張凱,夏鳳芝（山東省單縣東大醫(yī)院,山東 菏澤 274300）

臨床上，心腎綜合征（Cardiorenal syndrome，CRS）主要是指心臟以及腎臟中任一器官出現(xiàn)急慢性功能不全引發(fā)另一個(gè)器官急慢性功能異常，無法進(jìn)行代償，并形成惡性循環(huán)，最終引起心腎功能均出現(xiàn)顯著下降的一組臨床綜合征[1]。近年來，隨著我國居民人口老齡化問題的日益凸顯，CRS的發(fā)病率正呈逐年上升趨勢，且臨床治療難度較大，預(yù)后相對較差[2]。迄今為止，有關(guān)CRS的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床上并無特異性治療手段，既往所采用的常規(guī)治療手段效果并不十分理想，加之患者普遍病情較重，預(yù)后不良[3-4]，因此，尋求一種積極有效的治療手段顯得尤為重要，亦是目前臨床廣大醫(yī)務(wù)工作者共同關(guān)注的熱點(diǎn)。且隨著近年來相關(guān)研究的日益深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)CRS存在血液流變學(xué)異常以及血液黏稠度的升高，因此對患者凝血狀態(tài)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)可能對促進(jìn)患者病情康復(fù)具有積極作用。瑞舒伐他汀屬于有效調(diào)節(jié)血脂的藥物之一，其在進(jìn)入人體之后，可有效延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程，同時(shí)對機(jī)體血液凝固性增高和栓塞的發(fā)生均有不同程度的抑制作用。那曲肝素鈣屬于臨床常用抗凝藥物之一，在調(diào)節(jié)血液高凝方面的效果顯著。鑒于此，為了更加科學(xué)、安全地探索對CRS的綜合治療效果，本文通過研究瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣聯(lián)合應(yīng)用對CRS患者療效、心腎功能、凝血四項(xiàng)以及炎癥因子等觀察指標(biāo)的影響，目的在于為CRS的治療提供一種有效的方案，從而更好地輔助臨床診治，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用優(yōu)效性檢驗(yàn)樣本量的方式確定本次研究的樣本量，并將我院從2019年3月13日-2022年1月31日收治的160例CRS患者納入研究，將其以電腦隨機(jī)數(shù)字表法等分成聯(lián)合組及對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有入組對象均與《2008年威尼斯會(huì)議急性透析質(zhì)量改善會(huì)議共識》制定的CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]相符；②NYHA分級為Ⅱ-Ⅳ級；③均為成年人；④入院前尚未接受任何相關(guān)治療；⑤臨床分型均為Ⅰ型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染性疾病，自身免疫性疾病，惡性腫瘤者；②肝、肺等臟器發(fā)生嚴(yán)重病變者；③神志異?；驘o法完成相關(guān)治療者；④正參與其他研究者。入組人員均于同意書上簽字，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 ①治療方式：兩組均實(shí)施常規(guī)治療，即指導(dǎo)受試者臥床休養(yǎng)，嚴(yán)禁過度活動(dòng)，同時(shí)指導(dǎo)其攝入清淡、低鹽、低脂以及富含蛋白的飲食，予以低流量吸氧。針對心功能不全者予以卡維地洛或螺內(nèi)酯等藥物治療。針對腎功能不全者予以相應(yīng)改善腎功能治療，如使用硝酸甘油或硝苯地平等藥物治療。聯(lián)合組則于常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增用瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣治療：瑞舒伐他汀鈣給藥劑量為5mg/次，給藥方式為口服，1次/d；那曲肝素鈣給藥劑量為5000IU/次，給藥方式為皮下注射，1次/d。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上實(shí)施瑞舒伐他汀治療，用藥方案同聯(lián)合組，兩組均實(shí)施為期2個(gè)月的治療。②標(biāo)本采集：分別于治療前1天以及治療結(jié)束后1天，于所有受試者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血5ml，以8cm為離心半徑，實(shí)施10min的3500r/min離心處理，獲取的血清保存在-70℃冰箱中備用待檢。

