李嬋 楊磊 廖延

摘 要：為了促進(jìn)我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的健康有序發(fā)展，本文對(duì)近年來(lái)我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化情況進(jìn)行梳理，通過(guò)研究各類標(biāo)準(zhǔn)的分布情況、已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容分布和已立項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展趨勢(shì)三方面產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化情況，概括得出我國(guó)該領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展現(xiàn)狀。結(jié)合我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)目前規(guī)范化程度提升、標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)有力地促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)規(guī)模和盈利能力增長(zhǎng)的特點(diǎn)，以及仍存在產(chǎn)業(yè)機(jī)構(gòu)在各區(qū)域分布不平衡及產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)發(fā)展不均衡的弱點(diǎn)，探討標(biāo)準(zhǔn)化與細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展間的關(guān)系，提出完善產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)體系、關(guān)注配套環(huán)節(jié)和定向政策法規(guī)支持的建議。

關(guān)鍵詞：標(biāo)準(zhǔn)化，細(xì)胞治療，干細(xì)胞，嵌合抗原受體T細(xì)胞，團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)業(yè)鏈，關(guān)鍵物料，體外診斷

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.07.006

基金項(xiàng)目：本文受廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金項(xiàng)目“基于炎癥因子組合體外賦能獲得間充質(zhì)干細(xì)胞新功能亞群及其特定免疫治療機(jī)制研究”（項(xiàng)目編號(hào)：2021A1515011108）資助。

Analysis of the Development of Chinese Cell Therapy Industry from the Perspective of Standardization

LI Chan YANG Lei LIAO Yan

（Shenzhen Beike Biotechnology Co.， Ltd.）

Abstract： In order to promote the orderly development of the cell therapy industry in China， the paper summarizes the standardization of the cell therapy industry in China by studying three aspects of standardization： the distribution of all kinds of standards， the content distribution of existing standards and the development trend of standards projects. Combined with the characteristics of enhanced standardization， standardization construction has greatly promoted the growth of industrial scale and profi tability， as well as the weakness of unbalanced distribution of industrial institutions in various regions and unbalanced development of all links of the industrial chain， the paper then discusses the relationship between standardization and the development of the cell therapy industry， and puts forward suggestions for improving the industrial standards system， paying attention to the supporting links and providing targeted policies and regulations support.

Keywords： standardization， cell therapy （CT）， stem cells， CAR-T cells， association standard， industrial chain， key material， IVD

0 引 言

2015年5月20日，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委（現(xiàn)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)）和食品藥品監(jiān)管總局（藥品監(jiān)督管理局）共同發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，隨后的7月31日，兩部門(mén)又聯(lián)合發(fā)布了《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，由此正式開(kāi)啟了我國(guó)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)中的一大分支——干細(xì)胞制劑的雙軌制管理模式[1]。

2017年9月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華研發(fā)的全球首款CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）藥品Kymriah上市，其后的10月18日，吉利德/Kite 研發(fā)的Yescarta被批準(zhǔn)上市。這兩款同樣以CD19為靶點(diǎn)，治療血液系統(tǒng)腫瘤的基因改造免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的相繼上市，展現(xiàn)了個(gè)性化程度極高的細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化之路。

2017年12月18日，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（現(xiàn)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）頒布了《細(xì)胞治療用產(chǎn)品的研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，這一指導(dǎo)原則針對(duì)“按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的人體來(lái)源的活細(xì)胞產(chǎn)品”的研究和評(píng)價(jià)技術(shù)給出了指引，促進(jìn)了細(xì)胞治療產(chǎn)品的新藥注冊(cè)管理規(guī)范化，也是我國(guó)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)兩大分支——干細(xì)胞和免疫細(xì)胞，作為藥品統(tǒng)一管理的起點(diǎn)[2]。

以上細(xì)胞治療領(lǐng)域里程碑法規(guī)的頒布，對(duì)產(chǎn)業(yè)的促進(jìn)作用是巨大的，2021年6月，復(fù)星凱特的奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，2022年2月28日，我國(guó)傳奇生物研發(fā)的西達(dá)基奧侖賽獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為中國(guó)首個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品。

