張梅芳 孫嵐英 婁利梅

作者單位：453000 河南省榮軍醫(yī)院

肺癌是最常見的癌癥相關(guān)死因,每年有超過180萬肺癌患者死亡。在過去的幾十年里,隨著分子分析、靶向藥物的發(fā)展,非小細胞肺癌(NSCLC)的治療效果有了極大的提高,但肺癌的總體預(yù)后仍然不佳,各期的5年總生存率(OS)為18%[1]。NSCLC占肺癌病例的80%～85%,近70%的NSCLC患者在初診時出現(xiàn)局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病[2-3]。NSCLC的早期診斷和準(zhǔn)確分期并進行及時和適當(dāng)?shù)闹委熓翘岣呱媛实闹饕呗灾?。鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)是一種特異性較好的標(biāo)志物,早期研究表明SCC水平與癌癥患者腫瘤發(fā)展、侵犯程度以及是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移均有相關(guān)性,且超過半數(shù)子宮頸癌患者SCC水平波動先于臨床診斷復(fù)發(fā)[4]。前胃泌素釋放肽(ProGRP)是一種分布于胃腸道、呼吸道等系統(tǒng)的調(diào)節(jié)分子,其可通過促進腫瘤細胞核的異型性改變參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,可用于肺癌的早期診斷,而在NSCLC及其他腫瘤和肺部良性疾病中升高不明顯[5]。近年來,糖類抗原125(CA-125)作為NSCLC標(biāo)志物受到廣泛的關(guān)注。有研究報道,血清CA-125水平與組織類型和腫瘤分期有關(guān),且術(shù)前檢測CA-125水平能夠預(yù)測術(shù)后患者的生存率[6]。細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是一種結(jié)構(gòu)蛋白,負責(zé)單層上皮細胞的結(jié)構(gòu)完整。研究發(fā)現(xiàn),CYFRA21-1可用于NSCLC患者預(yù)后評估,CYFRA21-1水平持續(xù)升高,則表明NSCLC患者預(yù)后不良[7]。早期的研究說明了這些腫瘤標(biāo)志物在肺癌的檢測、預(yù)后和隨訪中的意義。然而,這些腫瘤標(biāo)志物在NSCLC診斷中的作用仍有爭議,由于其敏感性相對較低,仍有待確定。本研究分析外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1在NSCLC中的表達水平,并采用ROC曲線判斷四者對NSCLC預(yù)后的預(yù)測效能,分析NSCLC預(yù)后的影響因素,現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年4月就診的NSCLC患者(肺癌組,90例),納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)過臨床病理學(xué)和影像學(xué)檢查分析,確診為NSCLC患者;②年齡>18歲;③未經(jīng)過化療或放療手術(shù)患者;④臨床資料和隨訪資料完整,直至患者死亡或截止隨訪時間。排除標(biāo)準(zhǔn):①有合并其它腫瘤;②有嚴(yán)重肝、腎、腦部疾病;③有免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病。肺癌組年齡35～79歲,平均(62.37±10.66)歲;男性63例,女性27例;鱗癌68例,腺癌22例;TNM分期:T1期14例,T2期32例,T3期37例,T4期7例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移70例。收集同期肺部良性病變作為良性組(82例),年齡34～75歲,平均(61.57±9.46)歲,男性51例,女性31例。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18歲;②有其它惡性腫瘤史;③有癌癥家族史。隨機選取同期體檢健康者作為對照組(90例),排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18歲;②有癌癥家族史。對照組年齡32～78歲,平均(63.48±11.57)歲;男性59例,女性31例。3組基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 方法

收集所有入組人員空腹靜脈血5 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1水平。采取電話、門診的方式進行隨訪,隨訪患者術(shù)后1年的生存情況。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較肺癌組、良性組和對照組外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表達水平。②依據(jù)預(yù)后不同將NSCLC患者分為生存組、死亡組,比較2組外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表達水平。③分析血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表達對NSCLC預(yù)后的預(yù)測效能。④采用單因素分析NSCLC預(yù)后的影響因素。⑤采用多因素Logistic回歸分析NSCLC預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究使用SPSS 18.0處理數(shù)據(jù),計數(shù)資料以n(%)表示,采用χ2檢驗;計量用“Mean±SD”表示,3組間比較采用單因素方差檢驗,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗,2組間比較采用t檢驗比較,繪制受試者工作特征(ROC)分析血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表達對NSCLC預(yù)后的預(yù)測效能,多因素Logistic回歸分析NSCLC預(yù)后的影響因素,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組、良性組和對照組外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表達水平

肺癌組血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1的表達水平高于良性組和對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 肺癌組和對照組外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表達

2.2 不同預(yù)后患者外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表達

對NSCLC患者隨訪1年,所有患者均得到隨訪,其中死亡29例,死亡率為32.22%。生存組血清SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表達水平低于死亡組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 不同預(yù)后患者外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1表達

2.3 外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1對NSCLC預(yù)后的預(yù)測效能

當(dāng)Youden指數(shù)最大值時取最佳截點值,ROC曲線分析顯示,SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1聯(lián)合預(yù)測NSCLC預(yù)后的AUC為0.933,高于單一指標(biāo),且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=5.310、Z=4.832、Z=3.489、Z=4.368,P均<0.05),見表3,圖1。

