童金龍，田小強，李英，魯世慧，王禮學(xué)，王海玉

0 引言

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain, NP）在腫瘤患者臨床診療中較常見，研究[1-2]報道有33%的癌癥患者伴有神經(jīng)病理性疼痛，腫瘤侵犯骨骼浸潤損傷神經(jīng)，導(dǎo)致約20%～30.8%骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，晚期肝癌患者易出現(xiàn)骨骼轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位多位于頸椎、胸腰椎、骶髂骨和肋骨，初診肝癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為4.29%，骨轉(zhuǎn)移確診后3年生存率約為9.82%[3]，骨轉(zhuǎn)移瘤侵蝕臨近組織及神經(jīng)所致神經(jīng)病理性疼痛，臨床上表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、疼痛和感覺異常等，伴焦慮、抑郁和睡眠、肢體活動障礙，嚴重影響患者生存質(zhì)量（quality of life, QOL）和心理狀態(tài)。阿片類藥物是控制癌痛的一線藥物，但單用阿片類藥物對于NP療效不佳，且患者服用阿片類藥物易出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭昏、便秘等，放化療也會增加神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率[4]，因此癌性神經(jīng)病理性疼痛仍是臨床癌痛治療的一大難題，且部分患者因達不到滿意療效而成為難治性疼痛。

肝細胞肝癌屬于放療敏感的腫瘤，α/β比值約為10，因此放療是治療肝癌骨轉(zhuǎn)移的重要局部治療手段，能有效抑制腫瘤增殖，緩解癥狀，減少骨相關(guān)不良事件。目前鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林已成為臨床常用的治療NP的一線止痛藥物，具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抗驚厥作用[5]，兩者聯(lián)合可以迅速控制癌痛，降低腫瘤負荷，對伴神經(jīng)病理性疼痛的肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶的治療具有顯著優(yōu)勢。因此，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院腫瘤一科采用放療聯(lián)合普瑞巴林治療肝癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛，取得快速緩解癌痛、改善情緒以及提高生存質(zhì)量的效果。

1 資料與方法

1.1 入組患者

2021年1月至2022年6月期間在我院確診為原發(fā)性肝細胞癌的患者，巴塞羅那分期C期（骨轉(zhuǎn)移或伴有其他轉(zhuǎn)移、門靜脈浸潤），原發(fā)性肝癌診斷符合2019年版我國制定的肝癌診斷規(guī)范，骨轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)過CT或者MRI顯像確診，經(jīng)臨床討論后決策對骨轉(zhuǎn)移灶進行姑息性放療。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)需同時符合以下7項：（1）確診為原發(fā)性肝細胞癌；（2）影像學(xué)證實可見的骨質(zhì)破壞或骨質(zhì)密度增高，伴或不伴有軟組織腫塊；（3）數(shù)字評定法（numerical rating scale, NRS）疼痛評分≥5（基于24 h內(nèi)最嚴重疼痛）；（4）符合國際疼痛學(xué)會神經(jīng)病理性疼痛分級診斷標(biāo)準(zhǔn)：①疼痛區(qū)域符合軀體感覺神經(jīng)的解剖分布；②病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病；③神經(jīng)系統(tǒng)檢查證實疼痛分布區(qū)域至少存在1項體征與神經(jīng)損害或疾病相關(guān)；④至少1項輔助檢查證實軀體感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾病。同時符合上述①～④項標(biāo)準(zhǔn)，可確診為NP；符合上述①、②、③或①、②、④標(biāo)準(zhǔn)，為很可能的神經(jīng)病理性疼痛；符合上述①和②項標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏體征及輔助檢查的證據(jù)，為可能的NP[6]；（5）神經(jīng)病理性疼痛量表DN4（douleur neuropathique 4）評分≥4分[7]；（6）預(yù)期壽命≥3月；（7）要求患者能夠填寫數(shù)據(jù)收集表并書面同意參加該項研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)僅需符合以下1項：（1）骨轉(zhuǎn)移病灶壓迫脊髓或馬尾神經(jīng)；（2）待放療區(qū)域曾經(jīng)接受過放療；（3）存在普瑞巴林的使用禁忌；（4）患者主訴神經(jīng)性疼痛部位與骨轉(zhuǎn)移灶不符或非骨轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)病理疼痛。