然而，行政主管單位所發(fā)布的指導(dǎo)原則往往偏重于劃定基準(zhǔn)線，要求細(xì)胞治療產(chǎn)品達(dá)到必要的質(zhì)量要求，對(duì)于達(dá)成的過(guò)程要求則相對(duì)欠缺。但是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞治療產(chǎn)品過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化，恰恰是達(dá)到細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量要求的必要條件，而細(xì)胞治療產(chǎn)品取材自人體，具有保持活細(xì)胞狀態(tài)，可能進(jìn)行基因改造，無(wú)法終末滅菌等特點(diǎn)，使其標(biāo)準(zhǔn)化制備的難度遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)化學(xué)藥品。幸運(yùn)的是到2015年時(shí)，我國(guó)治療產(chǎn)業(yè)已經(jīng)有了近十年的基礎(chǔ)，很多行業(yè)內(nèi)機(jī)構(gòu)都有了標(biāo)準(zhǔn)化的意識(shí)，也正是從這一年起，細(xì)胞治療領(lǐng)域開(kāi)始出現(xiàn)了地方標(biāo)準(zhǔn)，以及后續(xù)的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，而相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)等各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)也都隨著產(chǎn)業(yè)發(fā)展不斷涌現(xiàn)，使我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展規(guī)范化水平有了整體提升。

1 我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 目前已經(jīng)發(fā)布的各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分類分布情況

經(jīng)過(guò)對(duì)目前已公示的地方標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的搜索，截至2022年8月查詢到有關(guān)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的相關(guān)各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)84項(xiàng)，其中國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)4項(xiàng)，地方標(biāo)準(zhǔn)10項(xiàng)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)6項(xiàng)，團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)64項(xiàng)，依據(jù)分類劃分，各類型數(shù)量占比如圖1所示。

統(tǒng)計(jì)已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布時(shí)間，按照各年份發(fā)布數(shù)量作圖，如圖2所示，可見(jiàn)2015年之前相關(guān)產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)僅有2份，2015年至2018年少量穩(wěn)步上升，2018年之后呈現(xiàn)類直線上升趨勢(shì)。

對(duì)已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)功能進(jìn)行分類標(biāo)記，再結(jié)合其規(guī)定對(duì)象分別以干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、除干細(xì)胞/免疫細(xì)胞外的其他細(xì)胞及產(chǎn)業(yè)通用四類進(jìn)行分類計(jì)數(shù)，如圖3所示。

從以上整理的統(tǒng)計(jì)圖表綜合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展歷程得到以下結(jié)論：

（1）在行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展的早期，行政主管單位對(duì)細(xì)胞治療行業(yè)的規(guī)范管理起到了極大的推動(dòng)作用。以干細(xì)胞雙軌制管理起步的2015年為里程碑，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療專業(yè)領(lǐng)域的第一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)在細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)起步較早，機(jī)構(gòu)較多，發(fā)展較成熟的深圳，以地方標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)性技術(shù)文件的形式出現(xiàn)，當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，“深圳標(biāo)準(zhǔn)”的發(fā)展戰(zhàn)略，以及標(biāo)準(zhǔn)化行政主管單位對(duì)相關(guān)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化的扶持推動(dòng)，使得深圳成為我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)源地，先后發(fā)布了SZDB/Z 126-2015《人類間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)建設(shè)與管理規(guī)范》、SZDB/Z 185-2016《人類血液免疫細(xì)胞庫(kù)建設(shè)與管理規(guī)范》、SZDB/Z 188-2016《細(xì)胞制備中心建設(shè)與管理規(guī)范》、SZDB/Z 266-2017《綜合細(xì)胞庫(kù)設(shè)置和管理規(guī)范》，也帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)其他產(chǎn)業(yè)較成熟地區(qū)，如長(zhǎng)三角區(qū)域后續(xù)發(fā)布了一些相關(guān)的地方標(biāo)準(zhǔn)如DB33/T 2030—2017《人間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)建設(shè)與管理規(guī)范》，DB32/T 3544-2019《臨床級(jí)人體組織來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞 質(zhì)量控制管理規(guī)范》。

