石功亮 何勇 顏艷倩

(郴州市第一人民醫(yī)院,湖南 郴州 423000)

肝癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,主要分為肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌以及混合型(即肝內(nèi)膽管癌與肝細(xì)胞癌混合型)3種類型,其中70%左右為肝細(xì)胞癌,大部分肝癌患者就診時已屬中晚期[1]。原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer,PHC)惡性程度極高,是世界上第6大最常見的惡性腫瘤,全球每年約有62萬人新發(fā)PHC,而我國占其中的50%以上[2]。目前,國內(nèi)主要治療PHC的方式為中西醫(yī)相結(jié)合,主要有經(jīng)動脈化療栓塞(Transc atheterarterial chemo embolization,TACE)、射頻消融術(shù)、放療、中醫(yī)藥治療、化療及外科手術(shù)[3-7]。手術(shù)是目前常選的PHC治療方式,但該病發(fā)病隱匿,較多病患確診時已為晚期,手術(shù)切除易致PHC患者肝衰竭,預(yù)后較差[8]。TACE是一種可令缺血腫瘤壞死的非手術(shù)療法,被認(rèn)為是目前治療PHC的有效方法,但其有局限性,如填充栓塞劑不完全則易復(fù)發(fā),導(dǎo)致患者出現(xiàn)感染等癥狀,甚至發(fā)生肝性腦病、肝膿腫等危害大的并發(fā)癥[9-10]。索拉非尼是一種分子靶向藥物,隨著其療效在肝癌中不斷的受到認(rèn)可,已是肝癌治療的一線藥物,但單獨對肝癌患者予以索拉非尼治療,存在不良反應(yīng),如脫發(fā)及皮疹等[11]。針對上述的局限性,近年來,中醫(yī)藥與分子靶向藥物治療PHC已取得了較好的進(jìn)展。有文獻(xiàn)顯示[12],予以PHC患者槐耳顆粒,可使患者的生存期延長。高遠(yuǎn)韌等[13]予以TACE后的PHC患者槐耳顆粒改善了PHC患者的生活質(zhì)量,還減少了并發(fā)癥的發(fā)生。本研究通過予以脾虛型PHC患者槐耳顆粒聯(lián)合分子靶向藥物實施干預(yù),效果甚佳,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 回顧性分析2020年1月—2021年12月我院收治的PHC患者70例,按照就診先后順序分為A組和B組各35例,納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)等檢查確診為PHC。②腫瘤單發(fā)直徑>5 cm。③肝功能Child-Pugh分級為A級或B級。④年齡≥18歲。⑤臨床資料完整。⑥患嚴(yán)重腎病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存期<90天。②繼發(fā)性肝癌。③3個月內(nèi)有參與同類型研究者。④中途退出者。⑤研究藥物過敏者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn) 參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[14];臨床分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期系統(tǒng)[15]。

1.2.2 中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[16],①主癥：脅下痞塊,神疲乏力,腰膝酸軟,痛處不移。②次癥：形體消瘦,納呆食少,懶言少氣,噯氣,大便或結(jié)或溏,面色晦暗,脘腹脹滿,口黏不欲飲,嘔吐、惡心。③舌脈：舌質(zhì)紫暗,有瘀點、瘀斑,舌邊有齒痕;脈弦澀或沉細(xì)。

1.3 治療方法 A組予以包括營養(yǎng)支持、保肝等,并向病患及其家屬耐心仔細(xì)地介紹PHC的發(fā)病機(jī)制與治療最新方案及預(yù)后等,指導(dǎo)患者運動,強(qiáng)度需適宜,忌食桂圓、雞肉、龍眼等發(fā)物,同時口服索拉非尼片(規(guī)格：0.2 g,國藥準(zhǔn)字H20203403,重慶藥友制藥有限責(zé)任公司),0.4 g/次,2次/1 d。B組在A組基礎(chǔ)上口服槐耳顆粒(規(guī)格：20 g/袋,國藥準(zhǔn)字Z20000109,啟東蓋天力藥業(yè)有限公司),3次/1 d,1次20 g。以4周為1個周期,兩組均不間斷治療2個周期,并均對癥行抗病毒、護(hù)胃、護(hù)肝等支持治療。治療期間均以門診或電話形式隨訪兩組病患,一周1次。

