陳雨 陳靜

摘 要：目的：總結(jié)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合奈達(dá)鉑標(biāo)準(zhǔn)化化療后導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)臨床表現(xiàn)及鑒別過(guò)程，識(shí)別與免疫治療導(dǎo)致大皰性類天皰瘡的區(qū)別，指導(dǎo)臨床合理用藥。方法：臨床藥師通過(guò)參與1例肺癌患者使用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和奈達(dá)鉑聯(lián)合替雷利珠單抗出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的鑒別、治療，分析不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性藥物。結(jié)果：對(duì)于患者的過(guò)敏反應(yīng)，臨床藥師應(yīng)用藥學(xué)知識(shí)向臨床醫(yī)生提出建議，增強(qiáng)了藥學(xué)監(jiān)護(hù)意識(shí)，保障患者的生命安全。結(jié)論：臨床藥師積極參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提供藥學(xué)服務(wù)，增強(qiáng)了患者用藥的安全性和有效性。

關(guān)鍵詞：紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），奈達(dá)鉑，替雷利珠單抗，不良反應(yīng)

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.22.053

紫杉醇最初是紅豆杉樹(shù)皮或針葉中提取而來(lái)，是一種廣譜天然抗癌藥物，常用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌的一線和二線治療。由于其難溶于水，臨床使用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL ，CrEL）與無(wú)水乙醇為紫杉醇注射劑的溶媒，以增大其溶解性。但是在臨床使用過(guò)程中，CrEL可能帶來(lái)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。為提高安全性，以人血白蛋白作為藥物載體與穩(wěn)定劑的新型紫杉醇制劑研發(fā)上市，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率大幅降低[1]，在臨床廣泛替代紫杉醇注射液使用。注射用奈達(dá)鉑是新一代鉑類廣譜抗腫瘤藥物，對(duì)多種實(shí)體瘤均有較好的效果，多聯(lián)合其他化療藥物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療[2]。奈達(dá)鉑嚴(yán)重不良反應(yīng)為過(guò)敏性休克，皮膚反應(yīng)少見(jiàn)。本文探究1例肺癌患者使用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和奈達(dá)鉑標(biāo)準(zhǔn)化模式化療后導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的發(fā)生及治療，分析與免疫治療導(dǎo)致皮膚毒性反應(yīng)的區(qū)別，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者男性，66歲，72 kg，2021年09月23日因“確診左肺鱗癌一月余，擬行第二次化療”入院，入院查體：T 36.5 ℃，P 87 次/min，R 23 次/min，BP 139/66mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。全身皮膚（頭頸、軀干、四肢）成片樣皮疹，色紅，部分為皰疹，新舊相見(jiàn)，尤以胸背部，大腿內(nèi)側(cè)明顯，可見(jiàn)色素沉著，未觸及淺表淋巴結(jié)腫大。完善檢查后初步診斷為：左肺鱗癌（伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、縱膈及肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腦內(nèi)轉(zhuǎn)移）T4N2M1，間質(zhì)性肺炎、糖尿病、濕疹、脂肪肝、甲狀腺結(jié)節(jié)。

患者主訴2021年4月開(kāi)始出現(xiàn)全身（頭頸、軀干、四肢）皮疹，初為紅色皮疹，伴瘙癢明顯，無(wú)疼痛及紅腫、膿皰，當(dāng)時(shí)曾至外院就診，治療效果不佳，具體藥物不詳。外院8月20日行“替雷利珠單抗”免疫治療，8月21日行“（白蛋白型）紫杉醇460mg+奈達(dá)鉑150 mg”方案化療，自訴出院后開(kāi)始出現(xiàn)散在水皰。9月6日外院就診給予外用藥物丙酸氯倍他索乳膏每日一次，口服氯雷他定片每日一片，復(fù)方甘草酸苷片2片每日三次，轉(zhuǎn)移因子膠囊2片每日三次，皮疹仍有反復(fù)，效果欠佳，皮疹消退后遺留有色素沉著。

