歐利 彭苒 劉藺 陳磊

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,四川 成都 610041; 2.三六三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,四川 成都 610041)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為主要臨床特點(diǎn),且發(fā)病率和死亡率高[1]。近期研究發(fā)現(xiàn),部分COPD患者表現(xiàn)為嗜酸性氣道炎癥[2-3],其特征是痰或血液中的嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophil,EOS)及白細(xì)胞介素5(IL-5)升高,提示嗜酸性粒細(xì)胞增多可能是COPD的一種獨(dú)特表型。呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)與EOS計(jì)數(shù)之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系[4]。FeNO長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是嗜酸性氣道炎癥的替代標(biāo)志物,美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(American thoracic society,ATS)強(qiáng)烈推薦將FeNO作為嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的檢測(cè)指標(biāo)[5]。一篇Meta分析顯示,與健康對(duì)照組相比,COPD患者的FeNO水平升高[6]。此外,FeNO可以幫助區(qū)分COPD表型以及判斷急性加重風(fēng)險(xiǎn)[7-8],同時(shí),伴FeNO升高的COPD患者對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroid,ICS)的治療反應(yīng)較好[9]。FeNO測(cè)定值受多種因素影響,導(dǎo)致不同研究中敏感度和特異度存在明顯差異。有研究表明,除年齡、身高、BMI、性別等個(gè)人因素外,FeNO還受藥物、種族、地區(qū)、食物、生活環(huán)境、感染、海拔、特異性狀態(tài)等多種因素影響[10-12]。然而,這些因素的獨(dú)立關(guān)聯(lián)仍然存在較大爭(zhēng)議,由于方法不一致、人群不同和樣本量不足,在許多針對(duì)成人和兒童人群的研究中,不同種族和族裔群體的標(biāo)準(zhǔn)FeNO值的確定受到了挑戰(zhàn),判斷FeNO水平高低的界限值并未統(tǒng)一,導(dǎo)致研究結(jié)果也不一致[13]。目前關(guān)于影響FeNO水平的相關(guān)因素的研究中,樣本人群為COPD患者的研究相對(duì)較少[14-15]。且由于遺傳基因不同,不同族群COPD患者的FeNO水平存在顯著差異[16]。目前國(guó)內(nèi)大多研究集中于漢族,缺乏少數(shù)民族的研究。因此,本次研究旨在通過(guò)整理分析藏族慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonory disease,AECOPD)患者的FeNO水平以及人口學(xué)特征、生活環(huán)境、個(gè)人史、家族史、肺功能和血檢指標(biāo)等,探討患者FeNO水平增高的臨床預(yù)測(cè)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究共計(jì)納入2018年6月-2023年2月三六三醫(yī)院收治的235例四川地區(qū)藏族AECOPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于40歲,藏族。②符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[必要條件：吸入支氣管擴(kuò)張劑后,一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in 1 second,FEV1)與用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)比值小于70%],同時(shí)符合急性加重的判斷標(biāo)準(zhǔn)(參考GOLD 2023)。③至少提供一次血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉、生化、FeNO、肺功能檢測(cè)結(jié)果,且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它呼吸系統(tǒng)疾病者,如支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性咽喉炎等。②合并有其他過(guò)敏性疾病,如過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性紫癜、過(guò)敏性休克等。③病情嚴(yán)重不能完成肺功能檢查。④近三個(gè)月有外科手術(shù)病史。⑤存在精神/行為障礙或正在服用抗精神病藥物。⑥酗酒或毒品使用者。⑦妊娠期或哺乳期婦女。該研究方案已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核[倫理號(hào) (2022)科研倫審第(27)號(hào)]。

1.2 分組與方法 本研究為一項(xiàng)回顧性研究,收集患者的相關(guān)數(shù)據(jù)包括人口學(xué)特征(性別、年齡、身高、體重、職業(yè)、民族)、個(gè)人史、疾病史、家族史、急性加重病史、生物燃料使用情況、居住海拔、FeNO、肺功能和血檢指標(biāo)(血常規(guī)、生化、CRP)。FeNO檢測(cè)儀為中國(guó)的SUNVOU-CA2122,所有患者均使用同一臺(tái)儀器。根據(jù)《呼出氣一氧化氮檢測(cè)及其在氣道疾病診治中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)》推薦[17],以25 ppb為界限值將藏族AECOPD組患者分為高FeNO水平組(FeNO>25 ppb)和低水平組(FeNO≤25 ppb),對(duì)研究對(duì)象的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行組間差異對(duì)比。

2 結(jié)果

2.1 藏族AECOPD患者中高FeNO組和低FeNO組的臨床特征比較 結(jié)果顯示,目前使用生物燃料、居住海拔、目前吸煙、外周血EOS計(jì)數(shù)、CRP的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中高FeNO組患者目前使用生物燃料者占比更高,外周血EOS計(jì)數(shù)更高,但CRP水平更低,目前吸煙人數(shù)占比更低,居住海拔更低。見表1。

