戶軍燕 邱作棟 周 寧 于 婷

作者單位：450000 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院

胃癌(gastric cancer,GC)是指在各種致癌因子和高危因素作用下胃黏膜上皮細胞發(fā)生異常增生的消化道惡性腫瘤疾病[1],早期無明顯癥狀,大多數(shù)患者確診時已處于進展期,錯過了手術(shù)治療的最佳時間,即使行手術(shù)治療仍存在50%～70%的復(fù)發(fā)率和30%的5年生存率,整體預(yù)后較差[2-3]。故如何提高進展期胃癌(advanced GC,AGC)患者的手術(shù)效果,延長生存期成為當(dāng)前研究的重點。目前多推薦替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的SOX方案作為新輔助化療的手段,其對殺傷腫瘤細胞,延緩病情進展的作用顯著,但也存在惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)[4-5],因此臨床上多采用SOX方案聯(lián)合放療、靶向治療、免疫治療等來減少不良反應(yīng)的發(fā)生,提高治療效果。有研究表明[6],存在25%～30%的AGC患者表現(xiàn)人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽性表達,其與腫瘤細胞的增殖、分化、浸潤、遷移等密切相關(guān),故其治療方案的選擇以作用于HER-2靶向的抗癌藥物聯(lián)合SOX方案較為適宜?；诖?本研究選用曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案來探究其對AGC患者的療效,以期為臨床實踐提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021年1月至2023年2月期間本院收治的68例AGC患者納入研究,并按隨機數(shù)字表法將符合下列標(biāo)準(zhǔn)的患者分成對照組(34例)和研究組(34例),2組一般資料無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料的對比

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2020版《胃癌診治難點中國專家共識》[7]中AGC的標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)病理活檢確診;②參照《胃癌HER-2檢測指南》[8]中染色評分標(biāo)準(zhǔn)確診為HER-2陽性AGC;③年齡20～75歲,首次接受新輔助化療;④過去3個月未接受其他抗腫瘤治療;⑤預(yù)計生存時長>3個月;⑥患者對本研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):①存在免疫疾病、凝血功能異常、心腎功能不全、惡性腫瘤等疾病;②存在精神障礙或溝通困難;③不耐受本研究所選治療藥物;④存在化療禁忌證;⑤存在胃部手術(shù)史或消化道大出血、消化道穿孔等并發(fā)癥;⑥中途退出或依從性較差者。倫理委員會已批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法

對照組應(yīng)用SOX方案治療。每個療程第1天給予靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2+5% 500 ml葡萄糖溶液,3 h內(nèi)輸注完成;第1～14天給予口服替吉奧,劑量據(jù)體表面積調(diào)整:S體表<1.25 m2,每次40 mg;1.25 m2≤S體表<50 m2,每次50 mg;S體表≥1.50 m2,每次60 mg,每日2次(早、晚飯后口服)。21 d為1個療程,連續(xù)治療4個療程。研究組應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案治療,SOX方案的治療方法同對照組,在此基礎(chǔ)上給予靜脈滴注曲妥珠單抗+0.9% 250 ml氯化鈉溶液,首次劑量為8 mg/kg,時長為90 min,而后以6 mg/kg的劑量維持治療,每周1次,連續(xù)服用12 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 短期療效 參照RECIST1.1進行療效評價[9]。①完全緩解(CR):癥狀、體征和腫瘤病灶基本消失,維持時間>4周;②部分緩解(PR):癥狀、體征有所緩解,病灶直徑減小≥30%;③病情穩(wěn)定(SD):癥狀、體征無明顯改善,病灶直徑減小<30%或增加≤20%;④疾病進展(PD):癥狀、體征無明顯改善甚至加重,病灶直徑增加>20%或產(chǎn)生新病灶;⑤總有效率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前后空腹采集靜脈血3 ml,置于抗凝管后行3000 r/min離心處理10 min,取上層血清于-75 ℃下冷藏保存。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測糖類抗原724(Carbohydrate antigen 724,CA724)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199,CA199)水平。1.3.3 免疫功能 分別于治療前后采集靜脈血,離心處理后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白A(Immune globulin A,IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)水平。