1.3 治療方法

采用美國瓦里安Unique加速器及Eclipse計劃系統(tǒng)實施放療，運用熱塑膜及體板固定患者體位，飛利浦Brilliance大孔徑CT模擬定位，層厚5 mm，將定位CT圖像傳輸至治療計劃系統(tǒng)，醫(yī)生根據(jù)影像學(xué)特征勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）及臨近危及器官，考慮腫瘤局部浸潤、擺位誤差及系統(tǒng)誤差，GTV增加1.5～2 cm的邊界成為計劃靶區(qū)（planning target volume,PTV），對于椎骨病變，PTV包括受累椎骨和緊鄰部分椎骨和脊髓。輸入靶區(qū)處方劑量及危及器官限量，進行逆向調(diào)強計劃，根據(jù)劑量體積直方圖對計劃進行優(yōu)化。劑量分割方式分為常規(guī)分割和非常規(guī)分割（3～4.5 Gy/f），總劑量45～60 Gy，普瑞巴林均以初始75 mg，一天兩次口服，止痛療效欠佳，可增加至150 mg，一天兩次，均輔以雙磷酸鹽修復(fù)骨破壞。

1.4 隨訪及觀察指標(biāo)

患者在基線、放療后1個月、2個月進行規(guī)律隨訪，記錄疼痛評分、止痛藥攝入量，采用簡明疼痛量表（brief pain inventory, BPI）行多維度疼痛評估[8]，根據(jù)DN4量表內(nèi)容進行問詢和查體并評分，國際骨轉(zhuǎn)移共識終點定義進行疼痛療效判斷，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疼痛進展、不確定療效[8]，前兩者定義為應(yīng)答，后兩者定義為未應(yīng)答；歐洲癌癥研究和治療組織生存質(zhì)量問卷EORTC QLQ-C30和QLQBM-22[9]，分別評估放療前基線和放療后1個月、2個月的生存質(zhì)量，極差化方法進行線性變換，將功能量表、癥狀子量表、整體健康狀態(tài)初步得分（raw score,RS）轉(zhuǎn)化為在0～100范圍內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分（standard score, SS）。具體按照如下式公式計算（R為各領(lǐng)域或條目的得分全距），功能領(lǐng)域：SS=[1-（RS-1）/R]×100，癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況：SS=[（RS-1）/R]×100；中文問卷，在住院部或門診以調(diào)查問卷書面形式完成，也可通過電話隨訪形式完成。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，各指標(biāo)治療前后不同時間點比較采用重復(fù)測量的方差分析，兩兩比較采用SNK法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況及生存質(zhì)量問卷完成情況

入組32例肝癌骨轉(zhuǎn)移患者，其中男26例、女6例，中位年齡54.2±10.6歲，伴神經(jīng)病理性疼痛的骨轉(zhuǎn)移灶共35枚，包括胸椎10枚、腰椎8枚、頸椎5枚、骨盆7枚、四肢4枚、頭顱1枚；溶骨性、成骨性、混合性病灶病灶分別為14枚、6枚、15枚；伴軟組織腫塊24枚。32例患者中，體力狀態(tài)評分≥70分為23例，＜70分9例，口服靶向藥物25例，接受免疫聯(lián)合靶向藥物治療16例，所有患者均接受雙磷酸鹽修復(fù)骨質(zhì)破壞，22例HBV病毒載量增高的患者接受抗病毒治療。接受放射治療的骨轉(zhuǎn)移病灶直徑為（3.8±1.5）cm，病灶體積（30.4±14.9）cm3，均行高度姑息放療，平均劑量為50.6 Gy/2.25 Gy/24 f，生物等效劑量54.7±16.9 Gy10（α/β=10）；頸胸椎及腰椎L1-3轉(zhuǎn)移灶采用常規(guī)分割45～48 Gy/1.8～2 Gy/24～30 f或36 Gy/3 Gy/12 f；腰椎L4-5、骨盆、骶骨轉(zhuǎn)移灶，采用60 Gy/2 Gy/30 f或60 Gy/3 Gy/20 f；顱骨及四肢轉(zhuǎn)移灶，采用60 Gy/3 Gy/20 f或48 Gy/4 Gy/12 f；32例患者可供完整評估問卷，其中門診和住院完成生存質(zhì)量問卷30例，電話隨訪完成問卷2例。

