王春花， 胡文博， 王寧寧， 李瑜琳， 劉海琴， 羅玉霞， 高蕾， 劉文花

（青海省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科， 青海 西寧 810000）

慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）是各種原因?qū)е碌哪I臟功能與結(jié)構(gòu)障礙。近年來，全球范圍內(nèi)CKD 患病率逐年升高，因其具有發(fā)病隱匿、預后差等特點，已成為全球重要疾病負擔與公共衛(wèi)生問題[1]。研究報道，我國一般人群CKD 患病率約為10.8%，女性顯著高于男性[2]。

腎性貧血（renal anemia, RA）是CKD 常見并發(fā)癥。既往研究證實，RA 是CKD 患者產(chǎn)生左心室肥厚的相關(guān)因素，可提高患者出現(xiàn)不良心血管事件概率[3-4]。但CKD 產(chǎn)生RA 的影響因素復雜，目前尚無統(tǒng)一意見，異質(zhì)性較大。因此，探討青海地區(qū)CKD患者發(fā)生RA 的潛在因素，并據(jù)此采取早期針對性干預，對改善患者預后具有積極作用。本研究回顧性分析在青海省人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD患者的臨床資料并進行相關(guān)因素分析，旨在提高RA治療達標率，優(yōu)化患者生活質(zhì)量，延緩CKD 進程，延長患者生存時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2021 年5 月在青海省人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD 3～5 期患者（海拔1 500～4 500 m）282 例。其中，男性177 例，女性105 例；年齡20～77 歲，平均（54±13）歲；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎119 例，糖尿病腎病114 例，高血壓腎損害18 例，多囊腎6 例，不明原因25 例。RA 組176 例，非RA 組106 例，兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員批準，研究對象均簽署知情同意書。

CKD 診斷依據(jù)改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes, KDIGO）2020 年CKD 臨床實踐指南標準[5]：①腎損害（結(jié)構(gòu)或功能）≥ 3 個月，包括發(fā)生組織學與影像學異常、腎小管相關(guān)病變、尿沉渣異常、蛋白尿等腎損傷標志或存在腎移植史，有或無腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）降低；②無明確原因GFR 降低≥3 個月。

CKD 分期診斷標準參照KDIGO 會議共識[6]，根據(jù)慢性腎臟病流行病學合作研究公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI）的GFR 估算值（estimated GFR, eGFR）進行CKD 分期：1 期腎功能正常，GFR ≥ 90 mL/（min·1.73m2）；2 期腎功能輕度下降，GFR 60～＜ 90 mL/（min·1.73m2）；3a期腎功能輕度到中度下降，GFR 45～＜ 60 mL/（min·1.73m2）；3b 期腎功能中度下降，GFR 30～＜ 45 mL/（min·1.73m2）；4期腎功能重度下降，GFR 15～＜ 30 mL/（min·1.73m2）；5 期腎功能衰竭，GFR ＜ 15 mL/（min·1.73m2）。

RA 參考KDIGO 2012 年CKD 貧血診治指南標準[7]，年齡≥ 16 歲，血紅蛋白（hemoglobin, HGB）成年女性＜ 120 g/L，成年男性＜ 130 g/L，同時符合CKD 診斷要求，即可進行診斷。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①CKD 3～5 期；②年齡18～75 歲；③初次診斷為RA。

1.2.2 排除標準 ①合并內(nèi)分泌、神經(jīng)或心血管系統(tǒng)等其他嚴重疾?。虎诤喜乐貭I養(yǎng)不良、惡性腫瘤、消化道出血；③近期有輸血史；④合并急性感染性疾病、急性腎損傷；⑤既往接受促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）、低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI）治療；⑥臨床資料不全；⑦孕婦或哺乳期女性。

