董昱男,時 銳,巫志姍,張景媛,莊昌龍,吳嘉瑞#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 100102; 2.貴州益佰制藥股份有限公司戰(zhàn)略市場中心,貴陽 550014)

肺癌是在臨床治療過程中最常見的惡性腫瘤之一,肺癌的發(fā)病率、死亡率均極高[1]。2020年,全球因肺癌而死亡的人數(shù)多達(dá)179.6萬例,遠(yuǎn)超其他惡性腫瘤[2]。肺癌分型中,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最為常見。針對不敏感的中晚期NSCLC患者,化療仍然是一線治療方案[3]。研究結(jié)果顯示,紫杉醇/紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合含鉑雙藥治療可作為NSCLC一線治療方案[4],紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)可發(fā)揮協(xié)同作用[5]。但化療常出現(xiàn)程度不一的不良反應(yīng),以致影響治療效果。研究結(jié)果顯示,在原化療方案基礎(chǔ)上加入中醫(yī)藥輔助治療可以延長老年患者的生存期,改善不良反應(yīng),提高生活質(zhì)量[6-7]。艾迪注射液是目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤中成藥,也是NSCLC相關(guān)臨床研究、循證研究較為豐富的中成藥注射劑。為了客觀評價艾迪注射液聯(lián)合TP化療方案治療中晚期NSCLC的療效,本研究采用Meta分析方法,對艾迪注射液聯(lián)合TP化療方案治療晚期NSCLC的有效性和安全性展開評價,以期為臨床合理用藥提供可參考的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：艾迪注射液聯(lián)合TP化療方案治療中晚期NSCLC的隨機對照試驗(RCT),對研究是否采用盲法不做限制,要求論文一般資料齊全。(2)研究對象：所有患者診斷符合《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南》[8],并確診為NSCLC,自愿簽署研究知情同意書,年齡、性別、種族不限。(3)干預(yù)措施：對照組患者首先進(jìn)行預(yù)處理,予以醋酸地塞米松、鹽酸苯海拉明注射液等藥物,隨后予以紫杉醇注射液和注射用順鉑靜脈滴注;研究組患者在對照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用艾迪注射液靜脈滴注。除此無手術(shù)或針灸等其他治療手段輔助,不對用藥劑量、療程設(shè)限。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效、生活質(zhì)量改善;次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng),以上指標(biāo)包含其一即可納入。①臨床療效。主要依據(jù)世界衛(wèi)生組織《實體瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[9],將療效分為4個等級。完全緩解,可見腫瘤完全消失,且維持時間≥1個月;部分緩解,腫瘤病灶減少>50%,且維持時間>1個月,無新病變出現(xiàn);無變化,腫瘤病灶減少≤50%或增大<25%,無新病變,且維持時間≥1個月;進(jìn)展：腫瘤病灶增大≥25%,發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶。有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量改善。應(yīng)用卡諾夫斯凱計分(KPS)對生活質(zhì)量改善效果進(jìn)行評價。③不良反應(yīng)。包括白細(xì)胞減少、血小板減少、紅細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝損害、腎損害、周圍神經(jīng)炎。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)、不相關(guān)的綜述及個例相關(guān)報道的文獻(xiàn);無法獲取全文或數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);治療過程中存在其他中藥、針灸等中醫(yī)藥治療手段的研究。涉及以上任意一條即可排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、PubMed、the Cochrane Library等中外數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫以“艾迪注射劑”或“艾迪注射液”(藥物名稱)、“非小細(xì)胞肺癌”或“肺癌”(疾病名稱)及“RCT”或“隨機對照試驗”為檢索詞進(jìn)行檢索;英文檢索結(jié)合主題詞與自由詞,包括“Eddy’s injection”“Aidi injection”“Non-small cell lung cancer”“Lung neoplasms”“Carcinoma, non small cell lung”等。發(fā)表語言不限。同時對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年1月15日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究員分別進(jìn)行首次文獻(xiàn)篩選。閱讀文獻(xiàn)題目和摘要,利用NoteExpress軟件去重,篩選明顯不相關(guān)文獻(xiàn)(如綜述、藥理實驗等),篩出臨床對照研究進(jìn)行全文閱讀,判斷其是否達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)。隨即交叉核對數(shù)據(jù),遇到分歧時討論處理,或交由第三方解決。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容應(yīng)涵蓋：納入研究的基本信息,包括第一作者、發(fā)表年份等;研究病例的基本特征,包括研究組和對照組的病例數(shù)、性別組成、平均年齡、干預(yù)措施藥物用量、療程等具體細(xì)節(jié);觀察結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù);偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵因素。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