（2）《標(biāo)準(zhǔn)化法》的修訂推動(dòng)了細(xì)胞治療相關(guān)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展，行業(yè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)由政策導(dǎo)向向市場(chǎng)導(dǎo)向轉(zhuǎn)變。2017年底，《中華人民共和國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化法》修訂通過(guò)，并于2018年1月1日實(shí)施，其中有一項(xiàng)帶來(lái)巨大影響的修訂內(nèi)容就是在原有國(guó)家、行業(yè)、地方、企業(yè)四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，增加了團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)地方標(biāo)準(zhǔn)的主要對(duì)象進(jìn)行了重新規(guī)劃[3]。于是在2018年6月，深圳市細(xì)胞治療技術(shù)協(xié)會(huì)將原計(jì)劃以地標(biāo)立項(xiàng)的四項(xiàng)細(xì)胞治療產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)以團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)率先發(fā)布，這一系列標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了當(dāng)時(shí)較為主流的臍帶來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪組織來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞、外周血來(lái)源CIK細(xì)胞和外周血來(lái)源NK細(xì)胞，在國(guó)內(nèi)首次把一類細(xì)胞制劑的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)以產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的方式進(jìn)行呈現(xiàn)，對(duì)后來(lái)整個(gè)產(chǎn)業(yè)的規(guī)范發(fā)展，保障受試者生命安全方面起到了一定的引領(lǐng)作用。隨后國(guó)內(nèi)一些生物醫(yī)藥行業(yè)團(tuán)體，區(qū)域性行業(yè)團(tuán)體逐步發(fā)力，到2020年開(kāi)始了細(xì)胞治療領(lǐng)域團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的井噴式發(fā)展，例如中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的T/ CSCB 0001—2020《干細(xì)胞通用要求》以及后續(xù)近十項(xiàng)細(xì)胞產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)發(fā)布的T/CMBA 011-2020《人外周血單個(gè)核細(xì)胞的采集、分離和保存》。相較于行政主管單位引導(dǎo)下以建設(shè)管理規(guī)范為主的標(biāo)準(zhǔn)，團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)了更多的實(shí)用性和獨(dú)特性。

（3）隨著產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展的日趨成熟，已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)的功能分類也越來(lái)越全面，標(biāo)準(zhǔn)對(duì)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步、產(chǎn)品質(zhì)量提升的促進(jìn)作用越來(lái)越明顯。雖然規(guī)范仍是占比最大的，但已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)產(chǎn)品、試驗(yàn)、規(guī)程、術(shù)語(yǔ)等功能類別的標(biāo)準(zhǔn)[4]；在細(xì)胞的分類上，早期以干細(xì)胞居多，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在美、中先后準(zhǔn)入上市之后，作為法規(guī)的補(bǔ)充，國(guó)內(nèi)一些產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟或團(tuán)體對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究技術(shù)、環(huán)境、試驗(yàn)方案等的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)發(fā)布，例如：中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟發(fā)布的T/CGCPU 017—2021《CAR-T細(xì)胞制品臨床研究質(zhì)量控制要求》；江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的T/JPMA 008—2020《藥用納米氧化鐵示蹤劑標(biāo)記臨床級(jí)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的技術(shù)規(guī)范》等團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，這些團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)緊跟技術(shù)進(jìn)步，產(chǎn)業(yè)風(fēng)向，快速高效的發(fā)布流程有效地減少了團(tuán)體內(nèi)機(jī)構(gòu)的探索成本，促進(jìn)了技術(shù)發(fā)展，效率提升；更為細(xì)分的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)象或內(nèi)容，使得產(chǎn)業(yè)鏈配套支持環(huán)節(jié)、技術(shù)更為完善，有助于細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量保障。

1.2 已發(fā)布細(xì)胞治療相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容分析

對(duì)已發(fā)布的細(xì)胞治療相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)其主要內(nèi)容進(jìn)行分類，形成類似標(biāo)準(zhǔn)體系表如圖4所示。

結(jié)合細(xì)胞治療產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)流程進(jìn)行分析，呈現(xiàn)以下的特點(diǎn)：

（1）當(dāng)前已發(fā)布的細(xì)胞治療相關(guān)的體系類標(biāo)準(zhǔn)，與藥物管理法規(guī)——即GxP系列規(guī)范的模式近似，以細(xì)胞治療產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過(guò)程的各主體機(jī)構(gòu)劃分，覆蓋了采集、制備、檢測(cè)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)戎饕h(huán)節(jié)。

1）其中與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相似的《細(xì)胞制備中心建設(shè)與管理規(guī)范》是對(duì)細(xì)胞生產(chǎn)制備機(jī)構(gòu)——細(xì)胞制備中心進(jìn)行質(zhì)量管理體系建設(shè)的規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)，在細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)的體系類標(biāo)準(zhǔn)中處于最核心的位置，已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容也多與GMP類似，在我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的初期，很多是以地方標(biāo)準(zhǔn)的形式發(fā)布實(shí)施，其基礎(chǔ)性概括性的內(nèi)容對(duì)當(dāng)?shù)禺a(chǎn)業(yè)發(fā)展起到了指引作用。

