吳曉娟 杜發(fā)旺 羅曉斌 李麗 王小川 王勤 熊偉 朱濤

(1.遂寧市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,遂寧 四川 629000;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 410000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以慢性氣道炎癥性反應(yīng)、肺組織慢性結(jié)構(gòu)性破壞為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病,氣流不完全可逆性受限是其主要的病理生理特征[1-2]。COPD因其高發(fā)病率及致死率,目前已成為全球第三大的疾病死亡原因,造成了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。慢性阻塞性肺病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)報(bào)告第一版于2001年面世,平均每5年進(jìn)行一次重大更新。GOLD官方網(wǎng)站于2022年11月14日在線發(fā)布了2023年版本的COPD診斷、治療和預(yù)防全球策略(GOLD 2023 報(bào)告),此次是自2017版以來(lái)的再一次大的修訂。與GOLD 2022報(bào)告相比,GOLD 2023指南針對(duì)COPD的定義和分組等內(nèi)容均進(jìn)行了大幅度修訂。本文主要針對(duì)2023年GOLD指南中更新的主要內(nèi)容結(jié)合臨床實(shí)際應(yīng)用,就COPD診斷和治療等關(guān)鍵部分進(jìn)行評(píng)述。

1 COPD定義的更新

GOLD 2023將COPD重新進(jìn)行了定義：COPD屬于一種異質(zhì)性的肺部狀態(tài),其特征是慢性呼吸系統(tǒng)癥狀(咳嗽、咳痰、呼吸困難),原因與氣道異常(支氣管炎、細(xì)支氣管炎)和/或肺泡(肺氣腫)相關(guān),通常表現(xiàn)為持續(xù)性、進(jìn)行性加重的氣流阻塞[4]。而GOLD 2022中對(duì)COPD定義則是：慢阻肺是一種常見的、可以治療和預(yù)防的疾病,以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征,包括呼吸困難、咳嗽、咳痰,因氣道和/或肺泡結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的一種氣流受限,誘發(fā)/影響因素主要包括環(huán)境因素(明顯暴露于有毒顆粒和氣體)和宿主因素(肺發(fā)育異常等)。

GOLD 2023報(bào)告中強(qiáng)調(diào)了COPD的異質(zhì)性,即多樣性以及差異性,體現(xiàn)COPD的個(gè)體化差異,并且與慢阻肺新分組相對(duì)應(yīng);同時(shí)將以前的COPD稱為“疾病(Disease)”修訂為“肺部狀態(tài)(Lung condition)”。GOLD 2023認(rèn)為COPD屬于一種肺部狀態(tài),保留了疾病的表現(xiàn),刪除了致病因素。并且該報(bào)告重點(diǎn)描述了慢阻肺的病理表現(xiàn)和病理生理機(jī)制,首次將氣流受限更改為氣流阻塞,更加準(zhǔn)確的體現(xiàn)出了COPD的病理特征。值得指出的是,GOLD 2023的“Lung condition”不能簡(jiǎn)單的翻譯和理解為“肺部狀態(tài)”,它是指一種異常的病理生理狀況,更為準(zhǔn)確。

2 新增了保留比值受損肺功能(Preserved Ratio Impaired Spirometry, PRISm)

GOLD 2023首次寫入了保留比值受損肺功能(PRISm),即一秒率正常[吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)≥0.7],但肺通氣功能受損[吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)和/或用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)<80%]的人群,并且同時(shí)伴有肺結(jié)構(gòu)改變(例如肺氣腫)和/或生理異常(例如過(guò)度充氣、彌散功能降低、FEV1快速下降)[5]。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示PRISm的發(fā)病率波動(dòng)于7.1%～20.3%,在當(dāng)前和既往吸煙者中較高,與體質(zhì)指數(shù)(BMI)異常相關(guān),同時(shí)與全因死亡率的增加有關(guān)[6]。但是,PRISm并非總是穩(wěn)定的表型,隨著時(shí)間的推移肺功能可能轉(zhuǎn)變?yōu)檎；蜃枞詺饬魇芟蕖OLD 2023指南同時(shí)指出,雖然并非所有PRISm的人群最終會(huì)發(fā)展為COPD患者,但由于其已經(jīng)出現(xiàn)癥狀、功能、結(jié)構(gòu)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的異常,因此該類人群應(yīng)該被視為“COPD患者”并得到相應(yīng)的照護(hù)和治療。但GOLD指南對(duì)該部分患者是否需要藥物干預(yù)治療,并未進(jìn)行確定性的推薦,其建議生活方式干預(yù),如吸煙和離開環(huán)境污染源等。筆者認(rèn)為,對(duì)于有明確危險(xiǎn)因素,臨床上有慢性呼吸道癥狀,胸部HRCT出現(xiàn)符合COPD改變的PRISm患者,可以考慮在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用藥物進(jìn)行治療,包括乙酰半胱氨酸、羧甲司坦和長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(LAMA)等。并根據(jù)情況,3～6月復(fù)查肺功能。值得注意的是,我們推薦采用脈沖振蕩(Impulse oscillometry,IOS)肺功能檢測(cè)、氣道阻力檢測(cè)和閉合容積等小氣道功能檢測(cè)方法對(duì)于PRISm患者動(dòng)態(tài)評(píng)估可能更具價(jià)值,但仍需大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 COPD的診斷和評(píng)估