2名研究者采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的“偏倚風(fēng)險評估工具”[10]分別評估納入研究的偏倚風(fēng)險,如果產(chǎn)生分歧,則討論處理或由第三方?jīng)Q定。對每項研究的質(zhì)量評價包括以下主要內(nèi)容：隨機序列生成;分配隱藏;研究者和受試者盲法的實施;結(jié)果評價者盲法的實施;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報告;其他來源的偏倚。每項內(nèi)容的評價均分為3個等級,即“高風(fēng)險”“未知風(fēng)險”和“低風(fēng)險”。“高風(fēng)險”指該實施方法錯誤并對結(jié)果測量造成影響;“未知風(fēng)險”指研究中未提及,或信息不足無法進(jìn)行判斷;“低風(fēng)險”指該實施方法正確或不會對結(jié)果造成影響。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)整理后采用RevMan 5.4軟件處理,本研究中僅涵蓋二分類變量指標(biāo),選用相對危險度(RR)表示,計算P值及95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用CochraneQ檢驗分析研究間異質(zhì)性,并用I2來評價異質(zhì)性大小;P>0.1,且I2<50%時,采用固定效應(yīng)模型,否則采用隨機效應(yīng)模型。若結(jié)果無顯著性,利用風(fēng)險差異(RD)代替RR再次進(jìn)行Meta分析,如定性結(jié)果無變化,證明Meta分析結(jié)果具有可靠性。若發(fā)現(xiàn)結(jié)果存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性,則采用亞組分析或運用STATA 12.0軟件運行敏感性分析。應(yīng)用逐個排除法進(jìn)行敏感性分析,即每次排除1項研究,對剩余研究重新進(jìn)行Meta分析,以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。若納入研究數(shù)量滿足條件,則繪制倒漏斗圖,評估其潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

按照資料收集方法及制定的檢索策略,共搜集到相關(guān)文獻(xiàn)557篇;去重以及通過閱讀標(biāo)題、摘要初篩后納入文獻(xiàn)372篇;進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)排除重復(fù)或不達(dá)標(biāo)文獻(xiàn)105篇,可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有26篇;再按照排除標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行篩選,共納入16篇RCT文獻(xiàn),見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入16篇文獻(xiàn)[11-26],合計1 131例患者,其中研究組570例,對照組561例;以中老年人為主,患者年齡最小28歲;單篇文獻(xiàn)樣本量為39～100例;肺癌分型：鱗癌520例(占45.98%),腺癌522例(占46.15%),鱗腺癌48例(占4.24%),其他類型41例(占3.63%)。同一文獻(xiàn)中共同化療方案相同,研究組相較對照組僅聯(lián)合應(yīng)用艾迪注射液。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入研究中,有5項研究[12-16]使用了隨機對照表法,對應(yīng)隨機序列產(chǎn)生的選擇性偏倚評估為“低風(fēng)險”;所有研究均未提及選擇性偏倚,所有研究數(shù)據(jù)完整且均未出現(xiàn)選擇性報告的現(xiàn)象,以上各項評價為“低風(fēng)險”;其余風(fēng)險評價條目由于信息不足均評價為“未知風(fēng)險”。納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評價見表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程Fig 1 Retrieval and screening process of literature

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率：16項研究[11-26]比較了有效率,共540例患者,其中研究組319例,對照組221例。異質(zhì)性結(jié)果顯示,P=0.97,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.42,95%CI=1.26～1.61,P<0.000 01),見圖2。