2.2 放療后疼痛評分變化

放療前基線、放療后1個月、放療后2個月分別采用簡易疼痛評估表評估24 h內(nèi)最嚴重疼痛，數(shù)字疼痛評分均數(shù)分別為7.1±2.6、5.5±2.4、3.4±1.9，與基線比較，放療后1個月、2個月的疼痛評分降低，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；基線及放療后1個月、放療后2個月神經(jīng)病理性疼痛DN4評分均數(shù)分別為5.6±1.8、4.9±2.4、3.8±1.7，放療前對比放療后1個月、放療后2個月DN4評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.016，P=0.002），見圖1。

2.3 放療后疼痛療效評價

放療結(jié)束后1個月評估35枚病灶，疼痛療效評價客觀緩解率為62.8%（22/35），CR為4/35（11.4%），PR為18/35（51.4%），而5枚病灶（14.3%）出現(xiàn)疼痛進展PD，8枚病灶（22.8%）出現(xiàn)疼痛不確定的響應(yīng)。放療后2個月，疼痛客觀緩解率為68.6%（24/35），6枚病灶（17.1%）達到CR，18枚病灶（51.4%）PR。此時，4枚病灶（11.4%）表現(xiàn)出疼痛進展，7枚（20%）表現(xiàn)為不確定。

2.4 簡易疼痛評估表評估生存質(zhì)量變化

簡易疼痛評估表多維度評估患者基線、放療后1個月、放療后2個月生存質(zhì)量的七個項目，包括對日常生活、情緒、行走能力、日常工作、與他人關(guān)系、睡眠、生活興趣的影響，見圖2，其中情緒、與他人關(guān)系、正常生活三項評分改善顯著（P＜0.02），生活興趣無明顯改善（P=0.24），其余三項評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；放療后1個月、2個月進一步多維度比較DN4評分≥4和DN4評分＜4兩組患者，除生活興趣，DN4＜4患者各項生存質(zhì)量指標(biāo)均優(yōu)于DN4≥4患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），放療后2個月兩組差異更顯著（P＜0.04）。

圖2 簡易疼痛評估表評估生存質(zhì)量變化Figure 2 Changes in quality of life were assessed by brief pain inventory

2.5 放療前后不同時間點的生存質(zhì)量評價

與基線相比，在放療后1 個月、2 個月EORTC QLQ-C30整體健康狀況評分均有所增加（P=0.007），基線vs.放療后1個月、基線vs.放療后2個月的總體健康狀況均數(shù)為40.7±16.2（0～67.9）vs.49.3±17.7（27～82.7）（P=0.035）和40.7±16.2（0～67.9）vs.66.2±22.9（34.6～90.4）（P=0.022）。放療后第1個月功能量表中軀體、情感、社會、角色功能評分明顯提高，與基線相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.04）；癥狀量表疼痛，失眠、食欲降低評分均有降低，與基線比較，癥狀有所改善（P＜0.05），疲倦癥狀加重（P＜0.05）；腹瀉、便秘、經(jīng)濟困難與基線比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；其次，放療后2個月與放療前相比，平均整體健康狀況評分以及除認知功能之外的其他功能量表評分進一步升高，癥狀量表疼痛、失眠、食欲降低、呼吸困難評分進一步降低，提示放療2個月后疼痛及直接相關(guān)癥狀進一步改善，腹瀉、便秘、惡心和嘔吐與放療前比較，依舊無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)濟困難與放療前比較評分上升，提示醫(yī)療費用支出增加，見表1。EORTC QLQ-BM22評估患者生存質(zhì)量，疼痛部位、疼痛性質(zhì)、功能障礙均有明顯改善（P＜0.05），見表2。放療后1個月、2個月，與基線相比，疼痛部位、疼痛程度及功能障礙評分逐步增加，提示放療聯(lián)合普瑞巴林對骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛控制有效，放療后2個月社會心理評分降低明顯，提示患者心理狀態(tài)有改善的趨勢（P=0.055）。

