李裕國，趙韌，余永強(qiáng)，侯唯姝，李小虎*

作者單位：1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，合肥 230022；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022

0 前言

法布雷?。‵abry disease, FD）是一種溶酶體貯存障礙，由于位于X 染色體（Xq22.1）上的GLA 基因突變導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致鞘糖脂，尤其是三己糖?；手迹╣lobotriaosylceramide, GL-3）在全身不同類型細(xì)胞中積累，GL-3 及其衍生物的積累會導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病，主要累及腎臟、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)[1-2]。目前FD確切的患病率尚不明確，最新的國內(nèi)研究[3-4]表明，F(xiàn)D在普通人群中預(yù)估患病率為1/100 000。按臨床表現(xiàn)分為經(jīng)典型和遲發(fā)型[5]，經(jīng)典型多于兒童期發(fā)病，臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，可累及周圍神經(jīng)、面部、皮膚、眼部、腎臟、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多個器官及系統(tǒng)。而遲發(fā)型多以成年后發(fā)病為主，主要是心臟、腎臟受累表現(xiàn)[6-9]。資料顯示目前國內(nèi)診斷為FD的患者中66.1%男性患者為經(jīng)典型，75.0%女性患者為遲發(fā)型[10-12]。FD 患者的心臟受累表現(xiàn)為進(jìn)行性左室壁增厚（肥大）和瘢痕（纖維化）[2]。由于心力衰竭和危及生命的室性心律失常，心臟病是FD 患者發(fā)病和死亡的最常見原因[3]。

因為其所具有的罕見性、遺傳性及多系統(tǒng)受累性，所以對FD 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療變得極為重要[13-15]。目前，F(xiàn)D 與肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）等其他左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）病因的鑒別仍然是臨床面臨的挑戰(zhàn)[16-18]，將FD 誤診為HCM 對患者的影響較為嚴(yán)重，因為FD 患者需要盡早的酶替代治療（enzyme replacement therapy, ERT）以延緩疾病進(jìn)展[16,19]。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance,CMR）的各種成像序列可以完成對心臟功能、結(jié)構(gòu)、組織的全面檢查，并且具有較高的軟組織分辨力和較好的可重復(fù)性等優(yōu)勢，是正確診斷FD、對FD進(jìn)行風(fēng)險分層和預(yù)后評估，以及區(qū)分FD 和其他肥厚型心肌病的重要工具[20]。同時CMR 能夠檢測心臟組織在疾病早期的變化，在FD 的早期治療和治療效果監(jiān)測中能夠發(fā)揮重要作用[21-22]。鑒于CMR 對疑似FD 患者診斷及確診FD 患者預(yù)后評估的重要性，為普及CMR 在臨床工作中的應(yīng)用，本文就CMR各項臨床常用技術(shù)以及新技術(shù)在FD早期診斷中的價值和指導(dǎo)治療的意義等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 FD心臟病變的病理基礎(chǔ)及傳統(tǒng)診斷方法

心臟受累是限制FD 患者生活質(zhì)量、造成FD 患者死亡的首要原因。FD 心臟受累的表現(xiàn)包括心室肥厚和纖維化、瓣膜增厚或反流、心力衰竭、心絞痛、心律失常及心源性猝死等。GL-3 貯積于心肌細(xì)胞內(nèi)可導(dǎo)致LVH 和舒張功能障礙，貯積于心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)異常、心肌缺血，貯積于傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)及室內(nèi)傳導(dǎo)功能異常、心房顫動及室性心律失常。除機(jī)械占位效應(yīng)外，GL-3 貯積可進(jìn)一步激活下游信號通路，引發(fā)肌原纖維溶解、慢性炎癥和自身免疫反應(yīng)等功能受損。

心電圖異常是FD最早的表現(xiàn)之一，PR間期縮短、復(fù)極化異常和左心室電壓異常是其典型征象，且可早于心臟整體結(jié)構(gòu)異常出現(xiàn)[3]。然而，僅憑上述非特異性的心電圖改變診斷FD并不準(zhǔn)確。心臟超聲是臨床識別LVH 最常用的檢查手段，右心室肥厚（right ventricular hypertrophy, RVH）是FD 心臟受累的常見特征之一，乳頭肌肥大是其較為特異的表現(xiàn)。但心臟超聲在測量心室質(zhì)量、心室容積等參數(shù)方面精確度不高，且無法早期反映心肌的組織學(xué)特征。與心電圖和心臟超聲相比，CMR 在測量射血分?jǐn)?shù)及心室容積等方面具有高度的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，在心臟解剖和結(jié)構(gòu)評估上具有不可取代的優(yōu)勢，此外，使用心肌應(yīng)變分析、延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement, LGE）以及初始T1 mapping 和細(xì)胞外體積（extra-cellular volume, ECV）測量等對組織定量評估，可以檢測出大多數(shù)具有輕度或亞臨床心臟表型的基因型陽性患者。這都表明CMR 是評估無癥狀FD 患者以及檢測GL-3 在心肌、微血管、傳導(dǎo)系統(tǒng)和瓣膜的亞臨床沉積的一種具有獨特價值的診斷工具。然而，由于設(shè)備要求、檢查時間長、依賴患者配合等因素，CMR 圖像相較于超聲心動圖等傳統(tǒng)診斷方式獲得圖像的難度更大；而且設(shè)備兼容性問題以及偽影的存在也會限制圖像的準(zhǔn)確評估，這都給技術(shù)人員和診斷醫(yī)師帶來了極大的挑戰(zhàn)。