2.4.2 KPS評分：11項研究[11,13-15,17-19,22-25]比較了KPS評分,共371例患者,其中研究組237例,對照組134例。異質(zhì)性結(jié)果顯示,P=0.75,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的KPS評分明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.76,95%CI=1.52～2.04,P<0.000 01),見圖3。

2.4.3 不良反應(yīng)：(1)白細(xì)胞減少。13項研究[11,14-20,22-26]比較了白細(xì)胞減少發(fā)生率,共319例患者,其中研究組104例,對照組215例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.21,I2=23%,采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組比較,研究組患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率較低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.47,95%CI=0.39～0.57,P<0.000 01),見圖4。(2)血小板減少。8項研究[11,14,17-20,23,25]比較了血小板減少發(fā)生率,共107例患者,其中研究組33例,對照組74例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.86,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組比較,研究組患者的血小板減少發(fā)生率較低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.44,95%CI=0.31～0.62,P<0.000 01),見圖5。(3)紅細(xì)胞減少。3項研究[14,17,20]比較了紅細(xì)胞減少發(fā)生率,共42例患者,其中研究組14例,對照組28例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.57,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組比較,研究組患者的血小板減少發(fā)生率較低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.48,95%CI=0.27～0.86,P=0.01),見圖6。(4)胃腸道反應(yīng)。14項研究[12-21,23-26]比較了腸胃道反應(yīng)發(fā)生率,共297例患者,其中研究組105例,對照組192例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.07,I2=38%,采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組比較,研究組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.56,95%CI=0.43～0.72,P<0.000 1),見圖7。(5)肝損害。9項研究[11-12,14-15,19-21,23-24]比較了肝損害發(fā)生率,共61例患者,其中研究組20例,對照組41例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.81,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組比較,研究組患者的肝損害發(fā)生率較低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.51,95%CI=0.31～0.81,P=0.005),見圖8。(6)腎損害。9項研究[14-15,18-21,23-24,26]比較了腎損害發(fā)生率,共22例患者,其中研究組7例,對照組15例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.94,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,偏向研究組,但無顯著性,利用RD代替RR再次進(jìn)行Meta分析,定性結(jié)果無變化,證明Meta分析結(jié)果具有可靠性。因此,與對照組比較,研究組患者的腎損害發(fā)生率較低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.53,95%CI=0.25～1.17,P=0.12),見圖9。(7)周圍神經(jīng)炎。7項研究[12,14-15,20,23-24,26]比較了周圍神經(jīng)炎發(fā)生率,共68例患者,其中研究組29例,對照組39例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.92,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,偏向研究組,但無顯著性,利用RD代替RR再次進(jìn)行Meta分析,定性結(jié)果無變化,證明Meta分析結(jié)果具有可靠性。因此,與對照組比較,研究組患者的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率較低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.76,95%CI=0.50～1.15,P=0.19),見圖10。

圖2 兩組患者有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of clinical efficacy between two groups

表2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評價Tab 2 Risk bias assessment of included literature

圖3 兩組患者KPS評分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of KPS score between two groups

圖4 兩組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of incidence of leukopenia between two groups

圖5 兩組患者血小板減少發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of incidence of thrombocytopenia between two groups

圖6 兩組患者紅細(xì)胞減少發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of incidence of erythrocytopenia between two groups

圖7 兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of incidence of gastrointestinal reactions between two groups

圖8 兩組患者肝損害發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of incidence of liver injury between two groups

圖9 兩組患者腎損害發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of incidence of kidney injury between two groups

圖10 兩組患者周圍神經(jīng)炎發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison of incidence of peripheral neuritis between two groups

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價

有效率指標(biāo)納入了16項研究,故針對有效率繪制倒漏斗圖,漏斗圖圖形不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚,見圖11。經(jīng)Egger’s檢驗,P=0.063。

圖11 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 11 Funnel plot of literature publication