GOLD 2023報(bào)告新增了篩查和發(fā)現(xiàn)新病例內(nèi)容這部分內(nèi)容,旨在早期診斷COPD,對(duì)于早期、輕度、COPD前期(pre-chronic obstructive pulmonary disease,pre-COPD)人群的早期篩查的重視。2023指南對(duì)不同人群進(jìn)行分層(一般人群、無(wú)癥狀人群、有癥狀/高風(fēng)險(xiǎn)人群)討論,闡述了相應(yīng)的肺功能篩查和疾病發(fā)現(xiàn)工具的對(duì)COPD診斷率、醫(yī)療行為和預(yù)后的影響。然而人群肺功能的篩查對(duì)于疾病的管理和預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于有癥狀或者有危險(xiǎn)因素的患者(例如吸煙史大于20年、復(fù)發(fā)性胸部感染、早期生活事件),肺功能對(duì)于COPD的診斷率相對(duì)較高,FEV1和FVC測(cè)定應(yīng)被視為早期發(fā)現(xiàn)COPD患者的工具[7,8]。對(duì)于該部分患者的評(píng)估,2023指南指出COPD診斷問(wèn)卷(the COPD diagnostic questionnaire,CDQ)、手持式流量計(jì)、未確診的慢性阻塞性肺疾病和哮喘人群調(diào)查問(wèn)卷(Undiagnosed COPD and asthma population questionnaire,UCAP-Q)等發(fā)現(xiàn)工具可以顯著影響到醫(yī)生臨床診療行為、提高醫(yī)療資源利用率和改善患者預(yù)后,同時(shí)確保CDQ、手持式流量計(jì)、UCAP-Q等工具對(duì)于患者能夠負(fù)擔(dān),并具有較好的成本-效益比。

4 COPD穩(wěn)定期評(píng)估

一旦患者通過(guò)肺功能測(cè)定確診了COPD的診斷,為了指導(dǎo)治療,COPD評(píng)估需結(jié)合以下4個(gè)基本方面：氣流受限的嚴(yán)重程度;當(dāng)前癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度;既往中度和重度病情急性加重史;合并其他疾病和類型(合并癥)。當(dāng)FEV1/FVC比值<0.7的情況下,基于吸入支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1/預(yù)計(jì)值%將COPD患者氣流限制嚴(yán)重程度分為4級(jí)。

2011年,GOLD提出從簡(jiǎn)單的疾病嚴(yán)重程度評(píng)估和治療的肺功能分級(jí)轉(zhuǎn)向基于癥狀水平的評(píng)分(modified medical research council dyspnea questionnaire, mMRC或COPD assessment testTM,CATTM)、氣流受限的嚴(yán)重程度(GOLD分級(jí)1～4級(jí))和既往病情加重的頻率的聯(lián)合評(píng)估策略。這種聯(lián)合評(píng)估策略取得的主要進(jìn)展是納入患者報(bào)告結(jié)果,并強(qiáng)調(diào)病情加重預(yù)防在COPD管理中的重要性。聯(lián)合評(píng)估的最初版本主要依賴于氣流阻塞的嚴(yán)重程度(GOLD分級(jí)1～4)和以往加重的頻率來(lái)評(píng)估加重風(fēng)險(xiǎn)。由于對(duì)個(gè)體水平(相對(duì)于人群水平)的預(yù)測(cè)精度較低,且使臨床醫(yī)生對(duì)分類的使用更加復(fù)雜[9-10], GOLD 2017將氣流阻塞的嚴(yán)重程度從這個(gè)聯(lián)合評(píng)估方案中剔除。而GOLD 2023提出了ABCD分級(jí)的進(jìn)一步發(fā)展,將C組和D組合并為E組,ABCD評(píng)估方法修訂為ABE評(píng)估,對(duì)于慢阻肺急性加重高風(fēng)險(xiǎn)人群不再按照癥狀程度進(jìn)行區(qū)分。這種評(píng)估方法使臨床醫(yī)生對(duì)慢阻肺急性加重高風(fēng)險(xiǎn)人群的評(píng)估更簡(jiǎn)單明了,同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了慢阻肺急性加重高風(fēng)險(xiǎn)人群評(píng)估的重要性。另一方面,指南和部分研究也提到了共病和合并癥對(duì)于COPD的影響[11-14],積極管理原發(fā)性高血壓、胃食管返流病和糖尿病等共病對(duì)于減少COPD患者臨床癥狀和急性加重,具有重要的意義[15-18]。因此,我們認(rèn)為未來(lái),共病與合并癥治療在COPD綜合管理中的地位將進(jìn)一步凸顯。