患者入院后于2021年9月25日行替雷利珠單抗（批號(hào)：202105016，規(guī)格：10ml：100mg，勃林格殷格翰生物）免疫治療，9月26日行紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（批號(hào)：210715AM，規(guī)格：100 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥）+奈達(dá)鉑（批號(hào)：11-201017，規(guī)格：10 mg，南京先聲東元制藥）標(biāo)準(zhǔn)化模式化療，自訴當(dāng)天夜間出現(xiàn)全身皰疹，大小及范圍加重?？紤]患者行免疫治療后水皰加重，且該藥皮膚黏膜不良反應(yīng)多為皮疹、瘙癢及重度皮膚反應(yīng)，故免疫治療所致藥疹可能性較大?？诜壤姿ㄆ?0 mg 每日1次，復(fù)方甘草酸苷片2片每日3次，爐甘石洗劑外用對(duì)癥治療。考慮可能影響免疫治療的療效，未加用激素治療。但是水皰大小及累及范圍依然呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)，多為大皰，以四肢為主，伴有瘙癢及疼痛，口服抗組胺藥物及外用爐甘石洗劑后無(wú)減輕，有發(fā)生皮膚壞死、感染風(fēng)險(xiǎn)，水皰破潰處予碘伏消毒治療，保持創(chuàng)面清潔，防止感染，9月30日經(jīng)患者家屬同意加用糖皮質(zhì)激素注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉30 mg靜滴每12小時(shí)一次，告知患者家屬相關(guān)利弊。10月3日查房，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉龍治療后，患者全身（頭頸、軀干、四肢）水皰未見(jiàn)增加，水皰體積較前縮小?；颊呤褂锰瞧べ|(zhì)激素后皮疹水皰減輕，10月5日將糖皮質(zhì)激素減量至40 mg，每日一次，繼續(xù)觀察患者水皰范圍及大小，患者需靜脈使用糖皮質(zhì)激素時(shí)間較長(zhǎng)，有出現(xiàn)消化道損害、骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)需逐漸減量以防病情反跳。10月9日查房時(shí)該患者全身皮疹消退，復(fù)查心肌酶較前下降，10月8日將糖皮質(zhì)激素注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉停用改為醋酸潑尼松片口服，15 mg兩次/日。10月12日出院，出院帶藥，醋酸潑尼松片10 mg，兩次/天。

2 0 21年10月2 0日患者入院擬進(jìn)行第3周期治療，復(fù)查胸部CT示占位較前縮小，彩超、磁共振檢查未見(jiàn)進(jìn)展及新發(fā)病灶，評(píng)估治療有效?；颊呱现芷诿庖咧委煶霈F(xiàn)嚴(yán)重皮膚毒性，暫停免疫治療?；颊呷朐簳r(shí)，口服醋酸潑尼松片5 mg 每日2次，糖皮質(zhì)激素繼續(xù)減量，醋酸潑尼松片5 mg 口服，一天一次。因骨髓抑制，本次化療奈達(dá)鉑減量，10月25日使用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）460 mg+奈達(dá)鉑110mg 第3次化療，10月26日患者出現(xiàn)皮膚瘙癢加重，前胸及大腿內(nèi)側(cè)小水泡，下午出現(xiàn)全身紅色斑疹，予抗過(guò)敏藥氯雷他定、咪唑斯汀口服。10月27日下午患者皮膚水皰增大增多，考慮白蛋白紫杉醇和奈達(dá)鉑過(guò)敏反應(yīng)，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mgqd 靜脈應(yīng)用，停用注射用醋酸潑尼松片口服。10月31日查房，患者全身皮疹消退，未見(jiàn)水皰，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白三系減低）、肺部感染，予抗感染、輸血對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)于2021年12月15日出院。

2022年2月22日，患者入院繼續(xù)第4周期治療，考慮既往第2、3周期嚴(yán)重皮膚反應(yīng)不是免疫治療導(dǎo)致，可能為化療導(dǎo)致，同時(shí)第3次周期化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，停用化療。結(jié)合患者家屬意見(jiàn)，2022年2月28日再次使用替雷利珠單抗單藥治療，口服西替利嗪片10 mg，每晚一次。使用后無(wú)皮疹等特殊不適，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。2022年3月3日出院后隨訪，患者主訴頭皮瘙癢伴皮屑增多，無(wú)皮疹、畏寒、發(fā)熱，無(wú)胸悶、氣喘、胸痛、咯血、心悸不適。