2 CMR在FD中應(yīng)用的研究進(jìn)展

2.1 CMR相關(guān)技術(shù)在FD診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用

2.1.1 CMR電影圖像

CMR 的電影序列顯示出FD 患者心臟形態(tài)和功能異常主要包括LVH、乳頭肌增厚、RVH，以及（終末期）收縮功能障礙[23]。HANNEMAN等[24]報告了90例FD患者的心臟MRI 表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其中40%的患者有LVH。然而，臨床上更常見的肥厚型心肌病也有類似的表現(xiàn)，在KARUR 等[25]的研究中，F(xiàn)D 和HCM 患者的LVH、右室肥厚及LGE 的存在均無顯著差異。在FD 和HCM 的LVH 的表現(xiàn)特點上，徐楊飛等[11]在最近的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D 患者的左心室增厚多表現(xiàn)為左心室壁對稱性或大致對稱性增厚（8例中的5例），HCM患者的LVH多表現(xiàn)為非對稱性室間隔增厚為主（16 例中的14 例），左心室對稱性增厚很少見。然而，僅憑解剖結(jié)構(gòu)的差異鑒別FD與HCM仍存在困難，需要更多的成像序列進(jìn)一步鑒別診斷[12]。

2.1.2 LGE

FD 患者的LGE 成像常表現(xiàn)為左室基底部近下壁側(cè)壁心肌中層或心外膜下的信號變化，這可能是由于左心室壁應(yīng)力不均勻、微血管功能障礙或慢性心肌炎癥所致[26]。病程初期兒童和青年FD 患者心室壁厚度正常，但逐漸在肌細(xì)胞中積累鞘脂，心肌T1值隨之減少。隨著神經(jīng)鞘脂積累增多，心肌細(xì)胞出現(xiàn)炎癥變化和反應(yīng)性肥厚，此時患者的心臟MRI上會出現(xiàn)原因未知的LVH和心肌纖維化[27-29]。當(dāng)纖維化發(fā)生時，LGE 通常局限于左心室基底和基底部近下壁側(cè)壁，位于心肌中層或者心外膜下[29]。在HANNEMAN等[24]的研究中，85例FD患者中35例出現(xiàn)LGE，并且其中31例位于基底下側(cè)壁。MOONEN等[28]對一組不明原因的LGE患者進(jìn)行了基因測序檢測，80名患者中2名FD基因檢測為陽性，在這兩例中，LGE在CMR上的分布都是在基底下間隔壁及下外側(cè)壁，值得注意的是，這兩例患者均有嚴(yán)重的局部LVH，而且這兩名患者都曾接受心臟MRI 檢查，結(jié)果均為HCM可能。此外，NOJIRI等[29]的研究中發(fā)現(xiàn)，與LGE陰性患者相比，LGE陽性患者年齡更大、有更高的左心室重量指數(shù)、更高的腦鈉肽水平和更高的NYHA（New York Heart Association）心功能等級，這可能與神經(jīng)鞘脂逐漸累積惡化有關(guān)。HANNEMAN 等的研究中，LVH 和LGE 是調(diào)整分析中復(fù)合終點的獨立預(yù)測因素，其中廣泛性LGE 的患者風(fēng)險最高（HR：12；95%CI：2.0～67.0；P=0.006）。上述研究表明，LGE不僅是FD心臟病變診斷的重要組織學(xué)表征而且是預(yù)測FD 心血管不良事件的重要指標(biāo)，其獨立且遞增的預(yù)后價值超過了LVH 和部分臨床參數(shù)[25,30]。在FD 進(jìn)展的終末期，LGE 和/或纖維化擴(kuò)展到鄰近的心臟區(qū)域，心肌肥厚可能演變?yōu)樾募”谧儽『托墓δ艿膼夯?。這些研究都表明LGE是FD的危險因素。

