屈明睿，高冰冰，苗延巍

作者單位：大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，大連 116011

0 前言

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）是一種由錯誤折疊的α-突觸核蛋白沉積引起的多系統(tǒng)性神經(jīng)退行性疾病，其典型臨床特征為運動遲緩、震顫、僵硬和姿勢不穩(wěn)。盡管PD傳統(tǒng)上被定義為運動障礙疾病，但其具有多樣化的非運動癥狀，如便秘、嗅覺減退、認知缺陷和情緒障礙等[1]。抑郁是PD最常見的情緒障礙之一，廣泛影響著多達50%的PD 患者，可出現(xiàn)在PD 的各個階段[2]。病理研究表明，PD 患者在運動障礙發(fā)作前即可表現(xiàn)出邊緣系統(tǒng)變性，這表明抑郁癥狀不僅繼發(fā)于運動障礙，而且很可能是PD 的初始癥狀[3]。抑郁嚴重影響PD患者的生活質量，也是加重運動障礙、認知功能和致殘的重要因素[4]。然而，由于其與PD 其他癥狀重疊，PD 伴抑郁（depression in Parkinson's disease, DPD）患者經(jīng)常未被識別和治療不足[5]。目前，神經(jīng)影像學在DPD研究中廣泛應用，且越來越多證據(jù)表明邊緣系統(tǒng)異常會導致PD的情緒調節(jié)障礙，并已成為潛在的抑郁相關腦區(qū)。DPD 的發(fā)病機制與皮質-邊緣回路連接性存在異常有關，影響感覺和情緒信息的評估和整合[6]。海馬神經(jīng)受損與PD情緒障礙密切相關[7]。

目前，神經(jīng)影像學技術在DPD 研究中廣泛應用，主要包括結構磁共振成像（structural MRI, sMRI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、血氧水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）以及動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）等。因此本文對DPD 邊緣系統(tǒng)結構及功能改變的主要重點研究進行選擇性綜述，可以更好地了解DPD的特定病理損害，并有助于尋找早期診斷DPD的敏感性影像生物標記物和及時干預治療。

1 邊緣系統(tǒng)解剖、病理基礎及其在DPD中的作用

大腦皮層和皮層下的邊緣系統(tǒng)組成了一個復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡，它是認知、行為導向、情感和情緒行為的中樞。邊緣系統(tǒng)主要包括海馬、海馬旁回、杏仁核、扣帶回和伏隔核等，后其概念逐漸擴大，將眶額皮層、島葉及丘腦內(nèi)側核團等也包括其中。隨著PD的發(fā)生發(fā)展，邊緣結構易受到路易小體病理學的影響，引起神經(jīng)細胞損傷，最終導致細胞死亡[8-9]。其中杏仁核早在Braak病理分期第Ⅲ期就已受累，大約與黑質同時開始，而海馬和扣帶回從第Ⅳ期和第Ⅴ期開始才具有顯著的病理特征，這可能導致該區(qū)域的神經(jīng)毒性和情緒處理功能障礙。前扣帶回接收來自眶額皮層、杏仁核、海馬旁回的輸入，并投射到扣帶回的其他部分、內(nèi)側前額皮層和紋狀體。后扣帶回接收來自顳葉的輸入，并投射到海馬，并與情景記憶的空間成分相關聯(lián)[10]。這說明皮層和皮層下邊緣結構在情緒方面是一個功能整合的系統(tǒng)。

DPD 邊緣系統(tǒng)的病理生理機制復雜，與單胺能神經(jīng)遞質功能障礙有關，包括多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素等[11]。此外，下丘腦-垂體-腎上腺軸失調和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減少所致神經(jīng)元再生修復能力下降，最終可出現(xiàn)突觸可塑性受損[12]。神經(jīng)炎癥也在DPD發(fā)展過程中起著關鍵作用，海馬富含的小膠質細胞是PD中發(fā)揮關鍵神經(jīng)炎癥作用的主要細胞，誘導多巴胺能神經(jīng)元死亡，產(chǎn)生抑郁樣行為[3]。動物研究證明[13]，腸道菌群異常與杏仁核、海馬等邊緣腦區(qū)特異性甘油磷脂代謝紊亂有關，外周和中樞脂質代謝紊亂可加劇負性情緒。由此說明，腸道微生物群紊亂及脂質異?？赏ㄟ^腸-腦軸促進DPD的發(fā)生發(fā)展。