1.3 人口學特征

通過電子病歷系統(tǒng)采集282 例患者的性別、年齡、原發(fā)病、家庭地址、合并癥等人口學特征。

1.4 生化指標測定

清晨采集患者空腹血10 mL，3 000 r/min 離心10 min，取血清，采用日本日立公司的全自動生化分析儀測定HGB、紅細胞（red blood cell, RBC）數(shù)量、葉酸、維生素B12（vitamin B12, VITB12）、鐵蛋白（serum ferritin, SF）、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血肌酐（serum creatinine, Scr）、血清鐵（serum iron, SI）、總鐵結(jié)合力（total iron binding capacity, TIBC）、不飽和鐵結(jié)合力（unsaturated iron binding capacity, UIBC）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation, TSAT）、甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone, IPTH）、促黃體激素（Lutropin, LH）、睪酮（Testosterone, T）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、孕酮（Progesterone, P）、泌乳素（Prolactin, PRL）、雌二醇（Estradiol 2, E2）、EPO、低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）、鐵調(diào)素（Hepcidin,Hepc）水平。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素分析用多因素逐步Logistic 回歸分析；相關(guān)性分析用Spearman 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

CKD 患者中，CKD 5 期占比最高為65.3%（184/282），其次為CKD 4 期占19.1%（54/282），CKD 3 期僅占15.6%（44/282）。CKD 3～5 期患者中，慢性腎小球腎炎為主要發(fā)病原因，占比為42.2%（119/282）；其次為糖尿病腎病，占比為40.4%（114/282）；高血壓腎損害、多囊腎、不明原因占比分別為6.4%（18/282）、2.1%（6/282）、8.9%（25/282）。將研究人群按照GFR 水平分為CKD 3、4、5 期，其RA 患病率分別為25.0%（11/176）、46.3%（25/176）、76.1%（140/176），不同分期患者RA 患病率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=22.325，P=0.000），且兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），隨著腎功能不斷減退，RA 患病率逐漸升高。

2.2 CKD 3～5期患者合并RA的相關(guān)因素分析

RA 組與RA 組性別比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），RA 組女性占比高于非RA 組。RA 組與RA 組RBC、BUN、Scr、SI、TIBC、TSAT、IPTH、LH、T、PRL、EPO、HIF、Hepc 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；RA 組BUN、Scr、IPTH、LH、PRL、Hepc 水平高于非RA 組，RA 組患者RBC、SI、TIBC、TSAT、T、EPO、HIF 水平低于非RA 組。RA組與RA 組海拔、年齡、原發(fā)病、葉酸、VITB12、SF、UIBC、FSH、P、E2 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 CKD 3～5 期患者合并RA 的多因素逐步Logistic回歸分析

將CKD 3～5 期患者是否合并RA 作為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量[性別（女性= 1，男性= 2）、RBC、BUN、Scr、SI、TIBC、TSAT、IPTH、LH、T、PRL、EPO、HIF、Hepc 為實測值]，行多因素逐步Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果：BUN [=1.413（95% CI：1.026，1.947）]、Scr [=1.079（95% CI：1.008，1.154）]、Hepc[=1.104（95% CI：1.029，1.185）]是CKD 3～5 期患者發(fā)生RA 的危險因素；RBC [=0.560（95% CI：0.394，0.796）]、SI [=0.627（95% CI：0.457，0.861）]、EPO [=0.652（95% CI：0.506，0.839）]、HIF [=0.943（95% CI：0.914，0.972）]是CKD 3～5 期患者發(fā)生RA 的保護因素（P＜0.05）。見表2。

表2 CKD 3～5期患者合并RA的多因素逐步Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 CKD 3～5期患者HGB水平與各指標的相關(guān)性

CKD 3～5 期患者HGB 水平與性別、CKD 分期、BUN、Scr、IPTH、LH、FSH、PRL、Hepc 呈負相關(guān)（r=-0.304、-0.488、-0.405、-0.404、-0.297、-0.256、-0.195、-0.232 和-0.312，P=0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.003、0.024、0.007 和0.000）；與RBC、SI、TIBC、T、EPO、HIF 呈正相關(guān)（r=0.967、0.224、0.183、0.266、0.253 和0.151，P=0.000、0.000、0.002、0.002、0.000 和0.014）；與TSAT、P、E2 與HGB 無相關(guān)性（r=0.118、-0.061 和0.093，P=0.050、0.483 和0.282）。

