黃林強 溫妙云 曾紅科

南方醫(yī)科大學附屬廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院） 重癥醫(yī)學科（廣州 510080）

患者男，81 歲，既往鼻咽癌術(shù)后多年，糖尿病5 年余，此次因“乏力、咳痰15 d 伴低熱6 d”于2023 年1 月14 日轉(zhuǎn)入廣東省人民醫(yī)院治療。外院住院期間查痰培養(yǎng)提示白色念珠菌（+），診斷為：念珠菌肺炎？細菌性肺炎？予以抗真菌及經(jīng)驗性抗細菌感染后仍反復發(fā)熱、血氧不穩(wěn)定，遂轉(zhuǎn)入廣東省人民醫(yī)院。

轉(zhuǎn)入時考慮合并Ⅰ型呼吸衰竭予以氣管插管、機械通氣，完善血培養(yǎng)（-）；痰培養(yǎng)回報銅綠假單胞菌（非耐藥菌株）及少量酵母菌；痰涂片見G-桿菌2+，G+桿菌2+，真菌孢子3+；降鈣素原（PCT）4.151 ng/mL；白細胞（WBC）18.1 × 109/L，中性粒細胞比值（N）0.961；G 試驗 226.3 pg/mL；并動態(tài)監(jiān)測感染指標及病原體等。胸部CT 平掃提示：雙肺多發(fā)斑片影，考慮肺部感染（圖1A）。應用美羅培南聯(lián)合兩性霉素B 抗感染，同時控制血糖、血壓，營養(yǎng)支持，維持血流動力學穩(wěn)定等對癥支持治療。經(jīng)上述綜合救治后病情明顯好轉(zhuǎn)，并于1月20日撤離呼吸機，拔除氣管插管，序貫高流量氧療；1 月21 日撤離血管活性藥物；1 月22 日、1 月28 日尿培養(yǎng)均提示屎腸球菌，但尿常規(guī)白細胞趨于正常，且患者體溫36.9 ℃、PCT < 0.05 ng/mL、WBC 7.14 ×109/L、N 0.726 均已降至正常，C 反應蛋白（CRP）26.3 mg/L，遂于1 月31 轉(zhuǎn)至內(nèi)分泌科進一步治療糖尿病。

圖1 A-E 住院期間胸部CTFig.1 A-E chest CT during hospitaliaztion

轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科后考慮感染控制，暫停了抗生素治療，但僅1 d 后，2 月1 日晚患者開始反復咳嗽，痰量增加，且難以咳出，伴高熱（Tmax 40℃），呼吸促，心率快，SpO292%，肺部聽診可及濕啰音和痰鳴音，吸出大量黃濃痰，急查PCT 0.9 ng/mL，WBC 9.73 × 109/L、N 0.911，G試驗 585.7 pg/mL。2月2 日復查胸部CT 提示：雙肺感染，局部實變較前稍明顯（圖1B）。立即亞胺培南/西司他丁鈉針（1g q8h）聯(lián)合兩性霉素B 針（25 mg qd）抗感染。期間留取兩次痰涂片提示以G+桿菌（3+）為主（G-桿菌僅1 個加號），未見真菌菌絲及孢子；痰培養(yǎng)為雜菌。治療至2 月4 日仍反復發(fā)熱，呼吸困難，查WBC 8.02 × 109/L，但N 0.92，PCT 17.67 ng/mL，且SpO2迅速下降至79%，遂立即轉(zhuǎn)入ICU 予以無創(chuàng)機械通氣輔助呼吸。

