張佳楠,楊玉晴,李春曉,郭 靜,張 麗,凌 霄,王盼盼

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,鄭州450046; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450000; 3.河南省中藥臨床應(yīng)用、評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心/河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450000; 4.河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,鄭州 450046)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年的報(bào)道,全球每年約有110萬人死于包括肝炎在內(nèi)的慢性肝病,僅在2019年,因急性病毒性肝炎感染并發(fā)癥引起死亡的人數(shù)高達(dá)7.8萬人,病毒性肝炎已嚴(yán)重影響到全球人民的生命健康,世界衛(wèi)生組織定下將在2030年結(jié)束病毒性肝炎流行的目標(biāo)[1]。病毒性肝炎幾乎在任何一個(gè)國家都是一種國際公共威脅,我國可能受其影響最嚴(yán)重[2-3]。在我國,慢性病毒性肝炎每年導(dǎo)致約38萬人死亡,其中在全球范圍內(nèi),我國乙型肝炎病毒感染率高達(dá)33.33%,丙型肝炎病毒感染率為7%[4]。病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的一種肝臟感染性疾病,隨著病情的發(fā)展,不給予治療的話,將發(fā)展為肝硬化甚至肝癌[5]。目前,臨床上西醫(yī)主要采用抗病毒藥進(jìn)行病毒性肝炎的治療,如干擾素、核苷酸類似物等,但其應(yīng)答率低、不良反應(yīng)發(fā)生率高,導(dǎo)致臨床有效性和安全性無法保證[6-7]。中醫(yī)藥療法具有療效突出、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢[8],被廣泛應(yīng)用于病毒性肝炎的治療[9-26]。

舒肝寧注射液是由茵陳、梔子、黃芩、板藍(lán)根、靈芝5種中藥提取成分制成的中藥復(fù)方制劑,具有清熱解毒、利濕退黃、益氣扶正、保肝護(hù)肝的功效[27]。與傳統(tǒng)用于護(hù)肝的中藥飲片相比,舒肝寧注射液具有生物利用度高、療效快等特點(diǎn)[28-29]。近年來,舒肝寧注射液與西藥聯(lián)合治療的方式被廣泛用于各種類型病毒性肝炎的治療,可有效改善肝功能和臨床癥狀,療效確切,安全性較高[30-31]。然而,對(duì)于舒肝寧注射液應(yīng)用的有效性和安全性,尚缺乏多中心、大樣本的臨床研究支持。本研究基于文獻(xiàn)Meta分析方法,對(duì)舒肝寧注射液聯(lián)合西藥治療病毒性肝炎的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),僅限中英文文獻(xiàn)。(2)研究對(duì)象：符合病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,年齡、病程不限。(3)干預(yù)措施：對(duì)照組使用西藥治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用舒肝寧注射液。(4)結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、肝功能指標(biāo)[包括總膽紅素(TBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、結(jié)合膽紅素(DBIL)]以及不良反應(yīng)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)、對(duì)照研究文獻(xiàn);非臨床研究文獻(xiàn)(藥理實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、病例報(bào)告);觀察組干預(yù)措施非舒肝寧注射液聯(lián)合西藥治療;無主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);重復(fù)納入的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫8個(gè)數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間為建庫至2022年6月。首選主題詞+自由詞的方式進(jìn)行檢索,中文檢索詞包括“病毒性肝炎”“病毒型肝炎”和“舒肝寧”,英文檢索詞包括“viral hepatitis”“virus hepatitis”和“shuganning injection”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員分別檢索文獻(xiàn),首先將初篩文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件查重,然后通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩,最后閱讀全文去除不符合的文獻(xiàn)。意見有分歧時(shí),須討論或綜合第3名研究人員的意見進(jìn)行決斷。應(yīng)用Excel軟件提取資料：文獻(xiàn)基本信息,如第一作者、發(fā)表年份、標(biāo)題等;患者基本情況,如病例數(shù)、性別、年齡、疾病、療程等;對(duì)照組與觀察組的干預(yù)措施;結(jié)局指標(biāo)與結(jié)果數(shù)據(jù)。參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、所有研究參與者和人員采用盲法、結(jié)果評(píng)估的盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)整合和Meta分析采用RevMan 5.3軟件,漏斗圖的制作和Egger檢驗(yàn)使用R語言。二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示;連續(xù)性變量使用均數(shù)差(MD)表示,若對(duì)相同變量使用不同測量工具,則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析;均以95%CI表示區(qū)間估計(jì)。當(dāng)各研究間同質(zhì)性較好時(shí)(P≥0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)各研究間異質(zhì)性較大時(shí),分析原因,采用剔除文獻(xiàn)等方式進(jìn)行亞組分析或敏感性分析,若異質(zhì)性仍較大(P<0.1,I2>50%),則選用隨機(jī)效應(yīng)模型[32]。對(duì)于不宜進(jìn)行Meta分析的研究,則采用定性分析[33]。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇,采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索出247篇文獻(xiàn),包括中文文獻(xiàn)245篇、英文文獻(xiàn)2篇;剔除重復(fù)文獻(xiàn)113篇,閱讀題目及摘要排除86篇,閱讀全文排除30篇,最終納入文獻(xiàn)18篇,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Process of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