2）以細(xì)胞庫(kù)即儲(chǔ)存環(huán)節(jié)為主要對(duì)象的體系標(biāo)準(zhǔn)，與制備中心標(biāo)準(zhǔn)往往配套出現(xiàn)，相輔相成，適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品儲(chǔ)存環(huán)節(jié)的管理。但是在細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的更早期，人源活體細(xì)胞庫(kù)這種較細(xì)分形式的細(xì)胞庫(kù)從血庫(kù)或生物樣本庫(kù)等機(jī)構(gòu)中分離出來(lái)的時(shí)候，往往延續(xù)原來(lái)成熟的管理模式，所以我國(guó)最早的幾份細(xì)胞庫(kù)的體系管理標(biāo)準(zhǔn)通常包括的環(huán)節(jié)更全面，細(xì)胞庫(kù)作為主體機(jī)構(gòu)，囊括了采集、制備、信息管理，檢測(cè)、運(yùn)輸、發(fā)放的全部職能。不過(guò)隨著產(chǎn)業(yè)發(fā)展，各機(jī)構(gòu)功能細(xì)分，管理更為規(guī)范化之后，較早的幾份細(xì)胞庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)不再適用。

3）隨著產(chǎn)業(yè)規(guī)模擴(kuò)大，開(kāi)始出現(xiàn)專業(yè)化機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)制備原料的采集、運(yùn)輸，細(xì)胞產(chǎn)品的運(yùn)輸、過(guò)程和終產(chǎn)品檢測(cè)等環(huán)節(jié)，相應(yīng)的以這些機(jī)構(gòu)為主體對(duì)象的體系標(biāo)準(zhǔn)也隨之出現(xiàn)。

（2）管理類、技術(shù)類和產(chǎn)品類的標(biāo)準(zhǔn)，基本是產(chǎn)業(yè)發(fā)展到一定程度，出現(xiàn)了更精細(xì)的規(guī)范化需求后陸續(xù)制定發(fā)布的，這三大類標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容相對(duì)體系類標(biāo)準(zhǔn)定位更加精準(zhǔn)：

1）管理類標(biāo)準(zhǔn)著眼于一些具體問(wèn)題，對(duì)免疫細(xì)胞或干細(xì)胞產(chǎn)品通用的如環(huán)境要求、倫理、標(biāo)識(shí)、編碼、分類、名詞、定義、臨床應(yīng)用等，也有僅適用于某一種/類產(chǎn)品的細(xì)胞庫(kù)，制備流程管理。這一類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)具體問(wèn)題進(jìn)行詳細(xì)闡釋，或是對(duì)具體流程進(jìn)行驗(yàn)證形成經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)已經(jīng)建立起管理體系的機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，有助于其通過(guò)這些有針對(duì)性的管理類標(biāo)準(zhǔn)得到啟發(fā)或引導(dǎo)，可能得以解決一些瓶頸問(wèn)題，或是發(fā)現(xiàn)改進(jìn)契機(jī)。

2）細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)相關(guān)的產(chǎn)品類標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容和范圍則更為龐雜，其中有一些是針對(duì)某一特定細(xì)胞產(chǎn)品的性能特征制定的標(biāo)準(zhǔn)，還有一些是針對(duì)與細(xì)胞治療產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)相關(guān)的專有試劑、設(shè)備或物料所制定，這兩部分都是以描述某一種產(chǎn)品的特性為主，是通常所理解的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。還有幾個(gè)系列標(biāo)準(zhǔn)，則是按照某一產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過(guò)程中的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行編寫(xiě)，可以說(shuō)一個(gè)系列標(biāo)準(zhǔn)自成體系，形成了廣義上的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，其各部分之間內(nèi)容各有偏重，相互聯(lián)系而又重點(diǎn)突出。

3）技術(shù)類的標(biāo)準(zhǔn)是最具有交叉實(shí)用性的，如采集技術(shù)，通常在臨床操作技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行特定組織采集的便利化改良；運(yùn)輸技術(shù)則強(qiáng)調(diào)了冷鏈運(yùn)輸中的深低溫保存；而制備技術(shù)盡管每一種細(xì)胞治療產(chǎn)品可能有其獨(dú)特的制備工藝，但是所使用的基本生物學(xué)技術(shù)手段是共通的；檢測(cè)技術(shù)則要分為安全性和有效性兩方面來(lái)看，安全性檢測(cè)均為經(jīng)過(guò)行政審批的試劑盒，所使用的方法標(biāo)準(zhǔn)化程度很高，而有效性則因?yàn)榧?xì)胞種類特征的差別和制備技術(shù)的獨(dú)特性，有較多非標(biāo)方法，就這一方面而言還存在比較大的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展空間。

1.3 已立項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容發(fā)展趨勢(shì)

除了已經(jīng)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)，查詢各類已立項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，可以看出整個(gè)產(chǎn)業(yè)即包括了行政主管單位、研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)制備機(jī)構(gòu)、細(xì)胞保存機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、物料供應(yīng)商、服務(wù)供應(yīng)商的一系列相關(guān)方，都意識(shí)到標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的良性正向推動(dòng)作用，也在通過(guò)建立標(biāo)準(zhǔn)去引導(dǎo)行業(yè)發(fā)展的方向。例如：