表1 藏族AECOPD患者高FeNO與低FeNO組患者的臨床特征比較

2.2 高FeNO水平與相關(guān)因素的廣義傾向性得分加權(quán)分析 基于廣義傾向性得分加權(quán)分析法,本研究依次將“目前使用生物燃料者占比、EOS計(jì)數(shù)、CRP水平、目前吸煙人數(shù)占比、居住海拔、年齡、性別、身高”作為研究因素,其余作為協(xié)變量,分別計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化差值(d),d<0.1認(rèn)為均衡性可被接受,結(jié)果顯示,EOS計(jì)數(shù)、海拔、年齡、身高、CRP水平、不同吸煙狀態(tài)、不同生物燃料使用的占比的協(xié)變量間分布均衡[18],而不同性別的協(xié)變量間未達(dá)到均衡狀態(tài)。隨后,基于廣義傾向性得分加權(quán)的Logistic回歸分析顯示,與低FeNO組患者相比,高FeNO組患者的EOS計(jì)數(shù)更高,目前吸煙人數(shù)占比更低,居住海拔更低,年齡更大,身高更高,目前使用生物燃料者占比更高。但是,性別(P=0.112)、CRP(P=0.248)與高FeNO水平無(wú)關(guān)聯(lián)。由于性別因素的協(xié)變量未達(dá)到均衡狀態(tài),故性別與高FeNO水平的關(guān)聯(lián)可能受到混雜效應(yīng)的干擾。見表2。

表2 研究因素與高FeNO狀態(tài)的加權(quán)Logistic回歸模型

3 討論

本研究探討了藏族AECOPD患者FeNO水平增高的臨床預(yù)測(cè)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn),外周血高EOS計(jì)數(shù)和使用生物燃料可能是預(yù)測(cè)藏族AECOPD患者FeNO水平的獨(dú)立因素。多項(xiàng)研究表明,在COPD患者中,FeNO與外周血EOS計(jì)數(shù)呈正相關(guān)[4,13],本研究提示,FeNO與外周血EOS計(jì)數(shù)的正向關(guān)聯(lián)同樣存在于藏族AECOPD患者中。另外,在藏區(qū),生物燃料的使用非常廣泛,特別是在農(nóng)牧區(qū),主要以牲畜糞便及材薪為生活燃料。國(guó)內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)接觸生物燃料引起的COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中EOS的數(shù)量明顯增加,導(dǎo)致AECOPD更易表現(xiàn)為嗜酸性氣道炎癥[19-20],提示生物燃料可能導(dǎo)致嗜酸性COPD的發(fā)生,而FeNO可反應(yīng)嗜酸性氣道炎癥水平。

同樣作為COPD暴露因素,香煙煙霧對(duì)COPD患者的危害性已毋庸置疑,大多數(shù)研究表明吸煙可以降低FeNO水平,而戒煙后FeNO水平會(huì)升高,香煙煙霧的這種影響似乎是快速的,并且與劑量有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)低FeNO組目前吸煙的患者占比更高,然而吸煙降低FeNO水平的機(jī)制目前尚未明確,可能是香煙煙霧中高濃度的氮氧化物通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制下調(diào)一氧化氮合酶(NOS),導(dǎo)致呼出氣一氧化氮(Exhaled Nitric Oxide,eNO)的減少,此外高濃度的超氧化物會(huì)與NO迅速反應(yīng)生成活性氮,NO合成的抑制和NO消除的加速均有可能降低FeNO含量。

與漢族人群不同的是,藏族人群多長(zhǎng)期生活在高海拔地區(qū),既往研究鮮有探討海拔對(duì)FeNO的影響。在最早針對(duì)西藏人的研究中,環(huán)境(尤其是高海拔地區(qū))顯示出對(duì)FeNO水平的顯著影響[21],基于此,Ren等[22]將健康受試者居住海拔分為以下等級(jí)：1級(jí)(3 678～3 800 m)、2級(jí)(3 800～4 200 m) 和3級(jí)(>4 200 m),發(fā)現(xiàn)FeNO值隨著海拔升高而降低。開展的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道,在高海拔地區(qū)長(zhǎng)時(shí)間停留會(huì)導(dǎo)致NO的消除增加,但并未闡明消除機(jī)制,其推測(cè)可能是缺氧狀態(tài)下呼吸道中合成的NO會(huì)擴(kuò)散到肺血管系統(tǒng)中,發(fā)揮血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)高海拔居住的AECOPD人群FeNO水平更低。而在藏族AECOPD人群中是否存在相同的機(jī)制,需要更多的科學(xué)研究。

另外,本研究中單因素分析未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、身高與FeNO高低水平有關(guān),而既往的研究指出這些因素與FeNO可能顯著相關(guān)[24],但多為單因素結(jié)果,缺乏多因素研究設(shè)計(jì),因此,本研究采用廣義傾向性得分加權(quán)分析,進(jìn)一步控制混雜因素進(jìn)行探討。結(jié)果表明,FeNO隨著患者年齡的增長(zhǎng)而升高,國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究也得到了類似的結(jié)果[25-26],在AECOPD人群中也驗(yàn)證了此結(jié)論[15]。這可能是因?yàn)槔夏耆朔蝺?nèi)NO的擴(kuò)散能力降低,導(dǎo)致支氣管NO在肺泡內(nèi)的吸收減少[27]。本研究還得出患者身材較高與高FeNO水平顯著相關(guān),而性別與FeNO無(wú)明顯相關(guān)。與本研究結(jié)果相似的是,在一項(xiàng)成人人群大樣本研究中也發(fā)現(xiàn)身高而非性別與FeNO顯著相關(guān)[28]。然而,Dressel等[24]認(rèn)為,在成年人中,性別和身高均與FeNO相關(guān)。因此,性別與FeNO的關(guān)系尚不明確,而身高與FeNO相關(guān)的機(jī)制仍然不明,有人推測(cè)身高的差異會(huì)影響肺容量,而NO氣道彌散能力在理論上取決于氣道粘膜表面積,所以身高越高,產(chǎn)生一氧化氮的總氣道粘膜表面積增加,肺容積增加,從而產(chǎn)生更多的NO[10]。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)在藏族AECOPD患者中,使用生物燃料,外周血EOS計(jì)數(shù)增高、更大年齡、較高身高,而非目前吸煙和居住高海拔,可能是高FeNO水平的臨床預(yù)測(cè)因素。