2 討 論

2.1 不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者既往有皮疹，使用免疫治療聯(lián)合化療第1周期后，出現(xiàn)散在水皰，口服激素及抗組胺藥治療。免疫治療聯(lián)合化療第2周期治療，化療結(jié)束當(dāng)天即出現(xiàn)更為嚴(yán)重的皰疹，且逐漸加重，癥狀類似大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid， BP），分級(jí)為3級(jí)。此嚴(yán)重皮膚反應(yīng)為藥物不良反應(yīng)，并非基礎(chǔ)皮膚疾病，與替雷利珠單抗和化療藥物存在明顯時(shí)間相關(guān)性。有多篇報(bào)道，替雷利珠單抗及其他PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在使用后出現(xiàn)重度皮膚反應(yīng)?；颊呋煼桨笧榘椎鞍鬃仙即悸?lián)合奈達(dá)鉑，藥品說(shuō)明書(shū)示不良反應(yīng)少見(jiàn)皮疹，無(wú)導(dǎo)致類似嚴(yán)重皮膚毒性的報(bào)道。在第2周期治療后，出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚毒性，臨床藥師與醫(yī)生討論認(rèn)為是替雷利珠單抗導(dǎo)致，并根據(jù)此推斷對(duì)癥使用口服抗組胺藥、靜滴甲強(qiáng)龍治療，同時(shí)停用替雷利珠單抗，皮膚癥狀迅速好轉(zhuǎn)。

但是，第3周期治療，停用替雷利珠單抗，使用白蛋白紫杉醇和奈達(dá)鉑標(biāo)準(zhǔn)化模式化療，患者化療次日再次出現(xiàn)類似皮膚反應(yīng)，程度相比第2周期輕。此情況讓臨床醫(yī)生和臨床藥師對(duì)之前的判斷產(chǎn)生了質(zhì)疑，經(jīng)過(guò)與上級(jí)醫(yī)院皮膚科醫(yī)生溝通，院內(nèi)多學(xué)科討論，綜合考慮患者癥狀、治療反應(yīng)與已報(bào)道案例對(duì)比等，我們認(rèn)為患者為對(duì)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和奈達(dá)鉑藥物過(guò)敏導(dǎo)致水皰樣表現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)[3]。第4周期，患者停用化療，僅使用替雷利珠單抗治療，患者無(wú)類似皮膚毒性出現(xiàn)，基本可排除替雷利珠單抗導(dǎo)致的可能。根據(jù)《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和奈達(dá)鉑與嚴(yán)重皮膚反應(yīng)存在合理時(shí)間關(guān)系，第2周期及第3周期再次使用不良反應(yīng)再次出現(xiàn)（再激發(fā)陽(yáng)性），第4周期停藥反應(yīng)消失（去激發(fā)陽(yáng)性），說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)均有過(guò)敏反應(yīng)和皮膚毒性的報(bào)道，已排除原發(fā)疾病的可能，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定相關(guān)。