納入的18篇文獻(xiàn)[9-26]均為中文文獻(xiàn),共1 423例患者,其中對(duì)照組695例,觀察組728例,所有研究的基線資料具有可比性。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的18篇文獻(xiàn)中,4篇[9-10,14-15]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分配,1篇[16]采用隨機(jī)抽選法,1篇[21]采用簡單隨機(jī)化法,均屬于“低風(fēng)險(xiǎn)”,其余12篇均未描述具體的隨機(jī)方法,偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚;4篇[11-13,24]采用非盲,屬于“高風(fēng)險(xiǎn)”,其余14篇均未提及盲法的實(shí)施,偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚;所有研究均未提及是否分配隱藏,結(jié)局指標(biāo)均未缺失,未見其他偏倚;18篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高,文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低,見圖2。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig 2 Methodological quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率：13篇文獻(xiàn)[9-14,16,18,21-23,25-26]對(duì)臨床總有效率進(jìn)行了比較,共1 048例患者(觀察組541例,對(duì)照組507例)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間同質(zhì)性較高(P=0.44,I2=1%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21,95%CI=1.15～1.28,P<0.000 01),見圖3。

圖3 臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis on clinical total effective rate

2.4.2 TBIL：15篇文獻(xiàn)[9-17,19-22,24-25]報(bào)告了TBIL水平,共1 209例患者(觀察組604例,對(duì)照組605例)。不同研究數(shù)據(jù)間均數(shù)差異性偏大,故以SMD作為合并效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,I2=90%,P<0.000 01,提示有明顯異質(zhì)性。通過敏感性分析,文獻(xiàn)[11]、文獻(xiàn)[13]和文獻(xiàn)[19]對(duì)本次Meta分析的研究結(jié)果存在較大干擾,剔除后仍存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=82%);經(jīng)過亞組分析,仍存在較大異質(zhì)性,提示該結(jié)局指標(biāo)不適合進(jìn)行Meta分析,僅進(jìn)行組間比較。除1篇文獻(xiàn)中兩組患者TBIL水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外,其余文獻(xiàn)中兩組患者TBIL水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),從整體來看,舒肝寧注射液聯(lián)合西藥在降低TBIL水平方面較單純使用西藥有明顯優(yōu)勢,見表2。

表2 TBIL水平的組間比較結(jié)果Tab 2 Results of comparison among groups on TBIL level

2.4.3 ALT：16篇文獻(xiàn)[9-21,23-25]報(bào)告了ALT水平,共1 277例患者(觀察組644例,對(duì)照組633例)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,I2=95%,P<0.000 01,提示有明顯異質(zhì)性。通過敏感性分析,文獻(xiàn)[9]、文獻(xiàn)[10]、文獻(xiàn)[11]、文獻(xiàn)[13]和文獻(xiàn)[14]對(duì)本次Meta分析的研究結(jié)果存在較大干擾,剔除后納入研究的異質(zhì)性降低(P=0.16,I2=30%),通過固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的ALT水平明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-17.05,95%CI=-20.29～-13.81,P<0.000 01),見圖4。