2.1.3 T1 mapping成像及ECV測定

CMR 已成為評估心肌活力和檢測急性心肌水腫的無創(chuàng)工具，其中心臟T1 mapping 成像技術(shù)進(jìn)一步擴(kuò)展了心血管磁共振反映心肌病理化的能力[31-34]。通過量化縱向T1弛豫時間生成的偽彩圖能夠直觀反映心肌細(xì)微的病理變化，同時，心肌的定量初始T1值在纖維化、水腫和淀粉樣蛋白的心肌較高，而在鐵過載和局灶性脂肪浸潤的心肌中較低。初始T1值的降低在正常壁厚的患者中可以檢測到，在LVH的患者中更嚴(yán)重，這表明T1 mapping 也可用于疾病早期階段的診斷[35]。在KARUR等[25]的研究中，30例FD患者的左室間隔、左室總體及右室平均初始T1 值均較HCM 患者組減低；是否接受ERT 及不同性別的FD 患者的初始T1 值并無顯著差異；同時FD 患者的右心室初始T1值高于左室間隔及左室總體的初始T1值。該研究還顯示，在可疑FD 患者中，由于左室間隔初始T1 值更好辨別、易于測量、相對右室初始T1值具有更好的可重復(fù)性等，推薦測量左室間隔初始T1 值。初始T1 值隨疾病進(jìn)展和鞘脂積累而改變[32,36-37]。纖維化發(fā)生后由于鞘脂沉積和纖維化在同一區(qū)域的存在，CMR可能顯示T1值正常，但整個心肌仍然存在一定的不均勻性，其中左室間隔初始T1值大多保持減低，而側(cè)壁初始T1 值較高[25]。上述一系列研究表明，初始T1 值減低是顯示心肌內(nèi)鞘脂積累的重要指標(biāo)。相較于LGE，T1 mapping成像克服了釓造影劑對于終末期腎病患者的局限性；而且當(dāng)心肌均勻、彌漫性受累時，T1 mapping成像的診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于LGE。

2.1.4 T2 加權(quán)成像、T2 mapping 成像及T2*mapping成像

T2加權(quán)成像及T2 mapping成像是全面評估整體心肌炎癥的重要工具，在疾病早期階段的作用尤為明顯。在PIERONI 等[38]的研究中，F(xiàn)D的心肌水腫多發(fā)生在基底部前室間隔（70%），少數(shù)發(fā)生在前外側(cè)壁。另一方面，PERRY等[39]檢測到基底部下外側(cè)壁的T2信號升高，且T2 值與肌鈣蛋白水平之間存在相關(guān)性。這些研究也說明了FD相關(guān)心臟病變是一種炎癥性和浸潤性心肌病。

T2*mapping技術(shù)主要應(yīng)用于心肌鐵沉著相關(guān)性疾病、缺血再灌注出血。由于鐵過載亦可導(dǎo)致心肌T1 值的減低，SADO 等[33]對8 例T1 值減低的FD 患者進(jìn)行了T2*mapping 成像，結(jié)果所有患者均未發(fā)現(xiàn)心肌鐵沉著（T2*＞20 ms）。因此T2*mapping成像能夠起到鑒別診斷的作用，對于臨床表現(xiàn)不明確的T1 值減低患者，可以進(jìn)行T2*mapping成像以明確診斷。

2.1.5 CMR應(yīng)變成像

心肌應(yīng)變，是指心肌收縮而導(dǎo)致心肌的形變，心肌應(yīng)變異常的出現(xiàn)可早于射血分?jǐn)?shù)的變化和室壁運(yùn)動異常的產(chǎn)生[40]。CMR 特征追蹤（cardiac magnetic resonance feature tracking, CMR-FT）技術(shù)近年來逐漸運(yùn)用于臨床，可依賴常規(guī)電影序列評估心肌應(yīng)變。MATHUR 等[41]通過分析心肌應(yīng)變測試了CMR 檢測疾病早期心臟受累的能力，研究發(fā)現(xiàn)從基底到心尖的周向應(yīng)變率的減低可能是早期心臟受累的標(biāo)志，且其獨立性和增量值超過了初始T1值，而FD患者的整體縱向應(yīng)變、整體周向應(yīng)變和基底到心尖的縱向應(yīng)變與對照組無顯著差異。因此，整體應(yīng)變的變化可能是心臟受累相對較晚的征象[42-43]，且通常意味著未來更高的心血管事件的發(fā)生率[44]。BERNARDINI 等[45]對45 例FD患者進(jìn)行左房功能損傷的評估，發(fā)現(xiàn)左心房的總體應(yīng)變下降，而且應(yīng)變受損隨FD的心室特征改變及其心外表現(xiàn)的進(jìn)展而加重，說明左心房總體應(yīng)變可能作為FD早期心臟受累的潛在指標(biāo)，有助于FD在發(fā)現(xiàn)LVH前的診斷。因此心肌應(yīng)變可以更準(zhǔn)確反映心室及心房功能改變，有助于心臟受累的早期發(fā)現(xiàn)[46-47]。