2 DPD邊緣系統(tǒng)的sMRI相關研究

2.1 腦灰質體積改變

大腦灰質體積與許多生理感覺和更高的功能有關，包括肌肉控制、視聽覺、記憶、情感、語言、決策和自我控制。目前多項研究已發(fā)現(xiàn)DPD 患者的異常灰質改變。基于體素的形態(tài)學分析（voxel-based morphometry, VBM）在體素水平上來檢測腦組織密度和體積的細微變化。

FELDMANN 等[14]首次應用該方 法對DPD 與PD 不伴抑郁（non-depressed Parkinson's disease, NDPD）患者的全腦灰質體積進行了比較，提示DPD患者部分邊緣皮質（眶額葉、回直肌和顳上極）的灰質體積較NDPD患者明顯減少，并發(fā)現(xiàn)DPD患者抑郁癥狀的嚴重程度與其他邊緣腦區(qū)（內(nèi)側顳回、前內(nèi)側扣帶回和海馬旁回）的灰質體積呈負相關。有研究發(fā)現(xiàn)與早期PD 患者相比，中期PD 患者抑郁發(fā)作表現(xiàn)出更廣泛的腦灰質體積改變，且主要位于邊緣系統(tǒng)多巴胺獎賞回路[15]。這可能提示不同疾病階段的PD 患者抑郁癥狀的結構基礎是不同的。PD 的神經(jīng)精神癥狀與邊緣皮層下結構（包括杏仁核和伏隔核）萎縮，蒼白球體積顯著增加有關[16]。伏隔核與接收多巴胺能輸入的獎賞系統(tǒng)密切相關，PD 黑質的神經(jīng)變性可使伏隔核的刺激減弱及其隨之發(fā)生的萎縮，最后導致抑郁樣效應[17]。多項研究證實了海馬和杏仁核參與PD 相關抑郁癥狀，且對情緒調節(jié)存在偏側性[18-20]。海馬和杏仁核體積萎縮經(jīng)常被歸因于皮質下代謝活動升高引起的興奮毒性。海馬體積減小可能與樹突回縮、細胞萎縮、凋亡、膠質細胞生成減少或神經(jīng)發(fā)生減少有關[7]。以上研究支持了PD 患者的抑郁情緒與邊緣腦區(qū)的選擇性萎縮有關，涉及多巴胺能等多個神經(jīng)遞質傳遞失調，可能與DPD的潛在病理密切相關。

邊緣系統(tǒng)多個結構如海馬、杏仁核、丘腦等由不同的亞區(qū)組成，不同亞區(qū)在組織學和功能上是具有異質性的，內(nèi)部病理變化是復雜和微觀的，且不同亞區(qū)對DPD相關的神經(jīng)元損傷易損性不同。GY?RFI等[21]報道新確診的DPD患者存在海馬的CA2 及CA3 亞區(qū)體積減小，經(jīng)左旋多巴治療后，與抑郁癥狀相關的體積變化有所改善，這說明CA2～CA3 亞區(qū)是治療PD 情緒功能障礙的關鍵靶點。BHOME 等[22]利用一種新的丘腦分割工具來研究與DPD相關的丘腦亞區(qū)結構變化，發(fā)現(xiàn)DPD 與右側丘腦枕前部體積損失和廣泛的丘腦白質宏觀結構損失有關，這表明丘腦枕部是PD 抑郁病理學中最感興趣的亞核。以上研究說明亞區(qū)域體積變化是比整體體積變化更為顯著、敏感的影像指標。

目前對于DPD 患者邊緣系統(tǒng)腦區(qū)廣泛萎縮的結果已達成一致，但針對邊緣系統(tǒng)腦結構改變大多僅從整體水平研究，未來需進一步探索亞區(qū)結構是否在DPD發(fā)病機制中發(fā)揮著不同作用。

2.2 腦皮層形態(tài)改變

基于表面的形態(tài)學分析（surface-based morphometry, SBM）能對體積以外的大腦皮層厚度、表面積、凹凸度、曲率等進行多元化度量，能更精確地反映皮質神經(jīng)元、神經(jīng)纖維及神經(jīng)膠質細胞的排布狀況。