圖4 ALT水平的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis on ALT level

2.4.4 AST：15篇文獻(xiàn)[9-18,21-25]報(bào)告了AST水平,共1 277例患者(觀察組644例,對(duì)照組633例)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,I2=93%,P<0.000 01,提示有明顯異質(zhì)性。通過敏感性分析,文獻(xiàn)[10]、文獻(xiàn)[12]和文獻(xiàn)[13]對(duì)本次Meta分析的研究結(jié)果存在較大干擾,剔除后納入研究的異質(zhì)性降低(P=0.15,I2=30%),通過固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的AST水平明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-9.89,95%CI=-11.25～-8.53,P<0.000 01),見圖5。

圖5 AST水平的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis on AST level

2.4.5 ALP：3篇文獻(xiàn)[9,16,25]報(bào)告了ALP水平,共190例患者(觀察組95例,對(duì)照組95例),以MD值作為合并效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間同質(zhì)性較高(P=0.18,I2=42%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的ALP水平明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-15.27,95%CI=-20.62～-9.92,P<0.000 01),見圖6。

圖6 ALP水平的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis on ALP level

2.4.6 DBIL：4篇文獻(xiàn)[16,18-19,25]報(bào)告了DBIL水平,共298例患者(觀察組155例,對(duì)照組143例)。不同研究數(shù)據(jù)間均數(shù)差異性偏大,故以SMD值作為合并效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.000 01,I2=97%)提示有明顯異質(zhì)性,該結(jié)局指標(biāo)不適合進(jìn)行Meta分析,僅進(jìn)行組間比較。結(jié)果顯示,僅文獻(xiàn)[18]中兩組患者DBIL水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=10.9,95%CI=-20.07～41.87,P=0.49),其余文獻(xiàn)中觀察組患者的DBIL水平均明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(文獻(xiàn)[16]：MD=-14.5,95%CI=-22.62～-6.38,P=0.000 5;文獻(xiàn)[19]：MD=-42.14,95%CI=-46.49～-37.79,P=0.000 5;文獻(xiàn)[25]：MD=-6.15,95%CI=-10.15～-2.15,P=0.003)。從整體上看,舒肝寧注射液聯(lián)合西藥在降低DBIL水平方面有明顯優(yōu)勢。

2.4.7 不良反應(yīng)：9篇文獻(xiàn)[9-12,15,17,19,21,24]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況,共發(fā)現(xiàn)58例不良反應(yīng)(其中觀察組24例,對(duì)照組34例),多為疲乏、頭痛、眩暈、皮疹、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、腹瀉等,干預(yù)后癥狀緩解或消失,均未影響治療。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.09,I2=41%),故Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型,研究結(jié)果顯示,觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.82,95%CI=0.37～1.83,P=0.63),即舒肝寧注射液不能降低不良反應(yīng)發(fā)生率,但從總體效應(yīng)上看,優(yōu)勢明顯趨于觀察組,見圖7。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis on incidence of adverse drug reactions

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入文獻(xiàn)研究數(shù)量≥10篇的結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率、TBIL、ALT和AST,使用R語言進(jìn)行倒漏斗圖的繪制和Egger檢驗(yàn)。漏斗圖兩側(cè)分布不對(duì)稱,說明可能存在發(fā)表偏倚;運(yùn)用Egger檢驗(yàn)進(jìn)一步定量分析,結(jié)果顯示,總有效率(t=5.39,P=0.002 0)、TBIL(t=-2.92,P=0.011 9)、ALT(t=-4.55,P=0.000 5)存在發(fā)表偏倚,AST(t=-1.00,P=0.337 5)不存在發(fā)表偏倚,見圖8。

A.總有效率;B.TBIL;C.ALT;D.AST。A.total clinical effective rate; B.TBIL; C.ALT; D.AST.圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 8 Funnel plot of publication bias

3 討論

中醫(yī)學(xué)中,正氣不足、濕熱疫毒隱伏是病毒性肝炎的發(fā)病基礎(chǔ),其臨床表現(xiàn)為黃疸、肝區(qū)疼痛、乏力、食欲減退等,與相關(guān)肝功能指標(biāo)(如ALT、AST等)具有相關(guān)性[34-36]。舒肝寧注射液具有護(hù)肝保肝、扶正益氣、清熱解毒、退黃利濕的功效[27,37],與中醫(yī)強(qiáng)調(diào)的以“祛邪扶正”為治則,包括清熱利濕、解毒疏肝、保肝利膽的辨證施治不謀而合,在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。