1.4 療效評價及觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評價 按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》擬定[17],癥狀體征改善明顯,在治療后中醫(yī)證候積分減少≥70%為顯效;證候積分減少>30%或<70%,癥狀體征變好,為有效;癥狀體征加重或改善不明顯,中醫(yī)證候積分減少<30%為無效。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 依照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[16]進(jìn)行證候量表評分的制定。腹脹、尿少、脅痛、黃疸、乏力、納呆食少依照嚴(yán)重程度分別為無、輕、中、重,分值依次為0、3、6、9分。

1.4.3 肝功能指標(biāo) 治療前及治療后4周,采集兩組外周血5 mL,對比兩組治療前和治療后4周的肝功能指標(biāo)[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]的變化情況。

1.4.4 免疫功能指標(biāo) 治療前和治療后4周,采集兩組外周血5 ml,通過使用流式細(xì)胞儀對兩組的CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平實施檢測。

1.4.5 生活質(zhì)量 通過FACT-hep肝膽腫瘤治療功能評定量表[17]對兩組生活質(zhì)量實施評估,量表含5個領(lǐng)域(心理、社會、生理、功能及癥狀),條目合計45個,各條目均采用5級評分法,分值為0～4分：沒有(0分),偶爾(1分),一般(2分),經(jīng)常(3分),滿意(4分),生活質(zhì)量越好,分值越高。

1.4.6 安全性 對兩組治療期間發(fā)生的高血壓、手足綜合征、皮疹、惡心嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)情況實施觀察并記錄。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 A組中女性15例,男性20例;年齡41～69歲,平均(52.72±3.43)歲;BMI 22.5～26.5 kg/m2,平均(23.71±0.84)kg/m2;Child-Pugh分級：A與B級依次為17例、18例。B組中女性16例,男性19例;年齡42～68歲,平均(52.45±3.53)歲;BMI 22.3～26.9 kg/m2,平均(23.59±0.91)kg/m2;Child-Pugh分級：A與B級依次為18例、17例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較 B組總有效率為97.14%(34/35)顯著高于A組的80.00%(28/35),(P<0.05),見表1。

表1 兩組的臨床療效比較[n,n(×10-2)]

2.3 兩組中醫(yī)證候積分比較 兩組中醫(yī)證候積分在治療后顯著降低,且B組的中醫(yī)證候積分低于A組(P<0.05),見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者的CD8+、CD4+和CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的CD8+、CD4+水平較治療前顯著降低,B組CD4+/CD8+水平較治療前提高,A組CD4+/CD8+水平較治療前降低,且B組的CD8+水平均明顯低于A組,CD4+與CD4+/CD8+水平均明顯高于A組(P<0.05),見表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)的比較

2.5 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前,兩組的AST、ALT和TBIL水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組AST、ALT和TBIL水平減少,且B組治療后AST、ALT和TBIL水平低于A組(P<0.05),見表4。

表4 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 B組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.42%(4/35)高于A組的8.57%(3/35),兩組高血壓、手足綜合征、皮疹、惡心嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n,n(×10-2)]

2.7 兩組生活質(zhì)量比較 治療前,兩組生活質(zhì)量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組生活質(zhì)量水平均上升,且B組生活質(zhì)量優(yōu)于A組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組生活質(zhì)量比較

3 討論

肝癌是一種病情發(fā)展迅速的消化道疾病,早期癥狀極為隱匿,數(shù)周內(nèi)即可發(fā)展至中晚期,可在數(shù)月內(nèi)致病患死亡,對人類生命安全產(chǎn)生重大的危害[18]。PHC是指在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞中發(fā)生的惡性腫瘤疾病,目前TACE是中晚期PHC治療的常用方案,經(jīng)導(dǎo)管在腫瘤供血管內(nèi)灌注化療藥物與栓塞劑,以此阻斷供需血管,消滅腫瘤細(xì)胞,減小腫瘤,推遲腫瘤進(jìn)展,將生存期延長[19]。但是僅對PHC患者應(yīng)用TACE術(shù)尚存部分弊端,如對肝功能造成損傷等。因此,臨床多在PHC患者治療中采取綜合治療,包括手術(shù)、中藥、化療等。

中醫(yī)認(rèn)為發(fā)生肝癌與脾虛有著密切關(guān)系,明代李梃曾于《醫(yī)學(xué)入門》中提及“五積六聚皆屬脾”,張景岳也指出“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”[20]。在中醫(yī)學(xué)中,肝癌屬“積氣”“肝積”“積證”之范疇,由熱毒、血瘀、濕熱、酒毒、痰濕等多類病理因素相互作用,“虛、熱、瘀、毒”貫穿整個疾病過程[21]。由此可見,PHC呈本虛標(biāo)實之證,以脾虛為其本,血瘀為其標(biāo),對待上述病機(jī),治療應(yīng)以活血、健脾、化瘀、疏肝、扶正解毒為原則。本研究中通過予以脾虛型PHC患者槐耳顆粒及分子靶向藥物治療,有效的改善了PHC患者的肝功能、免疫功能及臨床相關(guān)癥狀。