2.6 敏感性分析

將臨床療效結(jié)果指標(biāo)(有效率)與效應(yīng)量總體合并,結(jié)果表明,效應(yīng)量并沒有發(fā)生質(zhì)的變化,表明臨床療效結(jié)果指標(biāo)具有較好的穩(wěn)定性,見圖12。

圖12 有效率的敏感性分析Fig 12 Sensitivity analysis of clinical efficacy

3 討論

中醫(yī)中關(guān)于肺癌的記載并不少見,如“石瘕”“癖結(jié)”和“昔瘤”等[27]。致癌原因眾多,肺癌的常見病因包括吸煙、職業(yè)、環(huán)境污染等,肺脾氣虛是肺癌發(fā)病的內(nèi)在根本原因[28]。肺癌中最常發(fā)生的是NSCLC,而且多數(shù)確診患者病情已發(fā)展至中晚期,不再滿足手術(shù)條件,治療難度進(jìn)一步加大。目前,臨床上大部分中晚期NSCLC患者都需要進(jìn)行化療[29]。有學(xué)者認(rèn)為,導(dǎo)致惡性腫瘤的原因是氣血不足,邪氣不散。惡性腫瘤本身和長期治療對身體的消耗反過來也會促進(jìn)疾病進(jìn)一步發(fā)展。

在臨床上,中醫(yī)藥維持治療NSCLC是一種切實可行的方法,特別是對靶向治療不敏感或放化療效果不明顯的中晚期患者,可延長其生存時間,獲得治療機會。近年來,臨床使用艾迪注射液治療NSCLC的報道多見,但普遍為單中心、小樣本的臨床研究。

本研究基于Meta分析方法,系統(tǒng)評價艾迪注射液聯(lián)合TP化療方案治療中晚期NSCLC的臨床效果,結(jié)果表明,艾迪注射液與TP化療方案聯(lián)合應(yīng)用可以提高治療有效率,提高患者生活質(zhì)量,減少化療的不良反應(yīng);其中,腎損害與周圍神經(jīng)炎2項結(jié)局指標(biāo)結(jié)果顯示偏向研究組,但無顯著性,利用RD代替RR再次進(jìn)行Meta分析,定性結(jié)果無變化,則證明Meta分析結(jié)果具有可靠性。本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較多,在納入與排除時嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),在一定程度上可減少發(fā)表偏倚。本研究綜合分析了包括臨床療效在內(nèi)的9項結(jié)局指標(biāo),使結(jié)果更加嚴(yán)謹(jǐn)。此外,本研究嚴(yán)格控制了對照組干預(yù)措施,除施用某些藥物進(jìn)行預(yù)處理以防過敏外,僅為TP化療方案,以此避免復(fù)雜的中藥成分或其他干預(yù)措施介入而導(dǎo)致的影響,使研究結(jié)果更加準(zhǔn)確。

本研究的局限性：(1)納入的16篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),可能造成文獻(xiàn)選擇性偏倚。(2)僅5項研究使用了隨機對照表法,且所有研究均未提及臨床是否使用盲法、如何施盲,可能存在實施偏倚和測量偏倚。(3)納入的研究在用藥劑量、療程方面并未設(shè)限,可能導(dǎo)致一定程度的臨床異質(zhì)性。本研究建議：臨床進(jìn)行RCT時,應(yīng)增加是否使用盲法及分配隱藏的資料描述,并且規(guī)范研究中用藥的劑量、療程;同時,應(yīng)進(jìn)行更多大樣本的RCT,為艾迪注射液聯(lián)合TP化療方案治療NSCLC的臨床研究提供更為可靠的科學(xué)依據(jù)。

綜上所述,本次Meta分析結(jié)果顯示,艾迪注射液聯(lián)合TP化療方案治療NSCLC患者,可顯著提高臨床療效,改善患者生活質(zhì)量,降低白細(xì)胞減少、血小板減少的發(fā)生率等。但仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⒋髽颖镜呐R床隨機雙盲對照研究,進(jìn)一步評價其有效性和安全性。

(本研究并無潛在利益相關(guān))