3 討論

RA 是導致CKD 病情進展及預后差的重要因素。既往研究證實，RA 可導致血液攜氧能力降低，加重心臟前負荷，提高患者死亡風險，且RA 可能受多種因素影響［8］。2018 年一項透析預后與實踐模式研究證實，RBC 每增加10 個單位，尿毒癥患者的住院率、病死率可分別降低12%、10%［9］。故準確評估CKD 出現(xiàn)RA 的潛在影響因素并加以糾正，對減緩CKD病程進展、優(yōu)化患者預后具有積極意義。有證據(jù)顯示，高原暴露不僅能影響終末期腎?。╡nd-stage renal disease, ESRD）患者RA 發(fā)生率，而且對RA 患者治療效果亦有明顯影響［10］。探討高原暴露人群EPO表達和鐵代謝情況可以為氧分壓變化能否影響RA提供理論依據(jù)。青海地區(qū)位于青藏高原東部，平均海拔＞ 3 000 m，屬于中高海拔地區(qū)，本研究主要以中高海拔地區(qū)CKD 3～5 期患者為研究對象，分析探討其CKD 患者RA 的危險因素與實驗室指標的相關(guān)性。

近年來，關(guān)于CKD 的病因研究逐漸深入。LI等[11]通過一項上海的橫斷面調(diào)查顯示，糖尿病腎?。?3.34%）、高血壓腎損害（13.69%）、慢性腎小球腎炎（57.26%）居非透析CKD 患者基礎(chǔ)疾病前3 位。隨全球糖尿病患病率不斷升高，其可能成為未來推動CKD 患病率升高的主要病因。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎小球腎炎為CKD 3～5 期患者主要原因（42.2%），其次為糖尿病腎?。?0.4%），與吳宇等[12]研究結(jié)果相符。

據(jù)研究報道，CKD 3、4、5 期患者RA 發(fā)生率分別為51.7%、82.4%、94.4%，提示隨著腎功能減退，GFR不斷降低，RA 發(fā)生風險可不斷增加[13]。國外研究也證實，由CKD 3 期開始CKD 患者RA 發(fā)生率處于較高水平，且隨GFR 降低發(fā)生率不斷升高[14-15]。本研究中，CKD 患者RA 發(fā)生率為62.42%，CKD 3、4、5 期患者RA 患病率分別為25.0%、46.3%、76.1%，提示隨患者腎功能的減退，RA 發(fā)生率不斷升高，與前述研究相符。既往認為，與低海拔RA 患者相比，高海拔患者使用較少的紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis stimulating agents, ESAs）即能達到相同或更高的血紅蛋白水平，并且EPO 抵抗發(fā)生率也降低，引起該現(xiàn)象的原因可能與高原地區(qū)ESRD 患者產(chǎn)生更多的內(nèi)源性EPO 有關(guān)[16]。本研究中CKD 3～5 期患者RA 的患病率較國內(nèi)已報道患病率明顯偏低。這可能與本研究中患者均來自中高海拔（海拔1 500～4 500 m）有關(guān)，高原暴露可帶來低氧、低壓環(huán)境，人體長期處于此環(huán)境內(nèi)EPO 分泌可明顯增多，HGB 代償性增加，這可能是中高海拔地區(qū)RA 患病率低于低海拔地區(qū)的原因，但仍有可能與不同人群血紅蛋白基礎(chǔ)水平、RA 診斷標準和種族間遺傳背景差異有關(guān)。

有研究表明，CKD 患者缺鐵性貧與CKD 相關(guān)炎癥密切相關(guān)，受CKD 相關(guān)炎性介質(zhì)的影響，腎臟清除鐵調(diào)素能力下降，引起鐵調(diào)素含量增加，影響鐵吸收與輸出，造成機體SI 含量減少，RBC 生成量降低，引起缺鐵性貧[17-19]。本研究單因素分析中，RA組與非RA 組SI、TIBC 存在差異，表明SI、TIBC 與RA發(fā)生風險有關(guān)，與上述研究相符。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SI、TIBC 與HGB 水平呈正相關(guān)，SI、TIBC 水平越低則HGB 越低。及時發(fā)現(xiàn)并糾正鐵代謝紊亂，對減少CKD 患者并發(fā)RA 具有重要作用。