前額葉對邊緣系統(tǒng)具有調節(jié)或控制作用，二者聯(lián)系緊密，使得它們的功能相互整合。YIN等[23]發(fā)現(xiàn)DPD患者前額葉皮層變薄，尤其是眶額葉，突出了前額葉區(qū)域在與PD相關抑郁中的關鍵作用，為前額葉-邊緣網(wǎng)絡的功能障礙提供了結構基礎。CHAGAS等[24]指出重癥抑郁障礙對PD 的神經(jīng)退行性過程有負面影響，包括前扣帶回、杏仁核的體積減小和皮層厚度變薄，雙側伏隔核的體積有顯著減少的趨勢。HUANG 等[25]發(fā)現(xiàn)DPD 患者眶額葉和島葉皮層表面積增加，可能意味著這些區(qū)域的白質萎縮，體現(xiàn)了DPD 相關病理學的不同方面，仍需要更多的研究來闡明這個問題。HANGANU 等[26]證實了PD 抑郁癥狀加重與背外側前額葉、后扣帶回的皮層變薄和丘腦體積縮小相關。此外，基線時較高的抑郁評分預示著前扣帶回、顳中回和海馬旁回的皮層變薄。這提示我們PD的抑郁癥狀應在臨床早期得到識別，并及時開展治療，以減緩潛在腦皮層萎縮過程。

針對現(xiàn)有研究，目前對腦皮層形態(tài)學的研究還不夠多元化，未來需要更全面的研究來豐富腦皮層不同形態(tài)指標的變化，還可進行對DPD患者治療前后的皮層形態(tài)改變的相關研究，為臨床療效評估提供幫助。

3 DPD邊緣系統(tǒng)的DTI相關研究

DTI是一種通過測量組織中水分子的擴散驅動位移指數(shù)來評估大腦白質纖維束走向、完整性等微結構改變的影像技術。白質連通性減少會導致信息傳遞受損，這可能會導致注意力、陳述性記憶、執(zhí)行功能和情感障礙。

穹窿、扣帶束和終紋束是邊緣系統(tǒng)最重要的白質纖維束。穹窿是復合纖維束，是海馬傳出纖維的主要路徑；扣帶束是內(nèi)側扣帶回皮質和顳葉結構的主要半球內(nèi)聯(lián)系途徑；終紋束連接杏仁核與下丘腦。此外，鉤束也是邊緣系統(tǒng)的一個功能部分，是聯(lián)系連接杏仁核、海馬、顳極和眶額皮層的白質束。ANSARI等[27]發(fā)現(xiàn)DPD患者雙側穹隆和鉤束的連接性顯著降低。與NDPD患者相比，DPD 患者左側扣帶束海馬部AD 值及MD 值增加，表明DPD患者的軸突密度和直徑降低[28]。WU等[29]研究表明DPD組左側扣帶束、左側上下縱束和左側鉤束FA值降低，同時左側扣帶和左側上縱束完整性受損與抑郁嚴重程度呈正相關。以上纖維束均是連接前額葉皮層和邊緣系統(tǒng)的重要長聯(lián)絡纖維，證實了前額葉-邊緣網(wǎng)絡的功能障礙可能是DPD患者的重要病理基礎。SHEN 等[30]首次根據(jù)抑郁的嚴重程度對PD患者進行了分層研究，進一步證明前額葉-邊緣回路（主要在左半球）的白質完整性受損與PD 患者的重度抑郁癥狀相關，但與輕中度抑郁癥狀無關。YANG等[31]基于腦邊緣系統(tǒng)的白質纖維束受損特征建立了一個支持向量機機器學習模型，在區(qū)分DPD和NDPD方面達到了中等的準確度，該模型可能有助于DPD的個體化診斷。

基于DTI的腦網(wǎng)絡連接發(fā)現(xiàn)DPD患者結構性腦網(wǎng)絡整合受損，主要分布在邊緣系統(tǒng)（海馬和海馬旁回），同時受試者工作特征曲線顯示總體效率和特征路徑長度可以區(qū)分DPD患者和NDPD患者[32]。PRANGE等[33]表明初發(fā)PD伴有情感淡漠和抑郁患者的早期邊緣微結構異常改變，并強調了上行非多巴胺能投射和相關皮質和皮質下網(wǎng)絡的早期破壞的作用。以上這些改變，說明DPD患者不同功能區(qū)之間的數(shù)據(jù)傳輸效率較低，成本較高。受損的大腦網(wǎng)絡數(shù)據(jù)傳輸可能導致或放大運動遲緩，這是抑郁癥和PD共同突出的軀體癥狀。

雖然DTI 應用廣泛，但DTI 模型是基于水分子運動的高斯分布狀態(tài)，低估了腦組織結構的復雜性。目前已經(jīng)有了更高階的擴散模型用于研究腦白質微觀結構，包括擴散峰度成像、神經(jīng)突定向擴散和密度成像和擴散譜成像等，但尚缺乏這些新的擴散模型在DPD中的應用研究，需要后續(xù)研究補充探索。