2 月5 日留取血和肺泡灌洗液（BALF）送培養(yǎng)及宏基因組二代測序（mNGS）等相關的病原學檢查。BALF 涂片提示G+桿菌（4+）為主。2 月6 日感染指標仍持續(xù)上升（與1 月31 日轉(zhuǎn)科時對比：WBC 7.14vs.11.23 × 109/L；N 0.726vs.0.92；PCT <0.05vs.28.82 ng/mL，CRP 26.3vs.370 mg/L；IL-6 12vs.2 860 pg/mL），血壓需要血管活性藥物維持，低氧血癥無好轉(zhuǎn)，再次氣管插管，呼吸機輔助呼吸。2 月6 日晨完善肺部增強CT 提示：雙肺感染，病灶較前增加；肺動脈未見異常（圖1C）?？紤]目前肺部感染加重，且亞胺培南/西司他丁鈉聯(lián)合兩性霉素B的抗感染方案療效不佳。結(jié)合G試驗呈下降趨勢（2 月1 日 585.7 pg/mL→2 月6 日283.1 pg/mL），BALF GM 試驗及曲霉菌IgM 抗體均陰性，痰涂片亦未見真菌菌絲及孢子，且此次病情變化前長時間應用兩性霉素B，暫不支持真菌感染。而痰涂片從入院初期的G-桿菌為主逐漸變成G+桿菌為主，毒血癥狀明顯；雖然2 月1 日、4 日尿培養(yǎng)仍見屎腸球菌，但尿WBC 較前無明顯增加，且肺部CT影像特點不支持血流遷移性肺炎特征，故考慮目前病情變化為肺部感染G+菌所致，不排除血流感染可能。遂于2 月6 日停用兩性霉素B，經(jīng)驗性換用利奈唑胺（600 mg q12 h）重點抗G+菌感染。此階段的病原體檢查結(jié)果陸續(xù)回報，證實：2 月5 日BALF 及血培養(yǎng)陸續(xù)回報培養(yǎng)出紋帶棒狀桿菌；2 月5 日及2 月9 日BALF-mNGS 均顯示紋帶棒桿菌DNA 序列數(shù)最多，相對豐度最高（表1）。

2 月6 日更換抗生素后體溫逐漸恢復正常，感染指標迅速回落（2 月11 日 WBC 9.92 × 109/L；N 0.934；PCT 1.72 ng/mL，CRP 30 mg/L），氧合逐漸好轉(zhuǎn)?？紤]到長期住院，糖尿病基礎，氣管插管狀態(tài)，雖然目前無明確G-菌感染證據(jù)，但入院初期反復培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，遂在2 月9 日短暫停用亞胺培南西司他丁后于2 月11 日再經(jīng)驗性加用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉。另外，疑利奈唑胺引起藥物肝損傷，于2 月14 日改用“萬古霉素（1g q12h）”后肝功能不全迅速好轉(zhuǎn)，并于當天復查胸部CT提示：雙肺炎癥較前吸收、消散（圖1D）。2 月15 日氣管切開后順利脫離呼吸機。2 月19 日再次復查胸部CT 提示：雙肺炎癥，左下肺較前吸收（圖1E）。2 月16 日、19-21 日共4 次行痰或BALF 培養(yǎng)均提示銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯桿菌（部分為出院后回報）。2 月20 日BALF-mNGS 亦回報顯示以銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯桿菌DNA 序列為主，但仍有少量紋帶棒桿菌和屎腸球菌DNA 序列（表2）?？紤]到患者自2 月6 日更換抗生素后感染指標持續(xù)好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定，臨床癥狀亦逐漸改善，血壓穩(wěn)定，已順利脫離呼吸機，兩次復查CT 均提示較好轉(zhuǎn)吸收，近期已無發(fā)熱，考慮為定植菌可能性大，未再調(diào)整抗生素，予以加強氣道護理，于2 月22 日辦理出院返當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)康復治療。

表2 病情加重后3 次BALF-mNGS 檢測結(jié)果比較Tab.2 Comparation of result form three BALF?mNGS test following disease exacerbation

討論紋帶棒狀桿菌常定植在人類的皮膚和鼻黏膜中，屬于與人類共生的微生物群。該菌在臨床標本中分離率很高，但絕大多數(shù)情況下易被忽略。越來越多的證據(jù)表明，紋帶棒狀桿菌是條件致病菌，且該菌容易與臨床常見致病菌伴生，尤其是銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌。因此，即使在該菌培養(yǎng)陽性時，由于它的共生特點，大多數(shù)臨床醫(yī)生往往會更加關注其它病原體而忽略了該菌的致病可能性，造成治療延遲甚至失敗。本文分享1 例肺部感染遷延不愈老年患者，經(jīng)過積極的病原體篩查，及時準確調(diào)整抗生素后治療成功的紋帶棒狀桿菌肺炎（重癥），希望引起醫(yī)療機構(gòu)及相關科室對紋帶棒狀桿菌足夠的重視。