（1）已立項(xiàng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中，有等同采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的《生物技術(shù) 細(xì)胞計(jì)數(shù) 第1部分：細(xì)胞計(jì)數(shù)方法通則》，也有國(guó)家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)主導(dǎo)的規(guī)范或技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，如《細(xì)胞培養(yǎng)潔凈室設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范》《潔凈室及受控環(huán)境中細(xì)胞培養(yǎng)操作技術(shù)規(guī)范》《細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中苯乙烯單體、2-氯乙醇?xì)埩袅繙y(cè)定GC-MS法》《實(shí)驗(yàn)細(xì)胞資源共性描述規(guī)范》《生物樣本 多能干細(xì)胞通用要求》。這些已立項(xiàng)國(guó)標(biāo)的適用范圍更廣泛，所針對(duì)的對(duì)象更基礎(chǔ)，彌補(bǔ)了團(tuán)標(biāo)因市場(chǎng)化導(dǎo)向所欠缺的部分。

（2）近期立項(xiàng)尚未發(fā)布的團(tuán)標(biāo)中，以區(qū)域性專業(yè)協(xié)會(huì)的團(tuán)標(biāo)為主，例如新疆維吾爾自治區(qū)社會(huì)辦醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)立項(xiàng)的有關(guān)“細(xì)胞庫(kù)數(shù)字化建設(shè)”和“細(xì)胞庫(kù)評(píng)價(jià)”的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，在內(nèi)容上和之前的團(tuán)標(biāo)有相似之處，又存在本協(xié)會(huì)所涉及的“星級(jí)評(píng)價(jià)”專有內(nèi)容。又如中關(guān)村中慧先進(jìn)制造產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟立項(xiàng)的《CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)制備中一次性耗材技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》，適用對(duì)象范圍窄，對(duì)成員機(jī)構(gòu)專注于CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)的該聯(lián)盟來(lái)說(shuō)則具有很強(qiáng)的實(shí)用性。

（3）除了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)在細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中較少出現(xiàn)，不過(guò)醫(yī)藥（YY）和衛(wèi)生（WS）兩大類行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有許多已立項(xiàng)或新發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)與細(xì)胞治療行業(yè)有著密不可分的關(guān)系，如有關(guān)生物安全管理、檢測(cè)檢驗(yàn)技術(shù)、設(shè)備物料、實(shí)驗(yàn)室管理等內(nèi)容的標(biāo)準(zhǔn)，也同樣適用于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的檢測(cè)和制備環(huán)節(jié)。需注意的是這兩類行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)一般由行政主管單位主導(dǎo)，與行政法規(guī)管理內(nèi)容和審批事項(xiàng)相關(guān)度較高，所以其適用范圍往往會(huì)限定在目前法規(guī)管理比較明確的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和診斷類試劑/設(shè)備，對(duì)于業(yè)務(wù)鏈條比較長(zhǎng)的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，可以在相應(yīng)的環(huán)節(jié)選擇適用的標(biāo)準(zhǔn)參考使用。

2 我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

分析了我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)化情況，結(jié)合影響產(chǎn)業(yè)發(fā)展的外在環(huán)境等因素，總結(jié)一下我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀。

（1）我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)目前已經(jīng)進(jìn)入規(guī)范化發(fā)展階段。2022年10月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱CFDI）發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》[5]，這一指南在此前曾經(jīng)分別于2019年和2022年發(fā)出的兩版“GMP-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄”征求意見(jiàn)稿的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品原材料采集和臨床應(yīng)用的關(guān)注，還提出，對(duì)原材料的采集要結(jié)合《生物安全法》和《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》的要求，并對(duì)儲(chǔ)存、檢測(cè)、運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)設(shè)施或機(jī)構(gòu)也提出了一定要求。整體上來(lái)講，從此前以GMP附錄的形式到單列為“細(xì)胞治療產(chǎn)品”的指南，這一部行政主管單位所發(fā)布的指南，較好地體現(xiàn)了細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)與檢測(cè)、醫(yī)療、生物樣本庫(kù)、生物冷鏈運(yùn)輸?shù)犬a(chǎn)業(yè)的交叉性，也體現(xiàn)了對(duì)這類活細(xì)胞制備的藥品更具適應(yīng)性、獨(dú)立管理的特點(diǎn)。