2.1.6 CMR灌注成像

導(dǎo)致FD不良結(jié)局的關(guān)鍵過程包括心肌的鞘脂累積，心肌肥大、炎癥和纖維化等，都可以通過多參數(shù)心血管磁共振進(jìn)行量化[48-49]。CHIMENTI 等[50]發(fā)現(xiàn)，心絞痛和FD患者有明顯的灌注缺損、冠脈慢血流、壁內(nèi)動脈狹窄，并伴有心肌纖維化。這種小血管疾病不僅可能導(dǎo)致癥狀限制，而且可能導(dǎo)致進(jìn)行性心肌功能障礙。心血管磁共振灌注成像可以更快速的進(jìn)行灌注的定量分析，還可以進(jìn)一步對微血管功能障礙的評估。KNOTT 等[51]發(fā)現(xiàn)在FD 疾病的早期階段即可出現(xiàn)心肌血流（myocardial blood flow, MBF）的減少，并與損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。FD 患者心肌灌注，特別是心內(nèi)膜下的灌注較正常對照組降低。此外，F(xiàn)D患者的整體負(fù)荷MBF和存在LVH受試者的MBF均顯著降低，且有胸痛和呼吸困難等癥狀的FD 患者的負(fù)荷MBF 要低于無癥狀受試者，這可能是由于微血管功能障礙導(dǎo)致的。這一結(jié)果與心肌微血管結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)，平滑肌細(xì)胞增生和內(nèi)膜纖維化增加導(dǎo)致了動脈管腔狹窄，受損血管周圍也伴發(fā)心肌纖維化，從而導(dǎo)致灌注參數(shù)減低。灌注參數(shù)可作為FD的早期疾病標(biāo)志物[52]，而且在鞘脂積累的早期階段，MBF 比初始T1值的降低更敏感，有助于評估ERT的療效[53]。

2.2 CMR在FD的診斷分級和治療監(jiān)測中的作用

FD 心肌損傷是一種可逆轉(zhuǎn)的浸潤性心臟病變，早期診斷并給予充分治療時可能會使心肌功能逆轉(zhuǎn)，改善患者預(yù)后。CMR 應(yīng)變成像和灌注成像均具有FD 心臟病變早期診斷的優(yōu)勢，有助于患者治療方法的及時選擇和預(yù)后改善。ERT 首次為解決FD 潛在的酶缺乏問題提供了機(jī)會，是治療FD 的特異性方法。FD 患者往往需要每兩周進(jìn)行一次ERT 以減緩疾病進(jìn)展[2]。雖然目前尚未有通過T1 mapping 分級診療FD以及評估FD 治療效果的臨床研究，但由于初始T1 值能夠反映心肌脂質(zhì)沉積，因此通過受試者初始T1 值改變來評估疾病進(jìn)展程度以及治療效果在理論上是可行的。因而，在未來的研究中，使用T1 mapping進(jìn)行FD疾病分級和效果監(jiān)測十分具有潛力。

3 總結(jié)與展望

當(dāng)出現(xiàn)不明原因的向心性、非阻塞性LVH 時，應(yīng)考慮FD 的可能性，CMR 是評估FD 心肌受累的主要方法，在FD 的診斷及預(yù)后評估中發(fā)揮重要的作用。T1 mapping 技術(shù)在FD的診斷中具有重要價值[14]，心肌內(nèi)鞘脂積累引起的初始T1 值減低是FD 的一個獨特的診斷特征，能夠區(qū)分FD 與其他高血壓性心肌病、HCM等具有LVH 表現(xiàn)的心肌疾病。應(yīng)變成像及灌注成像為FD 提供了早于LVH 的指標(biāo)，有助于更早期的診斷，而LGE已被證明是最重要的預(yù)后指標(biāo)。然而，目前還沒有公認(rèn)的FD 臨床風(fēng)險模型，未來應(yīng)進(jìn)行前瞻性多中心研究，以將LGE 納入臨床風(fēng)險預(yù)測模型，并指導(dǎo)臨床治療決策。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李小虎設(shè)計本綜述的框架，對磁共振診斷內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國家自然科學(xué)基金的資助；李裕國起草和撰寫稿件，獲取、整理、分析本研究的文獻(xiàn)；趙韌、余永強(qiáng)、侯唯姝分析本研究的文獻(xiàn)，對稿件磁共振技術(shù)及診斷部分內(nèi)容進(jìn)行了修改。全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。