該病例反復在呼吸道標本涂片中發(fā)現(xiàn)G+桿菌及其動態(tài)變化，并通過多次培養(yǎng)和mNGS 檢測積極尋找病原體后，才得以證實是紋帶棒狀桿菌所致的肺部感染。并且，在沒有明確是何種致病菌，治療效果不佳的情況下，根據(jù)現(xiàn)有檢查結(jié)果，果斷經(jīng)驗性應用利奈唑胺重點抗G+菌才得以控制病情，避免病情的進一步惡化，最終成功挽救患者。

紋帶棒狀桿菌屬放線桿菌綱，放線菌目，棒狀桿菌科，棒狀桿屬，革蘭染色呈陽性。棒狀桿菌屬種類繁多，目前已知有130 余種，只有少數(shù)具有致病能力，比如最為大家熟知的是急性呼吸道傳染病原體白喉棒狀桿菌，其余則被稱為是類白喉棒狀桿菌或非白喉棒狀桿菌。幾十年來，非白喉棒狀桿菌的致病能力一直被忽視，即使分離率很高，大多數(shù)情況下也會被認為是污染菌或定植菌。紋帶棒狀桿菌是目前臨床分離率最高的非白喉棒狀桿菌，但許多醫(yī)療單位的微生物培養(yǎng)科室鮮有關注該菌的陽性結(jié)果，藥敏試驗結(jié)果更是罕見。

但是，近年來越來越多的報道證明了紋帶棒狀桿菌與各種感染的相關性。近年來，由于抗生素和免疫抑制劑的應用越來越廣泛，紋帶棒狀桿菌引起的感染逐漸增加，可感染全身各個部位，以呼吸道最為突出，其次是泌尿系及循環(huán)系統(tǒng)。尤其是免疫功能相對低下和解剖部位受到異物入侵的患者，如接受外科/侵入性手術(shù)（氣管插管、尿管及輔助裝置或設備在心臟的植入等）、長期住院治療、高齡、腫瘤疾病、器官移植、HIV、糖尿病、長期抗生素治療的患者。其中，在呼吸道感染時易與銅綠假單胞菌或嗜麥芽窄食單胞菌一起出現(xiàn)，且陽性次數(shù)越多，氣道阻塞越嚴重。一項來自日本的關于棒狀桿菌菌血癥的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，紋帶棒狀桿菌相比與其它同屬菌更易引起菌血癥，且死亡率相對較高，尤其在血液惡性腫瘤患者中。本病例則是具有高齡、鼻咽癌及糖尿病病史多年、住院時間長、有多次的侵入性操作、抗生素使用時間長等高危因素，在病情好轉(zhuǎn)時并發(fā)了紋帶棒狀桿菌感染，其實在病情變化前已經(jīng)有多次涂片見G-桿菌及G+桿菌同時出現(xiàn)，且培養(yǎng)多次見銅綠假單孢菌（紋帶棒狀桿菌忽略未回報：出院整理病例時詢問微生物室得知因該菌為呼吸道共生微生物群，即使呼吸道標本培養(yǎng)陽性也常不出具報告，僅血培養(yǎng)陽性時報告），但并未引起重視。在病情變化后多次、多種類的病原體檢測結(jié)果均出現(xiàn)該菌并且為優(yōu)勢菌時才得以證實。印證了該菌易共生、易被忽視的特點。紋帶棒狀桿菌不僅可感染個體，還可通過氣道或接觸傳播，傳播可能發(fā)生在患者之間、衛(wèi)生工作者與患者之間，或通過環(huán)境或污染物。另外，紋帶棒狀桿菌即使不被認為是病原體而是定植菌時，也會影響傷口嚴重程度及愈合。