4 DPD邊緣系統(tǒng)的fMRI相關研究

BOLD-fMRI 根據(jù)腦組織中血氧飽和度成像來間接反映神經(jīng)元功能活動，主要分為靜息態(tài)和任務態(tài)。任務態(tài)fMRI 是指受試者在執(zhí)行某種任務或感受某種刺激時，某些大腦區(qū)域的BOLD信號會發(fā)生顯著變化。靜息態(tài)fMRI相比于任務態(tài)fMRI，避免了患者不配合造成的差異且操作更為簡單，可反映受試者靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)元自發(fā)性活動的改變情況。靜息態(tài)常用的分析指標包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）和功能連接（functional connectivity, FC）等。

4.1 任務態(tài)fMRI功能改變

MOONEN等[34]在一項包括21名PD患者的情緒加工處理任務試驗中發(fā)現(xiàn)，背內(nèi)側前額葉皮層激活增加，這可能是一種代償性神經(jīng)機制，通過恢復與疾病病理相關的皮質下邊緣回路的功能障礙，從而調節(jié)PD患者的情緒。DU PLESSIS 等[35]在執(zhí)行獎賞任務的同時進行基因分型和fMRI 發(fā)現(xiàn)，DAT1 10/10 攜帶者在眶額皮質有異常的獎賞結果相關活動，這可能反映了該區(qū)域PD相關多巴胺能細胞丟失增加，導致情緒處理能力不足。神經(jīng)獎賞功能異常被認為是抑郁癥的一種可能的生物標志物。在一項基于面部情緒識別任務中發(fā)現(xiàn)，PD患者杏仁核活動存在缺陷，這可能與PD患者的情緒遲鈍有關，這種缺陷可以通過多巴胺治療得到部分逆轉[36]。這也進一步證實了PD 抑郁情緒和邊緣系統(tǒng)多巴胺丟失之間的潛在聯(lián)系。然而目前研究缺乏與原發(fā)性抑郁癥患者的比較，DPD 和原發(fā)性抑郁癥是否有共同的神經(jīng)生物學基礎仍有待進一步探索。由于任務態(tài)fMRI容易受多種因素影響，目前關于任務態(tài)fMRI的研究較少，相關研究結果的可重復性有待驗證。

4.2 靜息態(tài)fMRI功能改變

邱軼慧等[37]分析了DPD 患者神經(jīng)元活動同步性，發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)（內(nèi)側和旁扣帶回、左側前扣帶回和左側島葉）ReHo 異常，并與抑郁評分顯著相關。有研究發(fā)現(xiàn)DPD 患者眶額皮質ALFF 增加，表明局部腦活動異?；钴S[38]。我們還在ZHANG 等[39]的研究中發(fā)現(xiàn)DPD海馬旁回-眶額皮質連接性降低。這提示前額葉皮質神經(jīng)元異?；钴S可能是對邊緣腦區(qū)的有效控制作用。另一項研究發(fā)現(xiàn)DPD 患者左側杏仁核與雙側內(nèi)側丘腦的FC 增加，右側杏仁核與左側顳上回和左側海馬回的FC增加，但左側杏仁核與左側殼核、左側額下回和右側小腦的FC 降低[40]。通過以上發(fā)現(xiàn)我們總結出邊緣腦區(qū)之間的連接性增加和皮質-邊緣網(wǎng)絡之間的連接性降低。邊緣和皮層區(qū)域通常負責維持對認知和軀體壓力的穩(wěn)態(tài)情緒控制[41]。目前基于邊緣和皮層區(qū)域之間不適當?shù)墓δ芟嗷プ饔梅从沉饲榫w相關邊緣腦區(qū)的高階皮質調節(jié)作用受損，從而導致情緒調節(jié)障礙。有研究進一步探索了杏仁核亞區(qū)功能異常改變，提示中央內(nèi)側核、基底外側核和淺層杏仁核亞區(qū)主要在恐懼回路的低連通性，且與PD 情緒障礙密切相關[42]。還有研究發(fā)現(xiàn)DPD患者腹側被蓋區(qū)-前扣帶回連接增加，且與PD患者的抑郁嚴重程度相關[43]。這說明存在功能連接代償性增加，證明了中腦皮質邊緣系統(tǒng)功能障礙可能與DPD發(fā)病機制有關。李海東等[44]采用排列熵（permutation entropy, PE）算法探索DPD患者大腦復雜度改變，發(fā)現(xiàn)右側扣帶回中部腦區(qū)PE值有可能成為評估疾病進展的重要指標。