（2）產(chǎn)業(yè)門(mén)類劃分更清晰，產(chǎn)品種類日趨豐富，盈利能力和規(guī)模不斷提升。因?yàn)閲?guó)家政策的引導(dǎo)和近年來(lái)產(chǎn)業(yè)技術(shù)的革新，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)從免疫細(xì)胞、干細(xì)胞兩大類的初期分類，到后面延伸出目前已經(jīng)正式獲批上市在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用的CAR-T細(xì)胞，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有所突破的iPS細(xì)胞，以及來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體，經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞產(chǎn)品等。整個(gè)社會(huì)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的認(rèn)知度和接受度較十幾年前已經(jīng)發(fā)生了極大的轉(zhuǎn)變，僅就CAR-T療法一類，根據(jù)全球已披露的6款CAR-T療法營(yíng)收數(shù)據(jù)來(lái)看，2021年合計(jì)17.14億美元（約109億人民幣），超過(guò)百億人民幣。其中諾華的Kymriah營(yíng)收5.87億美元，同比增長(zhǎng)23.84%，吉利德/Kite的Yescarta營(yíng)收6.95億美元，同比增長(zhǎng)23.45%。這兩款屬于上市時(shí)間較早，比較成熟的CAR-T療法，繼美國(guó)上市后在我國(guó)獲批，良好的市場(chǎng)前景帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)數(shù)十家企業(yè)開(kāi)展CAR-T細(xì)胞藥品的研究和申報(bào)。

（3）盡管我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)在蓬勃發(fā)展，卻很明顯地存在區(qū)域發(fā)展不均衡，產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)發(fā)展不均衡的情況：

1）截止到2022年9月，在我國(guó)已獲準(zhǔn)默許進(jìn)入臨床試驗(yàn)（IND）的36款干細(xì)胞藥物在各?。ㄖ陛犑校┓植紨?shù)量如圖5所示，通過(guò)IND的數(shù)量很直觀地反映了各地細(xì)胞治療企業(yè)分布數(shù)量、人才能力、技術(shù)水平和相關(guān)配套產(chǎn)業(yè)完整程度，甚至是當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)行政主管單位的政策扶持力度。

2）細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)鏈中，最關(guān)鍵的自然是中游的細(xì)胞制備企業(yè)相關(guān)的“研發(fā)→制備→應(yīng)用”環(huán)節(jié)，經(jīng)過(guò)十余年的集中發(fā)力，我國(guó)細(xì)胞制備企業(yè)的綜合能力和規(guī)模都不遜于美國(guó)同類企業(yè)。但是近三年因?yàn)槿蛐缘囊咔閷?dǎo)致的供應(yīng)鏈問(wèn)題，使得我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)各環(huán)節(jié)發(fā)展不平衡的隱憂也一并暴露出來(lái)，一次性耗材、試劑、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)及檢測(cè)設(shè)備這些與細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量息息相關(guān)的關(guān)鍵物資，在企業(yè)的廠房或?qū)嶒?yàn)室里，大多數(shù)仍是行業(yè)中所熟知的國(guó)際品牌，如耗材類的“康寧、NUNC”，試劑類的“賽默飛”，設(shè)備類的“羅氏、BD”等，國(guó)產(chǎn)品牌如“邁瑞、海爾、威高”等只在生化檢測(cè)、低溫、壓力設(shè)備方面占據(jù)了部分市場(chǎng)份額。

3）盡管許多外企在國(guó)內(nèi)建有生產(chǎn)工廠，但是核心研發(fā)生產(chǎn)基地往往仍以其全球總部為主，如流式細(xì)胞儀、顯微鏡等設(shè)備存在貨期長(zhǎng)、價(jià)格高等問(wèn)題。近年因?yàn)橹忻蕾Q(mào)易戰(zhàn)等因素，一些耗材類生產(chǎn)工廠遷出，新的工廠卻出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題頻發(fā)的情況，對(duì)國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療企業(yè)來(lái)說(shuō)，在供應(yīng)鏈不穩(wěn)定的疫情期間，如何避免看似簡(jiǎn)單的“移液管、培養(yǎng)瓶”等小問(wèn)題影響細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量，如何尋找合格穩(wěn)定的國(guó)產(chǎn)替代品，已經(jīng)成為迫在眉睫的麻煩。

3 建 議

3.1 繼續(xù)完善標(biāo)準(zhǔn)體系

結(jié)合已發(fā)布或已立項(xiàng)尚未發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，目前我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)體系仍有很大的可完善空間，企業(yè)、協(xié)會(huì)、聯(lián)盟等機(jī)構(gòu)之間存在一定的各自為政現(xiàn)象，從實(shí)用的角度已經(jīng)發(fā)布了體系、產(chǎn)品等標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)于一些需要達(dá)成更廣泛共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)象則還沒(méi)有涉及。