2.2 免疫治療導(dǎo)致BP的臨床特征

BP是一類罕見(jiàn)的且威脅生命的累及皮膚和黏膜的自身免疫性皮膚疾病，可由藥物誘發(fā)產(chǎn)生，常見(jiàn)的有維格列汀、青霉素類、袢利尿劑等[4]。根據(jù)有關(guān)報(bào)道，PD-1/PD-L1導(dǎo)致大皰性類天皰瘡，病理檢查顯示表皮下水皰，有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、少見(jiàn)中性粒細(xì)胞，免疫熒光檢查示IgG/C3基底膜帶呈線性沉積，抗BP180抗體顯著升高。PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)BP早期可表現(xiàn)為散在性水皰、濕疹樣紅斑、瘙癢等，相比其他皮膚不良反應(yīng)，其潛伏期較長(zhǎng)，從治療到皮損出現(xiàn)的時(shí)間約為5～8個(gè)月。與其他藥物導(dǎo)致BP不同，PD-1/PD-L1抑制劑停藥后數(shù)月，BP癥狀可能會(huì)出現(xiàn)持續(xù)和反復(fù)。此患者在第1周期免疫治療后即出現(xiàn)皮損癥狀，第2周期用藥當(dāng)天即出現(xiàn)加重情況，靜脈激素治療1周的時(shí)間即出現(xiàn)快速好轉(zhuǎn)，與既往報(bào)道免疫相關(guān)BP表現(xiàn)不同，不符合替雷利珠單抗導(dǎo)致BP的特征。第4周期患者單用替雷利珠單抗治療，未出現(xiàn)類似皮膚反應(yīng)，確證患者嚴(yán)重皮損癥狀非免疫治療導(dǎo)致的BP。

2.3 紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和奈達(dá)鉑導(dǎo)致皮膚毒性臨床特征及治療

根據(jù)報(bào)道，紫杉醇類藥物導(dǎo)致皮膚毒性，常見(jiàn)的有皮疹、皮炎、蕁麻疹、紅板、瘙癢等，多為輕度反應(yīng)，罕見(jiàn)Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等嚴(yán)重皮膚毒性[5]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，不需要使用特殊溶劑，且對(duì)腫瘤組織有一定的靶向性，其安全性相對(duì)紫杉醇注射液大幅提高。根據(jù)說(shuō)明書(shū)所示，皮膚癥狀多在開(kāi)始的幾個(gè)療程用藥后2～3 d出現(xiàn)。在中國(guó)進(jìn)行的白蛋白結(jié)合型紫杉醇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，3%病人在本藥給藥當(dāng)天出現(xiàn)1 度或2 度皮膚過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹，無(wú)≥3級(jí)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。奈達(dá)鉑說(shuō)明書(shū)示偶見(jiàn)皰疹皮膚反應(yīng)，有關(guān)研究顯示，奈達(dá)鉑臨床皮膚不良反應(yīng)多見(jiàn)皮膚發(fā)紅、皮疹、瘙癢等局部過(guò)敏癥狀，發(fā)生時(shí)間多在用藥24 h內(nèi)?；颊叩?周期治療用藥當(dāng)天即出現(xiàn)皮膚毒性，可能皮膚癥狀為化療藥物過(guò)敏反應(yīng)累計(jì)皮膚所致?；熕幬镞^(guò)敏導(dǎo)致的皮膚毒性，需要停用可疑致敏藥物，主要使用糖皮質(zhì)激素治療，病情緊急靜脈給藥，病情較輕可口服或者局部外用，同時(shí)輔以口服抗組胺藥和外用潤(rùn)膚劑治療。一般病情在短期內(nèi)即可得到控制，病情緩解后糖皮質(zhì)激素需要逐漸減量，對(duì)于有感染指針的患者，及時(shí)加用抗生素。

3 總 結(jié)

紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和奈達(dá)鉑標(biāo)準(zhǔn)化模式的化療后導(dǎo)致此類嚴(yán)重皮膚反應(yīng)尚未有相關(guān)報(bào)道，此病例的臨床治療經(jīng)驗(yàn)希望對(duì)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和奈達(dá)鉑的安全合理使用有所幫助。此外，PD-1/PD-L1抑制劑由于其顯著療效，單用、聯(lián)合化療或靶向藥物用于多種腫瘤的治療。此三類藥物均可導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)，臨床藥師應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)各類皮膚毒性的臨床特征認(rèn)識(shí)，及時(shí)準(zhǔn)確鑒別不良反應(yīng)相關(guān)藥物，調(diào)整腫瘤治療方案，保障患者安全合理用藥。

參考文獻(xiàn)

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作者簡(jiǎn)介

陳雨，碩士研究生，初級(jí)藥師，研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)。

（責(zé)任編輯：劉憲銀）