槐耳是一種高等真菌子實體,其在老齡中國槐中寄生,由10多種礦物質(zhì)及眾多有機(jī)成分組成,槐耳顆粒將其作為原料,可破血消瘤、扶正固本,近年來,主要被用于治療乳腺癌、PHC、肺癌等惡性腫瘤,研究表明其可對腫瘤轉(zhuǎn)移以及生長起到抑制作用[22]?；倍w粒可在瘀血阻滯、正氣虛弱不宜手術(shù)的PHC患者中應(yīng)用,可活血、補(bǔ)虛,起到消癥活血、扶正固本之效,為TACE后的肝癌患者推薦采納的輔助用藥,其可通過增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)抵抗力,將體內(nèi)基因穩(wěn)態(tài)失衡糾正,促分化及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化來抑制腫瘤,進(jìn)而將肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹等癥狀改善,從而治療腫瘤[23]?；倍w粒對T淋巴細(xì)胞增殖、分裂及分化可起到促進(jìn)作用,可將T細(xì)胞比例調(diào)整,促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答。另外,槐耳顆粒還具有誘導(dǎo)和產(chǎn)生a、γ干擾素,激活NK細(xì)胞因子及白細(xì)胞介素-2(IL-2)等,從而促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)。索拉非尼為口服的一種多激酶、多靶點抑制劑,屬于一種分子靶向藥物,不僅可通過Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞,還可阻斷新生腫瘤血管的形成,可雙重抗腫瘤作用。因此槐耳顆粒聯(lián)合分子靶向藥物能夠控制肝癌進(jìn)一步惡化,并且更利于腹脹、肝區(qū)疼痛及乏力等癥狀的改善。

趙子偉等[24]通過予以乳腺癌患者槐耳顆粒治療,發(fā)現(xiàn)患者免疫功能明顯提高,療效甚好。高遠(yuǎn)韌等[13]給予PHC患者槐耳顆粒治療效果良好,并發(fā)癥較少,生活質(zhì)量較高。本研究中治療后B組的中醫(yī)證候積分明顯低于A組,CD8+水平均明顯低于A組,CD4+與CD4+/CD8+水平均明顯高于A組;B組治療后AST、ALT和TBIL水平明顯低于A組,B組生活質(zhì)量優(yōu)于A組。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),兩組高血壓、手足綜合征、皮疹、惡心嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相較于單用分子靶向藥物,聯(lián)合槐耳顆?？捎行Ц纳芇HC患者的中醫(yī)癥候積分、肝功能,有助于提高PHC患者的免疫功能與PHC患者的生活質(zhì)量,且槐耳顆粒聯(lián)合分子靶向藥物治療PHC的安全性較高。分析原因是由于：①本研究所用的靶向藥物可抑制瘤灶形成,阻礙肝部腫瘤發(fā)展,而槐耳顆粒存在較多有機(jī)成分,該成分可對癌細(xì)胞的增長起到抑制作用,防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,同時還可改善肝細(xì)胞有關(guān)免疫功能和損傷狀態(tài),因此,兩者聯(lián)合后具有非常可觀的效果。②槐耳顆粒與靶向藥物聯(lián)用后,患者的免疫功能得到改善,療效也更好,同時也具備著較高的安全性,從而使肝癌患者的生活質(zhì)量得到提高。③槐耳顆粒與靶向藥物聯(lián)用后的安全性較高,這可能與槐耳顆粒為中藥顆粒,與之結(jié)合予以患者治療,毒副反應(yīng)較少等因素有關(guān)。但本研究病例數(shù)少,還需擴(kuò)大,延長觀察時間,以期能將槐耳顆粒聯(lián)合分子靶向藥物安全性、遠(yuǎn)期療效等進(jìn)行更加全面、更加準(zhǔn)確的評價。

4 結(jié)論

槐耳顆粒聯(lián)合分子靶向藥物治療PHC患者療效確切,可減輕患者臨床癥狀,改善患者的肝功能以及免疫功能指標(biāo),安全性較高,值得推廣。