn)生RA 的影響因素復(fù)雜，目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，異質(zhì)性較大。因此，探討青海地區(qū)CKD患者發(fā)生RA 的潛在因素，并據(jù)此采取早期針對(duì)性干預(yù)，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極作用。本研究回顧性分析在青海省人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD患者的臨床資料并進(jìn)行相關(guān)因素分析，旨在提高RA治療達(dá)標(biāo)率，優(yōu)化患者生活質(zhì)量，延緩CKD 進(jìn)程，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2021 年5 月在青海省人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD 3～5 期患者（海拔1 500～4 500 m）282 例。其中，男性177 例，女性105 例；年齡20～77 歲，平均（54±13）歲；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎119 例，糖尿病腎病114 例，高血壓腎損害18 例，多囊腎6 例，不明原因25 例。RA 組176 例，非RA 組106 例，兩組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

CKD 診斷依據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes, KDIGO）2020 年CKD 臨床實(shí)踐指南標(biāo)準(zhǔn)[5]：①腎損害（結(jié)構(gòu)或功能）≥ 3 個(gè)月，包括發(fā)生組織學(xué)與影像學(xué)異常、腎小管相關(guān)病變、尿沉渣異常、蛋白尿等腎損傷標(biāo)志或存在腎移植史，有或無(wú)腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate, GFR）降低；②無(wú)明確原因GFR 降低≥3 個(gè)月。

CKD 分期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照KDIGO 會(huì)議共識(shí)[6]，根據(jù)慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI）的GFR 估算值（estimated GFR, eGFR）進(jìn)行CKD 分期：1 期腎功能正常，GFR ≥ 90 mL/（min·1.73m2）；2 期腎功能輕度下降，GFR 60～＜ 90 mL/（min·1.73m2）；3a期腎功能輕度到中度下降，GFR 45～＜ 60 mL/（min·1.73m2）；3b 期腎功能中度下降，GFR 30～＜ 45 mL/（min·1.73m2）；4期腎功能重度下降，GFR 15～＜ 30 mL/（min·1.73m2）；5 期腎功能衰竭，GFR ＜ 15 mL/（min·1.73m2）。

RA 參考KDIGO 2012 年CKD 貧血診治指南標(biāo)準(zhǔn)[7]，年齡≥ 16 歲，血紅蛋白（hemoglobin, HGB）成年女性＜ 120 g/L，成年男性＜ 130 g/L，同時(shí)符合CKD 診斷要求，即可進(jìn)行診斷。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①CKD 3～5 期；②年齡18～75 歲；③初次診斷為RA。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并內(nèi)分泌、神經(jīng)或心血管系統(tǒng)等其他嚴(yán)重疾??；②合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤、消化道出血；③近期有輸血史；④合并急性感染性疾病、急性腎損傷；⑤既往接受促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）、低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI）治療；⑥臨床資料不全；⑦孕婦或哺乳期女性。

1.3 人口學(xué)特征

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)采集282 例患者的性別、年齡、原發(fā)病、家庭地址、合并癥等人口學(xué)特征。

1.4 生化指標(biāo)測(cè)定

清晨采集患者空腹血10 mL，3 000 r/min 離心10 min，取血清，采用日本日立公司的全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定HGB、紅細(xì)胞（red blood cell, RBC）數(shù)量、葉酸、維生素B12（vitamin B12, VITB12）、鐵蛋白（serum ferritin, SF）、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血肌酐（serum creatinine, Scr）、血清鐵（serum iron, SI）、總鐵結(jié)合力（total iron binding capacity, TIBC）、不飽和鐵結(jié)合力（unsaturated iron binding capacity, UIBC）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation, TSAT）、甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone, IPTH）、促黃體激素（Lutropin, LH）、睪酮（Testosterone, T）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、孕酮（Progesterone, P）、泌乳素（Prolactin, PRL）、雌二醇（Estradiol 2, E2）、EPO、低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）、鐵調(diào)素（Hepcidin,Hepc）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素分析用多因素逐步Logistic 回歸分析；相關(guān)性分析用Spearman 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