1.3 觀察指標(biāo) 分析兩組臨床療效，治療前后24h尿蛋白定量（Urine protein was quantified at 24h，24hPR）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）及凝血四項(xiàng)變化情況，治療前后心功能變化情況等方面的差異。此外，比較兩組治療前后血清炎癥因子水平和不良反應(yīng)情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：①顯效：治療后各項(xiàng)癥狀均明顯改善，且NYHA降低≥2級；②好轉(zhuǎn)：治療后各項(xiàng)癥狀均有所緩解，但不明顯，且NYHA降低≥1級；③無效：治療后各項(xiàng)癥狀及NYHA均無改善，甚至惡化?？傆行?（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。其中24hPR、Scr、BUN水平的檢測主要采用全自動(dòng)生化分析儀完成，所有操作均遵循儀器說明書完成。凝血四項(xiàng)包括活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thrombin time，APTT）、凝血活酶時(shí)間（Thrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)bg），通過全自動(dòng)血凝分析儀檢測，所有操作均遵循儀器說明書完成。心功能的評估主要是通過血清氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌鈣蛋白（Cardiac troponin I，cTnI）以及肌紅蛋白（Myoglobin，MYO）實(shí)現(xiàn)，采用全自動(dòng)生化分析儀完成，所有操作均遵循儀器說明書完成。炎癥因子涵蓋白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）以及超敏C反應(yīng)蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），檢測方式均為酶聯(lián)免疫吸附法，操作以試劑盒說明書為準(zhǔn)，試劑盒購自深圳晶美生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)處理工具選擇SPSS22.0軟件，對計(jì)數(shù)及計(jì)量數(shù)據(jù)的表示分別借助%和()實(shí)現(xiàn)，并開展χ2/t檢驗(yàn)。多組間的兩兩比較應(yīng)采用Bonferroni方法校正，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=原α水平/比較次數(shù)。等級計(jì)數(shù)資料選用秩和檢驗(yàn)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)即P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比 兩組各項(xiàng)基線資料對比，差異均不明顯（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料對比[,n(%)]

表1 兩組基線資料對比[,n(%)]

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2.2 兩組療效對比 聯(lián)合組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效對比[n(%)]

2.3 兩組24hPR、Scr及BUN水平對比 聯(lián)合組治療后24hPR、Scr及BUN水平均低于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組24hPR、Scr及BUN水平對比()

表3 兩組24hPR、Scr及BUN水平對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.4 兩組凝血四項(xiàng)對比 聯(lián)合組治療后APTT、PT、TT均高于對照組，而Fbg低于對照組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組凝血四項(xiàng)對比()

表4 兩組凝血四項(xiàng)對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.5 兩組心功能指標(biāo)對比 聯(lián)合組治療后血清NT-proBNP、cTnI及MYO水平均低于對照組（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組心功能指標(biāo)對比()

表5 兩組心功能指標(biāo)對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.6 兩組血清炎癥因子水平對比 治療后聯(lián)合組血清IL-18以及hs-CRP水平相較于對照組均較低（均P＜0.05），見表6。

表6 兩組血清炎癥因子水平對比()

表6 兩組血清炎癥因子水平對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.7 兩組不良反應(yīng)對比 兩組不良反應(yīng)（5.00%VS8.75%）比較，差異不顯著（P＞0.05），見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)對比[n(%)]