在明確紋帶棒狀桿菌感染后，治療也一樣面臨挑戰(zhàn)。因為大多數(shù)的資料提示紋帶棒狀桿菌呈多重耐藥，甚至泛耐藥。雖然對于抗革蘭陽性菌的萬古霉素、利奈唑胺及達托霉素仍有很高的敏感性，但現(xiàn)在已經(jīng)逐漸出現(xiàn)對利奈唑胺及達托霉素耐藥的菌株，尤其是達托霉素，敏感性可在用藥后短時間迅速消失，其機制可能是改變細胞膜組成以維持細菌存活。一個多中心研究顯示，紋帶棒狀桿菌暴露于達托霉素約10 d 后即出現(xiàn)明顯的耐藥性，MIC 值可高達256 mg/mL。考慮到紋帶棒狀桿菌可以院內(nèi)、院際迅速傳播，可以預見其感染暴發(fā)所帶來的抗生素應用的壓力。目前資料顯示僅有萬古霉仍保持100%敏感性。有預測性的研究顯示，至2030 年可能只有萬古霉素是唯一有效的藥物。該患者在病情惡化且常規(guī)治療效果不佳，結(jié)合近期結(jié)果判斷G+菌肺部感染可能性大，大膽加用利奈唑胺抗感染，取得了較好的治療效果。但在該菌逐漸出現(xiàn)利奈唑胺耐藥的趨勢下，如果該菌株為耐藥菌株，后果不堪設想。由于其多重耐藥所帶來的治療風險，目前已有學者致力于尋找其它類型的可治療藥物，比如氯硝柳胺，一種既往用于驅(qū)蟲的老藥，已在體外實驗中證明有效，但尚需要進一步在體內(nèi)試驗中證明其效果。

紋帶棒狀桿菌為何會產(chǎn)生多重耐藥，其機制尚未完全闡明。目前的研究通過cgMLST 分析其耐藥基因，發(fā)現(xiàn)CG4、CG5、CG26、CG28 和CG55 分別代表紋帶棒狀桿菌的高毒性和耐多藥性。令人擔憂的是，CG4、CG5、CG28、CG55 目前只在中國出現(xiàn)。另外，紋帶棒狀桿菌強大的生物膜形成能力也被認為是非常重要的耐藥機制之一，細胞外基質(zhì)似乎是介導多重耐藥紋狀棒狀桿菌生物被膜形成的重要決定因素。值得注意的是，有研究顯示有很高比例的菌株（47.5% ～ 46.0%）攜帶了參與黏附的SPAE、SRTB 和SRTC 基因，這有利于細菌黏附于置入物或高頻率使用的物品表面，一旦黏附則容易形成生物被膜很難被去除，這對于前述的院內(nèi)、院際間的傳播非常重要。

紋帶棒狀桿菌主要通過接觸傳播，因此，器具、器械和操作時皮膚的消毒非常關鍵，醫(yī)護工作者應對器具、器械和操作時皮膚的表面嚴格消毒，并嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生，以降低紋帶棒狀桿菌醫(yī)院感染及傳播的風險，盡量避免感染暴發(fā)。

總之，當紋帶棒狀桿菌在重癥患者病情變化時出現(xiàn)，尤其在免疫功能低下或免疫屏障破壞的患者中，應積極、謹慎判斷其致病的可能性，既不能隨“菌”逐流，跟著病原體的“屁股”跑，也不能千篇一律地認為紋帶棒狀桿菌系“人畜無害”的定植菌，對其致病性的判定有待今后積累更多的臨床經(jīng)驗以及微生物檢測同道們的共同努力。在治療紋帶棒狀桿菌感染患者時，因缺乏藥敏報告，應盡量選擇目前報道的耐藥率低的藥物如萬古霉素、利奈唑胺等。并且還應嚴格注意治療時的隔離措施及手衛(wèi)生，避免引起院內(nèi)感染暴發(fā)甚至院際傳播。