CKD 患者中，CKD 5 期占比最高為65.3%（184/282），其次為CKD 4 期占19.1%（54/282），CKD 3 期僅占15.6%（44/282）。CKD 3～5 期患者中，慢性腎小球腎炎為主要發(fā)病原因，占比為42.2%（119/282）；其次為糖尿病腎病，占比為40.4%（114/282）；高血壓腎損害、多囊腎、不明原因占比分別為6.4%（18/282）、2.1%（6/282）、8.9%（25/282）。將研究人群按照GFR 水平分為CKD 3、4、5 期，其RA 患病率分別為25.0%（11/176）、46.3%（25/176）、76.1%（140/176），不同分期患者RA 患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.325，P=0.000），且兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨著腎功能不斷減退，RA 患病率逐漸升高。

2.2 CKD 3～5期患者合并RA的相關(guān)因素分析

RA 組與RA 組性別比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），RA 組女性占比高于非RA 組。RA 組與RA 組RBC、BUN、Scr、SI、TIBC、TSAT、IPTH、LH、T、PRL、EPO、HIF、Hepc 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；RA 組BUN、Scr、IPTH、LH、PRL、Hepc 水平高于非RA 組，RA 組患者RBC、SI、TIBC、TSAT、T、EPO、HIF 水平低于非RA 組。RA組與RA 組海拔、年齡、原發(fā)病、葉酸、VITB12、SF、UIBC、FSH、P、E2 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 CKD 3～5 期患者合并RA 的多因素逐步Logistic回歸分析

將CKD 3～5 期患者是否合并RA 作為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量[性別（女性= 1，男性= 2）、RBC、BUN、Scr、SI、TIBC、TSAT、IPTH、LH、T、PRL、EPO、HIF、Hepc 為實(shí)測(cè)值]，行多因素逐步Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果：BUN [=1.413（95% CI：1.026，1.947）]、Scr [=1.079（95% CI：1.008，1.154）]、Hepc[=1.104（95% CI：1.029，1.185）]是CKD 3～5 期患者發(fā)生RA 的危險(xiǎn)因素；RBC [=0.560（95% CI：0.394，0.796）]、SI [=0.627（95% CI：0.457，0.861）]、EPO [=0.652（95% CI：0.506，0.839）]、HIF [=0.943（95% CI：0.914，0.972）]是CKD 3～5 期患者發(fā)生RA 的保護(hù)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 CKD 3～5期患者合并RA的多因素逐步Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 CKD 3～5期患者HGB水平與各指標(biāo)的相關(guān)性

CKD 3～5 期患者HGB 水平與性別、CKD 分期、BUN、Scr、IPTH、LH、FSH、PRL、Hepc 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.304、-0.488、-0.405、-0.404、-0.297、-0.256、-0.195、-0.232 和-0.312，P=0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.003、0.024、0.007 和0.000）；與RBC、SI、TIBC、T、EPO、HIF 呈正相關(guān)（r=0.967、0.224、0.183、0.266、0.253 和0.151，P=0.000、0.000、0.002、0.002、0.000 和0.014）；與TSAT、P、E2 與HGB 無(wú)相關(guān)性（r=0.118、-0.061 和0.093，P=0.050、0.483 和0.282）。

3 討論

RA 是導(dǎo)致CKD 病情進(jìn)展及預(yù)后差的重要因素。既往研究證實(shí)，RA 可導(dǎo)致血液攜氧能力降低，加重心臟前負(fù)荷，提高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，且RA 可能受多種因素影響［8］。2018 年一項(xiàng)透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究證實(shí)，RBC 每增加10 個(gè)單位，尿毒癥患者的住院率、病死率可分別降低12%、10%［9］。故準(zhǔn)確評(píng)估CKD 出現(xiàn)RA 的潛在影響因素并加以糾正，對(duì)減緩CKD病程進(jìn)展、優(yōu)化患者預(yù)后具有積極意義。有證據(jù)顯示，高原暴露不僅能影響終末期腎?。╡nd-stage renal disease, ESRD）患者RA 發(fā)生率，而且對(duì)RA 患者治療效果亦有明顯影響［10］。探討高原暴露人群EPO表達(dá)和鐵代謝情況可以為氧分壓變化能否影響RA提供理論依據(jù)。青海地區(qū)位于青藏高原東部，平均海拔＞ 3 000 m，屬于中高海拔地區(qū)，本研究主要以中高海拔地區(qū)CKD 3～5 期患者為研究對(duì)象，分析探討其CKD 患者RA 的危險(xiǎn)因素與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性。