3.1 臨床總有效率

西醫(yī)對(duì)病毒性肝炎的發(fā)病原因統(tǒng)一認(rèn)為是由包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、戊型肝炎病毒在內(nèi)的病毒引起的,或通過免疫介導(dǎo)使肝細(xì)胞受損,導(dǎo)致肝功能出現(xiàn)異常[38-39]?！妒娓螌幾⑸湟褐委熂毙院吐愿尾＜夜沧R(shí)(2020版)》[34]中指出,臨床上配合使用舒肝寧注射液,對(duì)急性或慢性病毒性肝炎、肝硬化等均有不同程度的抗炎、保肝、利膽等功效。也有研究結(jié)果表明,舒肝寧注射液可顯著抑制HepG2.2.15細(xì)胞中穩(wěn)定復(fù)制的野生型HBV和HepG2.A64細(xì)胞中穩(wěn)定復(fù)制的恩替卡韋耐藥型HBV的復(fù)制,與低濃度恩替卡韋或替諾福韋酯聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可協(xié)同增強(qiáng)其抗病毒的功效[40]。此外,舒肝寧注射液還可以通過抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞等來達(dá)到治療肝炎的目的。其成分梔子具有保肝、抗炎等功效[41],與茵陳合用可起到保護(hù)肝細(xì)胞膜、避免肝細(xì)胞壞死以及改善肝臟微循環(huán)的作用[10]。舒肝寧注射液的組分合用起效,在臨床上綜合表現(xiàn)為顯著改善臨床癥狀,提高治療有效率。

3.2 肝功能指標(biāo)

肝臟生化指標(biāo)檢測是臨床用于判斷肝功能異常的最基本方式,在病毒性肝炎的診斷中表現(xiàn)為AST、ALT、TBIL、ALP及DBIL等任一肝功能指標(biāo)的病理性異常升高,臨床上多采用降低該類指標(biāo)的數(shù)值反映干預(yù)措施的治療效果[30,42]。本研究中,舒肝寧注射液中的茵陳及其有效成分可誘導(dǎo)肝酶系統(tǒng),增強(qiáng)肝臟對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄能力,促進(jìn)膽紅素的清除,降低TBIL水平[43]。梔子苷通過激活磷酸肌醇3-激酶蛋白/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)通路,可降低炎癥因子水平,改善肝組織病理損傷;還可以顯著降低病毒性肝炎患者的ALT、AST、TBIL、直接膽紅素等指標(biāo)水平,改善大鼠肝功能[44]。本研究結(jié)果顯示,舒肝寧注射液聯(lián)合西藥可以顯著降低TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP水平,促進(jìn)肝功能恢復(fù)正常,提高臨床治愈率。

3.3 安全性

9篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng),結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,總體效應(yīng)優(yōu)勢趨于觀察組,且每篇文獻(xiàn)報(bào)告的不良反應(yīng)均未影響治療,用藥安全性較高。

3.4 研究的局限性

本研究存在一定的局限性：(1)納入的大多數(shù)研究為小樣本研究,且質(zhì)量偏低,多數(shù)研究未描述隨機(jī)分組方法、盲法和方案的隱藏,可能會(huì)造成發(fā)表偏倚,結(jié)論強(qiáng)度受到一定限制;(2)所納入研究的治療方法、給藥時(shí)間、劑量、療程及聯(lián)合用藥在規(guī)定范圍內(nèi)有所差別,雖然本研究已經(jīng)采用亞組分析,但是仍可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的真實(shí)性降低;(3)本研究是針對(duì)病毒性肝炎所進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià),由于臨床上病毒性肝炎又可細(xì)分為多種不同類型,病因較為復(fù)雜,可能會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,與常規(guī)西藥治療相比,舒肝寧注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療病毒性肝炎患者可顯著提高臨床療效,降低TBIL、ALT、AST、ALP及DBIL水平,改善肝功能,且在降低不良反應(yīng)的發(fā)生率方面具有優(yōu)勢。今后應(yīng)開展更多更高質(zhì)量的多中心、大樣本和前瞻性的隨機(jī)、雙盲臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。