例如，目前歐美地區(qū)細(xì)胞類產(chǎn)品使用范圍最廣的ISBT128編碼系統(tǒng)，是由國(guó)際血庫(kù)自動(dòng)化共性理事會(huì)ICCBBA發(fā)起的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)編碼系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)從血庫(kù)編碼起始[5]，目前已經(jīng)擴(kuò)展使用在細(xì)胞治療產(chǎn)品、生物樣本庫(kù)等許多涉及捐獻(xiàn)人識(shí)別的生物樣本標(biāo)準(zhǔn)化管理中，并且該協(xié)會(huì)聯(lián)合使用機(jī)構(gòu)基于ISBT128系統(tǒng)對(duì)不同來(lái)源不同制備方法的細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)命名，制定了名稱術(shù)語(yǔ)分類標(biāo)準(zhǔn)，使得使用該系統(tǒng)的機(jī)構(gòu)都能夠追溯識(shí)別產(chǎn)品的全鏈條各環(huán)節(jié)[6]，有效地保障了細(xì)胞治療產(chǎn)品的應(yīng)用質(zhì)量。

目前我國(guó)還沒(méi)有建立細(xì)胞治療產(chǎn)品名稱分類標(biāo)準(zhǔn)或編碼標(biāo)準(zhǔn)，尤其是以中文名稱為標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)象的基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)，同一產(chǎn)品會(huì)因?yàn)椴煌拿Q造成誤解；缺乏共識(shí)的編碼系統(tǒng)，會(huì)造成采集、制備、應(yīng)用各環(huán)節(jié)間信息溝通的阻礙。為了產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，有必要完善此類基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)的制定。用以保障細(xì)胞治療產(chǎn)品的追溯和流通，促進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)品從研發(fā)到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過(guò)程。

3.2 關(guān)注配套環(huán)節(jié)/因素

細(xì)胞治療產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)所需的配套環(huán)節(jié)多，涉及的學(xué)科技術(shù)龐雜，整個(gè)鏈條中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，影響供者和受者身體健康的因素眾多，這些因素中有些是細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)所特有的，更多的則與醫(yī)療、制藥、生物技術(shù)等產(chǎn)業(yè)存在交叉，其中有一些部分，我國(guó)的企業(yè)發(fā)展時(shí)間不足，積累較少，且因?yàn)楫a(chǎn)品使用的慣性，市場(chǎng)長(zhǎng)期被一些國(guó)際知名品牌占領(lǐng)，現(xiàn)有的很多設(shè)備、試劑、耗材相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)往往都基于已有的這些品牌的產(chǎn)品制定。

以近期引起較多關(guān)注的體外診斷（IVD）產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，我國(guó)大部分IVD廠商仍處于初級(jí)階段，他們最早往往從代理或模仿國(guó)際知名品牌起家，在別人制定的標(biāo)準(zhǔn)框架下發(fā)展，目前的產(chǎn)品線還在“由易到難”的過(guò)渡階段，如流式細(xì)胞儀、血培養(yǎng)儀等儀器品類，還不能與國(guó)際知名品牌抗衡。疫情因素帶來(lái)的核酸檢測(cè)（NAT）相關(guān)設(shè)備及物料、試劑的發(fā)展機(jī)遇以外，因國(guó)際形勢(shì)影響導(dǎo)致供應(yīng)鏈問(wèn)題，使得國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療企業(yè)轉(zhuǎn)向?qū)で髧?guó)產(chǎn)替代，在一些成熟產(chǎn)品品類上有了市場(chǎng)規(guī)模突破的更大可能性，比如培養(yǎng)容器、移液計(jì)量耗材類產(chǎn)品，使用量大，技術(shù)含量低，但對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要求高，若國(guó)產(chǎn)企業(yè)能夠抓住機(jī)會(huì)，建立行業(yè)性標(biāo)準(zhǔn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足細(xì)胞產(chǎn)品制備需求，有望改變目前行業(yè)內(nèi)國(guó)際品牌主導(dǎo)的情況。