5 COPD初始藥物治療

GOLD 2023針對(duì)A、B、E各組更新了初始藥物治療和后續(xù)藥物治療,我們主要對(duì)初始藥物治療進(jìn)行述評(píng)。指南推薦所有A組患者均應(yīng)接受支氣管舒張劑的治療,包括長(zhǎng)效和短效的支氣管舒張劑,其中長(zhǎng)效支氣管舒張劑獲益更明顯,屬于首選藥物。

指南推薦B組患者初始治療使用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(Long-acting β2-agonists,LABA)和長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(Long-acting muscarinic antagonist,LAMA)聯(lián)合制劑,與增加單一支氣管擴(kuò)張劑的劑量相比,聯(lián)合使用具有不同機(jī)制和作用時(shí)間的支氣管擴(kuò)張劑增加支氣管擴(kuò)張的程度,且產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)更低[19-20]。在改善FEV1和癥狀方面,聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑的使用優(yōu)于單獨(dú)使用任何一種藥物[21]。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,有研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑或其單一支氣管擴(kuò)張劑相比,LABA+LAMA聯(lián)合治療在基線癥狀負(fù)擔(dān)更大的患者中對(duì)生活質(zhì)量、肺功能及臨床癥狀均有顯著改善作用[22-23]。無(wú)論基線健康相關(guān)生命質(zhì)量(Health-related quality of life,HRQoL)如何,與單一治療相比,LABA+LAMA聯(lián)合治療(烏美溴銨/維蘭特羅)在大多數(shù)結(jié)果方面都表現(xiàn)出了良好的結(jié)局。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中,Maltais證實(shí)對(duì)于前一年有≤1次中度急性加重的患者及慢阻肺評(píng)估測(cè)試評(píng)分(COPD Assessment Test,CAT)≥10分的患者,LABA+LAMA聯(lián)合制劑(烏美溴銨/維蘭特羅)在改善癥狀、肺功能和降低慢阻肺急性加重等終點(diǎn)事件方面均優(yōu)于單用LAMA的患者[24]。基于此,指南認(rèn)為在不存在可及性、成本和副作用等問(wèn)題的情況下,LABA+LAMA是推薦的初始用藥選擇。

指南推薦E組患者的首選藥物為L(zhǎng)ABA+LAMA聯(lián)合制劑。Cochrane系統(tǒng)回顧和Meta分析比較了雙支氣管擴(kuò)張制劑和單一長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療效果,結(jié)果顯示LABA+LAMA聯(lián)合治療對(duì)于減少COPD急性加重的作用最明顯[25]。因此,在沒(méi)有可用性、成本和副作用的問(wèn)題下,LABA+LAMA是E組患者初始治療的首選。指南不推薦在COPD中使用吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroids,ICS)+LABA,如有ICS適應(yīng)癥應(yīng)該首選LABA+LAMA+ICS治療。此推薦主要基于ETHOS研究和IMPACT研究,這兩個(gè)研究均證實(shí)LABA+LAMA+ICS的組合對(duì)肺功能改善、降低慢阻肺急性加重等方面均優(yōu)于ICS+LABA[26-27]。同時(shí),另一項(xiàng)對(duì)住院COPD患者的研究表明,聯(lián)合使用噻托溴銨(LAMA)與沙美特羅氟替卡松(ICS+LABA)能明顯改善COPD患者細(xì)胞免疫功能和肺功能[28]。當(dāng)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Eosinophil,EOS) ≥300個(gè)/μL,E組患者可考慮使用LABA+LAMA+ICS作為初始治療。盡管沒(méi)有文獻(xiàn)證實(shí)關(guān)于新診斷患者初始使用三聯(lián)治療的直接證據(jù),但GOLD 2023認(rèn)為對(duì)于血EOS計(jì)數(shù)高的患者推薦LABA+LAMA+ICS作為初始治療是合理的。