近年來(lái)，關(guān)于CKD 的病因研究逐漸深入。LI等[11]通過(guò)一項(xiàng)上海的橫斷面調(diào)查顯示，糖尿病腎?。?3.34%）、高血壓腎損害（13.69%）、慢性腎小球腎炎（57.26%）居非透析CKD 患者基礎(chǔ)疾病前3 位。隨全球糖尿病患病率不斷升高，其可能成為未來(lái)推動(dòng)CKD 患病率升高的主要病因。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎小球腎炎為CKD 3～5 期患者主要原因（42.2%），其次為糖尿病腎?。?0.4%），與吳宇等[12]研究結(jié)果相符。

據(jù)研究報(bào)道，CKD 3、4、5 期患者RA 發(fā)生率分別為51.7%、82.4%、94.4%，提示隨著腎功能減退，GFR不斷降低，RA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可不斷增加[13]。國(guó)外研究也證實(shí)，由CKD 3 期開(kāi)始CKD 患者RA 發(fā)生率處于較高水平，且隨GFR 降低發(fā)生率不斷升高[14-15]。本研究中，CKD 患者RA 發(fā)生率為62.42%，CKD 3、4、5 期患者RA 患病率分別為25.0%、46.3%、76.1%，提示隨患者腎功能的減退，RA 發(fā)生率不斷升高，與前述研究相符。既往認(rèn)為，與低海拔RA 患者相比，高海拔患者使用較少的紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesis stimulating agents, ESAs）即能達(dá)到相同或更高的血紅蛋白水平，并且EPO 抵抗發(fā)生率也降低，引起該現(xiàn)象的原因可能與高原地區(qū)ESRD 患者產(chǎn)生更多的內(nèi)源性EPO 有關(guān)[16]。本研究中CKD 3～5 期患者RA 的患病率較國(guó)內(nèi)已報(bào)道患病率明顯偏低。這可能與本研究中患者均來(lái)自中高海拔（海拔1 500～4 500 m）有關(guān)，高原暴露可帶來(lái)低氧、低壓環(huán)境，人體長(zhǎng)期處于此環(huán)境內(nèi)EPO 分泌可明顯增多，HGB 代償性增加，這可能是中高海拔地區(qū)RA 患病率低于低海拔地區(qū)的原因，但仍有可能與不同人群血紅蛋白基礎(chǔ)水平、RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)和種族間遺傳背景差異有關(guān)。

有研究表明，CKD 患者缺鐵性貧與CKD 相關(guān)炎癥密切相關(guān)，受CKD 相關(guān)炎性介質(zhì)的影響，腎臟清除鐵調(diào)素能力下降，引起鐵調(diào)素含量增加，影響鐵吸收與輸出，造成機(jī)體SI 含量減少，RBC 生成量降低，引起缺鐵性貧[17-19]。本研究單因素分析中，RA組與非RA 組SI、TIBC 存在差異，表明SI、TIBC 與RA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，與上述研究相符。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SI、TIBC 與HGB 水平呈正相關(guān)，SI、TIBC 水平越低則HGB 越低。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正鐵代謝紊亂，對(duì)減少CKD 患者并發(fā)RA 具有重要作用。

有研究報(bào)道，CKD 3 期患者的RA 患病率為74.47%，至5 期患病率可增長(zhǎng)至100%[20]。提示，隨腎功能減退與GFR 降低，RA 發(fā)生率顯著升高。本研究中單因素分析結(jié)果表明，兩組BUN、Scr 有差異，多因素逐步Logistic 回歸分析結(jié)果顯示BUN、Scr、Hepc 負(fù)向預(yù)測(cè)CKD 3～5 期患者RA，是RA 的危險(xiǎn)因素；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HGB水平與RBC、SI呈正相關(guān)，與Scr、BUN 呈負(fù)相關(guān)，提示腎功能狀況與RA 風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，BUN、Scr 水平越低，RA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，反之則相反，與上述平原地區(qū)研究結(jié)果一致。腎功能減退會(huì)造成RA 發(fā)生率升高，推究原因在于隨著GFR 降低，內(nèi)源性EPO 形成不斷減少，導(dǎo)致RA 患者增加。