1.3.4 藥物毒副作用發(fā)生情況 參考CTCAE v4.0藥物不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)[10],記錄2組惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、外周神經(jīng)毒性、貧血、心臟毒性、白細胞減少等藥物毒副作用的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組短期療效的對比

研究組的ORR率為67.65%,高于對照組的41.18%(χ2=4.802,P=0.028)。見表2。

表2 2組短期療效的對比(例,%)

2.2 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平的對比

治療后,2組的血清CA724、CEA、CA199水平均低于同組治療前,且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平的對比

2.3 2組免疫功能的對比

治療后,2組的IgA、IgG、IgM水平均低于同組治療前,但研究組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組免疫功能的對比

2.4 2組藥物毒副作用發(fā)生率的對比

2組各項藥物毒副作用的發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。見表5。

表5 2組藥物毒副作用發(fā)生率的對比(例,%)

3 討論

近年隨著社會經(jīng)濟發(fā)展、生活方式改變和飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整,消化系統(tǒng)疾病發(fā)生的危險因素普遍暴露,GC的發(fā)生率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢,其中以病情較為嚴(yán)重的AGC最為多見,對患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[11]。AGC患者已失去手術(shù)根治的最佳時機,較多研究指出[12],新輔助化療在縮小病變范圍,降低腫瘤分期,提高手術(shù)切除率,延長患者生存時間方面發(fā)揮重要作用。奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧的SOX方案是最常用的新輔助化療方案,二者聯(lián)合更能顯著抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,提高抑癌效果,但也會增加藥物毒副作用,降低治療依從性[4,12]。而有研究指出[13],靶向治療輔助SOX方案能顯著提高治療效果,加之HER-2靶點在AGC中具有較高的特異性和敏感性,故選用靶向HER-2的分子靶向藥物即曲妥珠單抗較為適宜。為了探究曲妥珠單抗聯(lián)合SOX治療AGC的效果,本文開展此次研究。

本研究結(jié)果顯示,治療后研究組總有效率和疾病控制率均高于對照組,結(jié)果表明曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案相比于單用SOX方案治療AGC的療效更加顯著。其原因在于SOX方案聯(lián)合兩種化療藥物,抗癌作用顯著;HER-2屬原癌基因,與配體結(jié)合后可激活酪氨酸激酶活性,介導(dǎo)多種通路參與調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、遷移過程,而曲妥珠單抗為人源化單克隆抗HER-2抗體,能特異性抑制HER-2基因表達,阻斷其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄過程來發(fā)揮抑制癌細胞增殖的作用[14]。兩種方案的聯(lián)合更能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),進一步提高抗腫瘤效果。

治療后2組的血清CA724、CEA、CA199水平均低于同組治療前,且研究組低于對照組。CA724屬高分子糖蛋白,其在消化系統(tǒng)腫瘤中呈異常高表達;CEA多分布于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌,其表達水平與GC的發(fā)生呈顯著正相關(guān);CA199屬低聚糖腫瘤相關(guān)抗原,分布于消化系統(tǒng)的上皮組織,在GC患者中呈高表達[15]。本研究結(jié)果提示曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案更能顯著降低AGC患者的血清中腫瘤標(biāo)志物水平,提高抗癌效應(yīng)。

治療后2組的IgA、IgG、IgM水平均低于同組治療前,而研究組的水平高于對照組。蔣世海等[16]研究指出,腫瘤細胞和化療藥物副作用均會對機體的免疫功能造成損傷,上述指標(biāo)水平與免疫功能呈正相關(guān)。治療后2組指標(biāo)均下降表明SOX化療方案會損傷患者的免疫功能,而研究組高于對照組則提示聯(lián)合曲妥珠單抗能降低化療所致的免疫抑制效應(yīng),維護機體安全。除此之外,2組藥物毒副作用發(fā)生率無明顯差異。提示曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案不會顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生,應(yīng)用較安全,也從側(cè)面證明了曲妥珠單抗的免疫保護作用,與楊喬等[17]研究結(jié)果相一致,進一步證實了本研究方案的安全性。

綜上所述,曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案治療AGC的效果顯著,對于降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平,減弱化療對機體的免疫抑制作用,減少藥物毒副作用的發(fā)生均具有重要作用,值得在臨床上廣泛應(yīng)用。