除了交叉產(chǎn)業(yè)的廠商加大研發(fā)力度，抓住發(fā)展機(jī)遇之外，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)所特有的一些配套環(huán)節(jié)中，我國(guó)企業(yè)呈現(xiàn)了一定彎道超車(chē)的趨勢(shì)。例如針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備，盡管人工操作仍是當(dāng)前產(chǎn)業(yè)的主流生產(chǎn)方式，但是近年來(lái)已經(jīng)有很多細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)開(kāi)始自研或聯(lián)合研制自動(dòng)化封閉細(xì)胞培養(yǎng)及檢測(cè)設(shè)備，在這些與國(guó)外廠商站在同一起跑線上的配套環(huán)節(jié)，我國(guó)人口和人才的規(guī)模優(yōu)勢(shì)得以體現(xiàn)，同時(shí)還能擴(kuò)大影響到專用的試劑、耗材供應(yīng)商，例如適配特定形狀的專用耗材。如果這些企業(yè)能夠把握技術(shù)優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)合作，通過(guò)申請(qǐng)專利和制定標(biāo)準(zhǔn)，占據(jù)市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)地位，塑造良好品牌，有可能促進(jìn)整個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展。

3.3 定向政策法規(guī)支持

近些年針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的利好政策及行政法規(guī)陸續(xù)發(fā)布，推動(dòng)了產(chǎn)業(yè)的規(guī)范化發(fā)展，隨著產(chǎn)業(yè)發(fā)展壯大，更多細(xì)分領(lǐng)域、配套環(huán)節(jié)的資源需求和管理引導(dǎo)需求也在不斷呈現(xiàn)。通過(guò)集中規(guī)劃產(chǎn)業(yè)園區(qū)，因地制宜建設(shè)相關(guān)配套設(shè)施及政策支持，可以帶動(dòng)區(qū)域經(jīng)濟(jì)，局部試點(diǎn)助力新技術(shù)快速轉(zhuǎn)化，如“博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)[7]”和“河套深港科技創(chuàng)新合作區(qū)[8]”均是已經(jīng)在先進(jìn)生物醫(yī)療技術(shù)方面做了不少努力的范例。

在分析我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀時(shí)提到，目前基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)欠缺，僅靠企業(yè)或行業(yè)協(xié)會(huì)自發(fā)行動(dòng)，往往存在一定壁壘，如果通過(guò)定向政策引導(dǎo)，資源投入，由行政主管單位牽頭，組織行業(yè)內(nèi)機(jī)構(gòu)，需要時(shí)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織合作，制定或轉(zhuǎn)化形成適合我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)，則能大大提高協(xié)作效率，提高產(chǎn)業(yè)內(nèi)資源流通，促進(jìn)技術(shù)發(fā)展。

借鑒我國(guó)生物樣本庫(kù)行業(yè)的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)，近幾年，如GB/T 37864-2019《生物樣本庫(kù)質(zhì)量和能力通用要求》、GB/T 39768-2021《人類生物樣本分類與編碼》及相關(guān)樣本庫(kù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的立項(xiàng)及發(fā)布，為我國(guó)生物樣本資源的標(biāo)準(zhǔn)化保藏和應(yīng)用提供了很多支持[9]，除國(guó)家級(jí)別的基因庫(kù)、細(xì)胞庫(kù)等樣本庫(kù)之外，各省市都出現(xiàn)了依托醫(yī)院等機(jī)構(gòu)建立的標(biāo)準(zhǔn)化樣本庫(kù)，彼此之間可以對(duì)病理樣本、細(xì)胞株等資源共享，標(biāo)準(zhǔn)一方面促進(jìn)了樣本庫(kù)的普及，一方面通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的管理提高了樣本庫(kù)的管理效率和資源利用效率，也對(duì)我國(guó)的醫(yī)學(xué)事業(yè)進(jìn)步起到了很好的促進(jìn)作用。

4 結(jié) 語(yǔ)

2022年12月30日，深圳市第七屆人大常委會(huì)第十四次會(huì)議正式表決通過(guò)《深圳經(jīng)濟(jì)特區(qū)細(xì)胞和基因產(chǎn)業(yè)促進(jìn)條例》，作為我國(guó)首部針對(duì)細(xì)胞和基因產(chǎn)業(yè)的地區(qū)性法規(guī)，可以說(shuō)是“天時(shí)地利人和”的結(jié)果，相信這部法規(guī)正式實(shí)施后能夠促進(jìn)深圳的細(xì)胞和基因產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，并能起到深圳社會(huì)主義先行示范區(qū)的示范作用，帶動(dòng)我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)規(guī)范有序的發(fā)展，繼而優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域帶動(dòng)薄弱環(huán)節(jié)，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)間配合，為我國(guó)“大健康”事業(yè)添磚加瓦[10]。

參考文獻(xiàn)

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作者簡(jiǎn)介

李嬋，碩士，工程師，主要從事細(xì)胞治療質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化管理。

楊磊，本科，工程師，主要從事生物制藥質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化管理。

廖延，博士，高級(jí)工程師，主要從事干細(xì)胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。

（責(zé)任編輯：袁文靜）