表1 放療前后不同時間點EORTC QLQ-C30問卷評分Table 1 EORTC QLQ-C30 questionnaire score at different time points before and after radiotherapy

表2 放療前后不同時間點EORTC QLQ-BM22問卷評分Table 2 EORTC QLQ-BM22 questionnaire score at different time points before and after radiotherapy

2.6 比較放療后2個月神經(jīng)病理性疼痛不同應(yīng)答者生存質(zhì)量評分變化

放療后1個月，神經(jīng)病理性疼痛應(yīng)答者22例，包括CR 4例、PR 18例；疼痛無應(yīng)答者10例；放療后2個月，神經(jīng)病理性疼痛應(yīng)答者24例，包括CR 6例，PR 18例，疼痛無應(yīng)答者8例。放療后2個月，神經(jīng)病理性疼痛不同應(yīng)答者生存質(zhì)量評分與基線的差值中位數(shù)的差異，見表3。放療后2個月，疼痛應(yīng)答患者表現(xiàn)出EORTC QLQ-C30情緒功能的顯著改善（P=0.025）和軀體功能改善（P=0.029），癥狀量表中疼痛應(yīng)答者表現(xiàn)出疼痛（P=0.014）和疲倦（P=0.035）顯著改善。與疼痛無應(yīng)答者相比，放療后2個月應(yīng)答者的疼痛部位（P=0.021）和疼痛程度（P=0.04）評分改善顯著，社會心理方面改善無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 放療后2個月對疼痛不同反應(yīng)患者的生存質(zhì)量評分中位數(shù)比較Table 3 Comparison of median quality of life scores of patients with different pain responses two months after radiotherapy

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)疼痛的最常見原因，骨轉(zhuǎn)移癌痛是一種復(fù)雜性疼痛，涉及傷害感受性和神經(jīng)病理性疼痛，與運動和改變體位有關(guān)，強效阿片藥物止痛效果欠佳。放射治療是臨床常用治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的有效手段，可以控制癌性疼痛，提高生存質(zhì)量[10]，但是采用放療治療骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛的報道不多。普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸受體激動劑，作用于電壓依賴性鈣通道突觸前α2-δ亞單位，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低痛覺敏化，提高痛覺閾值及疼痛耐受性，已為許多指南推薦為神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥[11]。本研究采用姑息性放療聯(lián)合普瑞巴林治療肝癌骨轉(zhuǎn)移引起的中度至重度神經(jīng)病理性疼痛，藥物治療和放射治療優(yōu)勢互補，聯(lián)合控制疼痛，具有良好的臨床反應(yīng)，本研究顯示放療后1個月神經(jīng)病理性疼痛評估，CR為11.4%（4/35），PR為51.4%（18/35），NP4≥4分占比為40%（14/35），放療后2個月疼痛評估，CR為17.1%（6/35），PR為51.4%（18/35），NP4≥4分占比為25.7%（9/35），治療后1個月的NP緩解率為62.5%，治療后2個月NP緩解率為68.6%，聯(lián)合治療結(jié)果略優(yōu)于過往研究中單純采用放療控制骨轉(zhuǎn)移疼痛的客觀緩解率[12-13]。