有研究報道，CKD 3 期患者的RA 患病率為74.47%，至5 期患病率可增長至100%[20]。提示，隨腎功能減退與GFR 降低，RA 發(fā)生率顯著升高。本研究中單因素分析結(jié)果表明，兩組BUN、Scr 有差異，多因素逐步Logistic 回歸分析結(jié)果顯示BUN、Scr、Hepc 負向預測CKD 3～5 期患者RA，是RA 的危險因素；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HGB水平與RBC、SI呈正相關(guān)，與Scr、BUN 呈負相關(guān)，提示腎功能狀況與RA 風險獨立相關(guān)，BUN、Scr 水平越低，RA 發(fā)生風險越高，反之則相反，與上述平原地區(qū)研究結(jié)果一致。腎功能減退會造成RA 發(fā)生率升高，推究原因在于隨著GFR 降低，內(nèi)源性EPO 形成不斷減少，導致RA 患者增加。

本研究單因素分析中RA 組與非RA 組間海拔差異無統(tǒng)計學意義，這可能與研究人群為長期居住在中高海拔地區(qū)的CKD 患者有關(guān)。當患者腎功能減退，其腎臟產(chǎn)生的EPO 細胞損傷加重，腎臟氧感應(yīng)機制受損，脯氨酰羥化酶異構(gòu)體與氧的親和力異常增強，導致HIF 活性降低，紅細胞生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄也相應(yīng)減少[21-23]。中高海拔地區(qū)的CKD 患者雖處在低氧環(huán)境，但因腎臟產(chǎn)生EPO 細胞損傷，腎臟氧感應(yīng)機制受損，所以HIF 活性降低，EPO 合成不足。但引起該現(xiàn)象的原因尚不完全清楚，可能不僅與高原地區(qū)特殊的環(huán)境有關(guān)，也與患者本身的遺傳背景密不可分，仍需進一步研究。

CKD 造成EPO 產(chǎn)生相對或者絕對不足是導致RA 的主要原因，同時CKD 患者多存在鐵吸收和利用障礙，均可導致紅細胞生成障礙。臨床研究認為，HIF 可使鐵調(diào)素表達下降，促使膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白釋放，增加腸道鐵的吸收，并促進巨噬細胞內(nèi)的鐵釋放；當CKD 患者出現(xiàn)RA 時，組織缺氧，通過激活HIF，下調(diào)鐵調(diào)素的表達，同時刺激EPO 產(chǎn)生增加，從而促進紅細胞生成[24-26]。本研究結(jié)果顯示，非RA 組EPO、HIF水平均高于RA 組，Hepc 則相反，提示EPO、HIF 水平升高，Hepc 低表達有利于糾正RA 狀態(tài)，因本研究納入患者有一部分已接受鐵劑、ESAs 及PHI 治療，可能在一定程度上影響研究結(jié)果，使結(jié)果向利于糾正RA的方向發(fā)展，這也證實鐵劑、ESAs 及PHI 對RA 的治療是有效的。本研究結(jié)果還顯示，EPO、HIF、RBC、SI、BUN、Scr、Hepc 是CKD 3～5 期患者RA 的預測因素，CKD 3～5 期患者HGB 水平與EPO、HIF 呈正相關(guān)。由此可見，EPO、HIF 高表達是CKD 3～5 期患者RA 的保護因素。

本研究結(jié)果顯示，CKD 3～5 期患者HGB 水平與BUN、Scr 呈負相關(guān)，與RBC、SI、TIBC、EPO、HIF 呈正相關(guān)。由此可見，BUN、Scr 水平越高，RA 發(fā)生率越高；EPO、HIF 水平越高，RA 發(fā)生率越低。

本研究獨特性與局限性在于研究對象均來自中高海拔地區(qū)的青海省人民醫(yī)院，未進行多中心聯(lián)合取樣，可能導致結(jié)果代表性不足，針對結(jié)果需慎重解讀。且中高海拔暴露人群中氧分壓變化是否能影響RA 仍需進一步研究，后續(xù)研究需完善上述數(shù)據(jù)，使研究結(jié)果更全面、更有說服力。

綜上所述，本研究探討CKD 3～5 期RA 患者的一般生化指標及海拔相關(guān)因素，結(jié)果表明，EPO、HIF、RBC、SI、BUN、Scr、Hepc 均是CKD 3～5 期患者RA 的影響因素。由于RA 治療困難，青海省人民醫(yī)院制訂個體化RA 治療方案，加強細致化慢性管理，以提高本中心CKD 患者RA 的達標率，從而改善生活質(zhì)量。