本研究單因素分析中RA 組與非RA 組間海拔差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與研究人群為長(zhǎng)期居住在中高海拔地區(qū)的CKD 患者有關(guān)。當(dāng)患者腎功能減退，其腎臟產(chǎn)生的EPO 細(xì)胞損傷加重，腎臟氧感應(yīng)機(jī)制受損，脯氨酰羥化酶異構(gòu)體與氧的親和力異常增強(qiáng)，導(dǎo)致HIF 活性降低，紅細(xì)胞生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄也相應(yīng)減少[21-23]。中高海拔地區(qū)的CKD 患者雖處在低氧環(huán)境，但因腎臟產(chǎn)生EPO 細(xì)胞損傷，腎臟氧感應(yīng)機(jī)制受損，所以HIF 活性降低，EPO 合成不足。但引起該現(xiàn)象的原因尚不完全清楚，可能不僅與高原地區(qū)特殊的環(huán)境有關(guān)，也與患者本身的遺傳背景密不可分，仍需進(jìn)一步研究。

CKD 造成EPO 產(chǎn)生相對(duì)或者絕對(duì)不足是導(dǎo)致RA 的主要原因，同時(shí)CKD 患者多存在鐵吸收和利用障礙，均可導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。臨床研究認(rèn)為，HIF 可使鐵調(diào)素表達(dá)下降，促使膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白釋放，增加腸道鐵的吸收，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)的鐵釋放；當(dāng)CKD 患者出現(xiàn)RA 時(shí)，組織缺氧，通過(guò)激活HIF，下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，同時(shí)刺激EPO 產(chǎn)生增加，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成[24-26]。本研究結(jié)果顯示，非RA 組EPO、HIF水平均高于RA 組，Hepc 則相反，提示EPO、HIF 水平升高，Hepc 低表達(dá)有利于糾正RA 狀態(tài)，因本研究納入患者有一部分已接受鐵劑、ESAs 及PHI 治療，可能在一定程度上影響研究結(jié)果，使結(jié)果向利于糾正RA的方向發(fā)展，這也證實(shí)鐵劑、ESAs 及PHI 對(duì)RA 的治療是有效的。本研究結(jié)果還顯示，EPO、HIF、RBC、SI、BUN、Scr、Hepc 是CKD 3～5 期患者RA 的預(yù)測(cè)因素，CKD 3～5 期患者HGB 水平與EPO、HIF 呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)，EPO、HIF 高表達(dá)是CKD 3～5 期患者RA 的保護(hù)因素。

本研究結(jié)果顯示，CKD 3～5 期患者HGB 水平與BUN、Scr 呈負(fù)相關(guān)，與RBC、SI、TIBC、EPO、HIF 呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)，BUN、Scr 水平越高，RA 發(fā)生率越高；EPO、HIF 水平越高，RA 發(fā)生率越低。

本研究獨(dú)特性與局限性在于研究對(duì)象均來(lái)自中高海拔地區(qū)的青海省人民醫(yī)院，未進(jìn)行多中心聯(lián)合取樣，可能導(dǎo)致結(jié)果代表性不足，針對(duì)結(jié)果需慎重解讀。且中高海拔暴露人群中氧分壓變化是否能影響RA 仍需進(jìn)一步研究，后續(xù)研究需完善上述數(shù)據(jù)，使研究結(jié)果更全面、更有說(shuō)服力。

綜上所述，本研究探討CKD 3～5 期RA 患者的一般生化指標(biāo)及海拔相關(guān)因素，結(jié)果表明，EPO、HIF、RBC、SI、BUN、Scr、Hepc 均是CKD 3～5 期患者RA 的影響因素。由于RA 治療困難，青海省人民醫(yī)院制訂個(gè)體化RA 治療方案，加強(qiáng)細(xì)致化慢性管理，以提高本中心CKD 患者RA 的達(dá)標(biāo)率，從而改善生活質(zhì)量。