3 討論

CRS的發(fā)病可能和水負(fù)荷過度、利尿劑抵抗、腎小球?yàn)V過率下降、貧血以及神經(jīng)激素異常激活導(dǎo)致的血流重新分配等因素密切相關(guān)[7-9]?；颊咧饕R床癥狀表現(xiàn)包括水腫、肝腫大、端坐呼吸以及貧血等，由于心、腎疾病存在相互影響的特點(diǎn)，從而導(dǎo)致該病的治療難度較大[10]。既往臨床上針對該病的治療包括血液濾過以及使用利尿劑等，前者雖能緩解呼吸困難等癥狀，但無法根治疾病，且治療費(fèi)用較高，不利于臨床推廣應(yīng)用[11]，后者的長期使用則可能引起遠(yuǎn)曲小管增厚、鈉重吸收增加以及腎臟遠(yuǎn)端小管增厚等，甚至引發(fā)利尿劑抵抗，極易導(dǎo)致一系列難以糾正的腎功能或心功能障礙[12-14]。因此，尋找一種積極有效的治療手段已受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。隨著近年來相關(guān)研究的日益深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)CRS患者存在血液流變學(xué)異常以及血液黏稠度增加，由此推測有效調(diào)控患者凝血狀態(tài)可能對其病情控制具有積極作用[15-16]。其中瑞舒伐他汀屬于血脂調(diào)節(jié)藥物，其在機(jī)體內(nèi)可發(fā)揮抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用，且可有效抑制機(jī)體血液凝固性增高；那曲肝素鈣屬于抗凝藥物之一，對機(jī)體血液高凝方面的調(diào)節(jié)具有一定療效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合組治療總有效率高于對照組，這反映了聯(lián)合組治療方案可明顯提升CRS的臨床治療效果。究其原因，主要是由于瑞舒伐他汀屬于他汀類藥物，具有明顯的降血脂作用，同時(shí)具備不同程度的抗氧化能力以及抗炎作用，可有效預(yù)防血栓以及出血等情況。那曲肝素鈣對多種凝血酶均有一定的抑制作用，同時(shí)對血管內(nèi)皮具有明顯的保護(hù)作用，且藥物利用度較高，可有效抑制血小板的凝聚[17]。兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，繼而達(dá)到提高CRS治療效果的目的。此外，聯(lián)合組治療后各項(xiàng)心腎功能指標(biāo)均得以改善，且改善程度高于對照組。這提示了聯(lián)合組治療方案可明顯促進(jìn)患者心腎功能的改善。考慮原因?yàn)?，主要是因?yàn)槿鹗娣ニ≈械闹饕煞旨谆酋０被哂幸欢ǖ挠H水性，因此可促使肝細(xì)胞輕易攝取該藥物，從而發(fā)揮抗炎、降血脂以及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用[18]。而那曲肝素鈣中含有大量的纖維蛋白，該成分進(jìn)入人體并充分溶解之后，可發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能以及抗血栓的作用，且藥效持續(xù)時(shí)間高達(dá)24h以上。兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可發(fā)揮一定的協(xié)同互補(bǔ)作用，為患者心腎功能的恢復(fù)創(chuàng)造有利條件。與此同時(shí)，瑞舒伐他汀屬于選擇性3-羥基-3-戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可有效降低膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇水平，同時(shí)可對脂質(zhì)浸潤以及泡沫細(xì)胞形成起到抑制作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，對心功能的改善具有積極促進(jìn)作用。此外，聯(lián)合組治療后凝血四項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯改善，說明了該組治療方案在改善患者的凝血功能方面具有顯著的效果。其中主要原因可能是瑞舒伐他汀可通過減少附著在血管內(nèi)的血栓形成物等途徑實(shí)現(xiàn)對凝血功能的改善[19-20]，而那曲肝素鈣通過凝血酶Ⅲ抑制凝血因子Xa和凝血酶的活性，進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體的凝血功能。治療后聯(lián)合組血清IL-18以及hs-CRP水平相較于對照組均較低。其中IL-18是促炎因子，參與了炎癥反應(yīng)的調(diào)控，其異常高表達(dá)可能導(dǎo)致心肌肥厚，進(jìn)而影響心肌收縮力，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。hs-CRP是機(jī)體炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一，可通過誘導(dǎo)炎癥因子的合成、釋放，繼而加劇心肌組織和腎臟組織微循環(huán)障礙。由此推測，聯(lián)合組治療CRS的可能機(jī)制之一與調(diào)控炎癥細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。最后，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)（5.00%VS8.75%）比較，差異不顯著（P＞0.05），這也提示了觀察組用藥方案不會(huì)明顯增加患者的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此安全性也較高。

綜上所述，瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣同時(shí)應(yīng)用于CRS患者治療中，可獲得較為理想的臨床療效，同時(shí)有利于患者心腎功能以及凝血功能的改善，安全性較高。然而，本研究尚且存在一定的局限性，如納入研究對象年齡跨度較大以及CRS臨床分型均為Ⅰ型，并未對其他類型CRS進(jìn)行研究，從而可能導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生偏倚。此外，本研究病例樣本數(shù)納入較少，且無多中心對照研究，亦可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。故此，為了獲取更為準(zhǔn)確、可靠的數(shù)據(jù)，在今后的研究中應(yīng)盡量增大樣本量，并開展多中心對照試驗(yàn)，為瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣治療CRS提供充足依據(jù)。