在一項使用度中心性（degree centrality, DC）和多頻段分析方法研究腦網(wǎng)絡變化中，LIAO 等[45]發(fā)現(xiàn)DPD患者在前額葉、邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)的多個頻段中表現(xiàn)出異常的DC 值，其中slow-4（0.027～0.073 Hz）頻段對檢測邊緣網(wǎng)絡中的異常神經(jīng)活動更敏感。HUANG等[46]發(fā)現(xiàn)DPD患者存在島葉網(wǎng)絡嚴重受損，且突顯網(wǎng)絡（salience network, SN）和執(zhí)行控制網(wǎng)絡（executive control network, ECN）之間的連接中斷可能是PD 患者出現(xiàn)抑郁癥狀的原因之一。LIAO等[47]提示DPD患者存在三重網(wǎng)絡模型異常，包括默認模式網(wǎng)絡（default modenet work, DMN）、ECN和SN，其中從SN 到ECN/DMN 的連接斷開可能導致對邊緣和皮質下結構的自上而下的認知調節(jié)中斷，這可能涉及抑郁癥的發(fā)作和維持。QIU等[48]表明DPD患者雖處于病理狀態(tài)下，但仍保留了小世界屬性，但存在功能性腦網(wǎng)絡拓撲結構受損，主要涉及顳葉-枕葉視皮層和前額葉-邊緣網(wǎng)絡。

根據(jù)以上研究，我們發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)fMRI 的可重復性及分析方法多樣化被廣泛運用于DPD研究，目前已明確DPD 患者存在廣泛神經(jīng)活動異常改變。雖然受影響的腦區(qū)或腦網(wǎng)絡在不同研究中有所不同，但多數(shù)研究結果中重疊的受累腦區(qū)均集中在邊緣系統(tǒng)，進一步表明邊緣系統(tǒng)是早期檢測DPD 較有潛力的神經(jīng)影像生物標志物。

5 DPD邊緣系統(tǒng)的灌注MRI相關研究

ASL是一種基于核磁血流標記的非侵入式的動脈血流量測量的成像技術。PD 患者的神經(jīng)元丟失與局部腦血流量改變和代謝需求減少有關。最近的研究表明，PD 患者存在皮質低灌注區(qū)，這些區(qū)域與運動和非運動癥狀有關。WEI等[49]使用DTI和ASL的聯(lián)合評估報道了在前額葉和海馬中觀察到的低灌注可導致PD認知障礙和抑郁，表明這兩個區(qū)域的FA和CBF值作為早期PD患者非運動癥狀功能障礙的潛在標志物的可行性。李昕陽等[50]報道了DPD患者存在多個腦區(qū)的腦血流灌注異常改變且主要呈現(xiàn)低灌注模式，并提示大腦邊緣系統(tǒng)血流灌注減低與DPD的發(fā)生存在相關性。目前為止，大多數(shù)ASL研究關注的是PD患者認知障礙相關的灌注變化，然而針對PD情緒障礙的腦血流灌注模式仍不清晰，需要更多的研究進行驗證補充。

6 總結及展望

綜上所述，神經(jīng)影像學研究能夠發(fā)現(xiàn)DPD腦邊緣系統(tǒng)的腦體積、腦皮層形態(tài)學、腦白質微觀結構、腦功能及腦灌注等方面的異常，對理解DPD的神經(jīng)生物學基礎有很大幫助，也為DPD早期診斷到治療干預提供了潛在的影像學標志物。此外，我們也發(fā)現(xiàn)了未來的一些研究方向：（1）sMRI 研究方法較單一且關于DPD 邊緣系統(tǒng)研究相對較少，未來需更全面及多樣化的方法來豐富、更新研究結果；（2）針對邊緣系統(tǒng)腦結構及功能改變大多僅從整體水平研究，未來需進一步從更細微的亞區(qū)結構探索其在DPD發(fā)病機制中的精細作用；（3）現(xiàn)有研究中樣本量較少，且大部分研究為橫斷面研究，未來需多中心、大樣本研究，開展治療前后不同階段的縱向研究，以確定疾病轉化和預測的影像學標志物；（4）目前對DPD腦代謝及灌注方面研究仍然有限，未來需要進一步豐富相關研究及結合更多新技術、新方法，可幫助我們更好地建立完整的DPD多模態(tài)MRI體系，指導臨床診斷及治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：苗延巍設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；屈明睿起草和撰寫稿件，分析文獻及研究進展；高冰冰主要負責分析或解釋文獻，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。