對于晚期腫瘤患者，治療目標(biāo)旨在改善或維持生存質(zhì)量，而不是傳統(tǒng)的生存指標(biāo)。與傷害刺激引起的疼痛相比，神經(jīng)病理性疼痛對患者的身體和心理健康損害更大，因此，更加需要關(guān)注伴有神經(jīng)病理性疼痛患者生存質(zhì)量的改善和維持[14]。針對骨轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量評估，臨床多采用EORTC QLQ-C30量表從功能和癥狀多角度評估生存質(zhì)量，QLQ-BM22量表是特定針對骨轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量評估模塊，具有較高的敏感度和特異性[15]。

晚期肝癌骨轉(zhuǎn)移放療后提高生存質(zhì)量是治療的目標(biāo)，針對骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)性疼痛進行放療后生存質(zhì)量評估的研究不多。 Cacicedo等[16]前瞻性研究姑息性放療聯(lián)合他噴他多治療17例骨轉(zhuǎn)移患者所致中/重度神經(jīng)病理性疼痛的止痛療效和生存質(zhì)量，放療后1個月的緩解率為62.5%，18.8%達到CR，43.8%達到PR，放療后2個月的緩解率為50%，CR率為10%，PR率為40%。疼痛應(yīng)答患者在放療1個月后EORTC QLQ-C30情緒功能（P=0.025）和疲勞癥狀量表評分（P=0.035）有顯著改善，放療后2個月QLQ-BM22量表疼痛部位評分改善（P=0.024），認為姑息性放療聯(lián)合他噴他多可成為骨轉(zhuǎn)移伴NP的臨床治療選擇。Mendez等[9]采用QLQ-BM22量表前瞻性研究治療有效的25例疼痛性骨轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量變化，對比基線和放療后2個月，疼痛部位（39降至27）、疼痛特征（61降至37）、功能干擾（49升至70）評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但心理社會方面（57升至59）無顯著改善；QLQ-C30量表顯示，除了疼痛評分中位值下降33分（66降至33），其他功能及癥狀評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)論顯示疼痛性骨轉(zhuǎn)移接受放療2個月后，疼痛應(yīng)答者在EORTC QLQ-C30和QLQ-BM22疼痛領(lǐng)域有所改善，QLQ-BM22量表的功能障礙也有所改善。

Koufopoulou等[17]綜述多項研究結(jié)果顯示，采用放療治療骨轉(zhuǎn)移，疼痛癥狀和功能障礙均顯著改善，其中10項研究均顯示，疼痛應(yīng)答者的生存質(zhì)量顯著提高，優(yōu)于非應(yīng)答者。Ca?ón等[18]研究結(jié)果顯示，除了睡眠，放療療效與其他癥狀改善存在顯著相關(guān)性。與≤75歲患者相比，＞75歲的患者在日?；顒印⑶榫w和與他人的關(guān)系方面表現(xiàn)出更顯著的改善，基線疼痛≥8分的患者在日?；顒禹椖恐斜憩F(xiàn)出更好的改善（P=0.049）；姑息性放療后疼痛應(yīng)答者在身體和社會心理方面，表現(xiàn)出更好的生存質(zhì)量；本研究結(jié)果同樣顯示，疼痛應(yīng)答者、DN4＜4分患者，多維度、多指標(biāo)的生存質(zhì)量評分均優(yōu)于疼痛無應(yīng)答者及DN4≥4分患者。

綜上所述，普瑞巴林作為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥，對骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛療效肯定，且有助于改善患者心理狀態(tài)，與放療聯(lián)合，既能有效抑制腫瘤增殖，亦可以控制腫瘤或（和）放療導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛。單一手段治療骨轉(zhuǎn)移伴神經(jīng)病理性疼痛效果尚不夠滿意，聯(lián)合有效鎮(zhèn)痛、抑制腫瘤是控制該類型神經(jīng)病理性癌痛的趨勢。本研究顯示放療聯(lián)合普瑞巴林在控制骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛中的有效性和優(yōu)勢，也為腫瘤臨床工作中處理骨轉(zhuǎn)移神經(jīng)病理性疼痛提供新的思路。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。