圖1 外周血SCC、ProGRP、CA-125和CYFRA21-1對NSCLC預(yù)后的ROC曲線

2.4 單因素分析NSCLC預(yù)后的影響因素

生存組和死亡組在腫瘤大小、病理類型、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SCC、ProGRP、CA125、CYFRA21-1方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 單因素分析NSCLC預(yù)后的影響因素(例,%)

2.5 多因素分析NSCLC預(yù)后的影響因素

以預(yù)后作為因變量,以表4中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量,納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,鱗癌、TNM分期T3～T4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SCC>1.57 ng/mL、ProGRP>73.04 pg/mL、CA125>29.53 U/mL、CYFRA21-1>3.00 ng/mL均為NSCLC預(yù)后的危險因素(P<0.05),見表5。

3 討論

SCC是TA-4抗原的亞組分,是由多種腫瘤(包括肺腫瘤)分泌的糖蛋白,最初是從子宮頸鱗狀細胞癌組織中獲得。此后,SCC已被證明是各種器官鱗狀細胞癌的成熟腫瘤標(biāo)志物。SCC在診斷NSCLC方面有一定的價值,因為在NSCLC患者中觀察到該標(biāo)志物的水平升高。此外,有研究表明唾液中SCC可以有效鑒定診斷口腔鱗狀細胞癌[9]。本研究結(jié)果表明,肺癌組血清SCC表達高于對照組(P<0.05),生存組血清SCC表達低于死亡組(P<0.05),提示SCC可作為NSCLC及其預(yù)后的標(biāo)志物。Guo等研究發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌術(shù)前血清SCC水平與遠處復(fù)發(fā)有關(guān),并且是復(fù)發(fā)和生存的獨立因素[10],提示SCC在腫瘤細胞的增殖和入侵方面具有重要的作用。

GRP是一種最初從豬胃中分離得到的腸道激素,分布于哺乳動物的胃腸道和肺道中。GRP被認為在轉(zhuǎn)移過程中通過自分泌活動或細胞間的相互作用而發(fā)揮作用,然而,由于GRP在血液中的不穩(wěn)定性(其半衰期約為2 min),很難確定血清中的GRP。Yu等證明了ProGRP是更穩(wěn)定的GRP前體,可作為前列腺癌重要的腫瘤標(biāo)志物[11]。本研究結(jié)果顯示,肺癌組血清ProGRP表達高于對照組(P<0.05),生存組血清ProGRP表達低于死亡組(P<0.05),提示ProGRP的升高可作為NSCLC及其預(yù)后的標(biāo)志物。當(dāng)ProGRP的表達大于73.04 pg/mL,提示不良預(yù)后,ProGRP的生長刺激特性似乎是造成侵襲性腫瘤行為的原因[12]。因此,ProGRP可用作NSCLC的潛在預(yù)后因素,盡管其在NSCLC進展中的作用需要進一步研究。

CA-125是一種腫瘤標(biāo)志物,其水平可以通過持續(xù)的炎癥過程、肺部疾病和其他惡性腫瘤的存在而改變,在臨床實踐中常用于區(qū)分惡性附件病變。本研究結(jié)果顯示,肺癌組血清CA-125表達高于對照組(P<0.05),提示CA-125可以作為NSCLC腫瘤標(biāo)志物。生存組血清CA-125表達低于死亡組(P<0.05),提示當(dāng)CA-125的表達高于29.53 U/mL,需要預(yù)防NSCLC的不良預(yù)后。CA-125的升高已被證明可以在臨床診斷前2～5個月檢測到復(fù)發(fā)性癌癥,并且低于截點值的CA-125濃度增加與疾病進展有關(guān)[13]。

CYFRA 21-1是細胞角蛋白19的一個片段,負責(zé)上皮細胞的結(jié)構(gòu)完整。細胞角蛋白是細胞微絲的主要成分,上皮細胞是由多個細胞角蛋白依賴性組合而成。細胞角蛋白8、18和19在簡單的上皮細胞,包括支氣管上皮細胞,及其衍生的惡性腫瘤中表達。該蛋白被分解后,以可溶性碎片的形式從死亡或垂死的細胞中釋放到血液中。因此,它們可被用作血清腫瘤標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示,肺癌組血清CYFRA21-1表達高于對照組(P<0.05),與之前的研究結(jié)果一致[14];生存組血清CYFRA21-1表達低于死亡組(P<0.05),提示CYFRA21-1的升高可用做NSCLC不良預(yù)后的標(biāo)志物。有研究報道,靶向治療效果好的晚期NSCLC患者CYFRA21-1的血清濃度大大降低,而靶向治療效果不佳的則濃度增加[15],提示CYFRA21-1可能與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

血清SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1作為腫瘤標(biāo)志物。以往的臨床研究發(fā)現(xiàn),單一標(biāo)志物診斷NSCLC患者及其預(yù)后存在敏感度不高、準(zhǔn)確性差等問題。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1聯(lián)合預(yù)測NSCLC及其預(yù)后的AUC顯著高于單項血清腫瘤標(biāo)志物的AUC,提示SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1聯(lián)合檢測可有效提高對NSCLC預(yù)后的預(yù)測價值。

綜上所述,NSCLC患者外周血SCC、ProGRP、CA-125、CYFRA21-1表達水平升高,可用于患者預(yù)后評估。