研究表明,血EOS數(shù)具有預(yù)測(cè)ICS(在常規(guī)維持支氣管擴(kuò)張劑治療的基礎(chǔ)上增加)預(yù)防病情惡化方面的作用[29]。血EOS數(shù)與ICS效應(yīng)之間存在明顯的相關(guān)性;在較低的血EOS水平時(shí)沒(méi)有觀察到或較小的影響,但在較高的血EOS水平時(shí)兩者之間相關(guān)性逐漸增加[30]。Bafadhel等在一項(xiàng)事后分析研究中發(fā)現(xiàn)ICS對(duì)血EOS數(shù)< 100/μL的患者療效不明顯[31],因此該閾值可用于識(shí)別ICS治療獲益可能性較低的患者。血EOS數(shù)< 100個(gè)/μL和≥ 300個(gè)/μL的閾值應(yīng)被視為估計(jì)值,而不是精確的臨界值,可以預(yù)測(cè)不同的治療獲益的概率,GOLD 2023對(duì)于此類患者的建議從“考慮使用ICS”修訂為“贊成使用ICS”。含ICS方案在加重風(fēng)險(xiǎn)較高的患者(≥2加重和/或前一年1次住院)中治療效果更佳,故使用血EOS數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)ICS的療效應(yīng)與惡化風(fēng)險(xiǎn)的臨床評(píng)估相結(jié)合。其他因素(吸煙狀況、種族、地理位置、基礎(chǔ)疾病等)也可能影響ICS效應(yīng)與血EOS數(shù)之間的關(guān)系,這些尚有待進(jìn)一步探索。外周血EOS在預(yù)測(cè)慢阻肺急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)ICS 的治療反應(yīng)方面具有重要意義,但對(duì)于 EOS 閾值的界定標(biāo)準(zhǔn)仍需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。

結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況,到門診就診的COPD患者一般臨床癥狀較重,且多合并有急性加重的病史。首先,我們建議對(duì)首診的COPD患者,應(yīng)全面評(píng)估病情,了解急性加重病史,盡量完善血常規(guī)等相關(guān)檢測(cè),明確患者ABE分級(jí),并收集共病和合并癥情況。其次,我們發(fā)現(xiàn)首診的COPD患者,絕大部分為B和E組。因此,在實(shí)際操作中LABA+LAMA,如烏美溴銨/維蘭特羅等,應(yīng)作為COPD管理的一線推薦藥物,將適用于大部分COPD穩(wěn)定期患者的治療。在此基礎(chǔ)上,根據(jù)血EOS水平、哮喘病史及哮喘樣癥狀、合并活動(dòng)性肺結(jié)核、骨質(zhì)疏松等情況,考慮是否需要在LABA+LAMA的基礎(chǔ)上加用ICS。筆者認(rèn)為,COPD患者年齡偏大,合并癥和共病較多,長(zhǎng)期使用ICS是有潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的。對(duì)于部分有ICS使用指針的患者,LABA+LAMA和LABA+LAMA+ICS交互使用,也需是另一個(gè)選擇,但需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

6 總結(jié)

慢阻肺患者病情復(fù)雜多樣且存在較高的異質(zhì)性,治療過(guò)程中需充分考慮個(gè)體差異。GOLD 2023指南從COPD定義、診斷、評(píng)估、初始治療、維持治療、急性加重定義、鑒別診斷、加重住院指征等多方面均進(jìn)行了大幅度修訂。通過(guò)GOLD 2023指南的學(xué)習(xí)使臨床醫(yī)師對(duì)COPD的診斷、治療和管理方面更加專業(yè)化和規(guī)范化,同時(shí)讓更多的COPD患者獲益。但是,血EOS數(shù)閾值是否準(zhǔn)確,能否代表真實(shí)世界的人群的狀態(tài)以及能否作為單一標(biāo)志物來(lái)判定臨床表型仍具有爭(zhēng)議性,尚需更多的臨床研究和事后分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。