馬建民，任婷婷

0 引言

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma, ACC）是一種相對少見的惡性腫瘤，在頭頸頜面部主要起源于唾液腺，其次為淚腺[1]。淚腺腺樣囊性癌（lacrimal gland adenoid cystic carcinoma,LGACC）是淚腺最常見的原發(fā)性惡性上皮腫瘤，約占眼眶腫瘤的1.6%[2]，具有復(fù)發(fā)率高、嗜神經(jīng)生長和易遠處轉(zhuǎn)移等特點，其總體預(yù)后較差[2-5]。由于LGACC發(fā)病機制不明，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且尚無標準化的診療方案，目前關(guān)于LGACC的臨床診斷和治療仍然存在一些問題。近年來，根據(jù)筆者所在團隊的臨床實踐經(jīng)驗，對LGACC診療過程中需要關(guān)注的問題加以述評，希望能夠加強眼科醫(yī)師對該病的認識，從而提高診療質(zhì)量、改善患者預(yù)后。

1 關(guān)注流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)的特點

研究顯示，淚腺腫瘤占所有眼眶占位性病變的6%～12%，上皮性腫瘤約占淚腺腫瘤的20%～45%，LGACC占所有淚腺上皮性腫瘤的25%～40%，是淚腺最常見的原發(fā)性惡性上皮腫瘤[6-8]。LGACC的發(fā)病年齡具有雙峰分布的特點，第一個峰值為平均年齡40歲的中年患者，第二個峰值為10～20歲的青少年患者[7]。提示LGACC不是成年人特有的疾病。筆者曾遇到過1例12歲的LGACC患者，因眼瞼腫脹在當?shù)卣`診為淚腺炎癥給予抗炎治療，效果欠佳，我院最終活檢證實為LGACC。關(guān)于LGACC的性別差異目前尚無定論，部分研究顯示男性患者多于女性，有的研究則認為女性患者更多或者沒有明顯的性別差異[9]。筆者對來自SEER數(shù)據(jù)庫1999—2016年間診斷的118例LGACC進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)LGACC最常見的診斷年齡為40～69歲，中位年齡50～59歲，且男性居多，占所有病例的63.6%，左右眼發(fā)病率之比為1.03:1[10]。

LGACC通常為單眼發(fā)病，臨床上早期主要表現(xiàn)為淚腺區(qū)腫塊，由于局部占位效應(yīng)可能導(dǎo)致眼球突出、眼球向下方和內(nèi)下方移位、向外上方運動受限等癥狀[7]。其他臨床表現(xiàn)還包括眶周自發(fā)疼痛或觸痛、麻木、視力下降、上瞼下垂、眼瞼腫脹等[11]。疼痛是LGACC的相對特異性癥狀，通常提示LGACC呈侵襲性生長，由腫瘤細胞浸潤破壞周圍組織、骨壁或神經(jīng)引起。值得注意的是，疼痛僅發(fā)生于部分LGACC患者，有些患者在疾病過程中則始終無疼痛表現(xiàn)。LGACC臨床上常表現(xiàn)為眶緣外上方粘連性腫塊，邊界不清，觸之不活動，這是與淚腺良性病變鑒別診斷的要點[12]。此外，由于發(fā)展迅速，LGACC患者的臨床病史通常小于6個月[13]。且容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，其最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位為肺，其次是骨骼，其他常見部位包括肝臟和大腦[1,9]，提示在隨診LGACC過程中應(yīng)該密切關(guān)注眼眶外其他部位轉(zhuǎn)移的可能性。

2 選擇合適的影像學(xué)檢查方法

CT檢查對軟組織分辨率較低，對腫物內(nèi)部結(jié)構(gòu)顯示不如MRI，但可以清晰地顯示骨質(zhì)的改變。LGACC典型的CT表現(xiàn)為病變側(cè)淚腺區(qū)形狀不規(guī)則的高密度腫塊，少數(shù)伴有點狀或結(jié)節(jié)狀鈣化，增強后呈中高度強化；部分病灶強化不均勻，可見未強化的囊變壞死區(qū)[14-15]。病變常沿眶外側(cè)壁呈匍匐狀向眶尖部生長，早期即可越過眶中線，包繞并浸潤?quán)徑难弁饧?，病變累及鄰近眶壁時多伴有蟲蝕樣骨質(zhì)破壞、骨壁受壓吸收、變薄或缺損等；進展期病變還可經(jīng)眶上裂或眶頂向顱內(nèi)、顳下窩、翼腭窩、鼻腔、鼻竇等結(jié)構(gòu)蔓延，多為直接蔓延，也可沿神經(jīng)出現(xiàn)跳躍轉(zhuǎn)移，即在遠處出現(xiàn)不與淚腺區(qū)病變相連的轉(zhuǎn)移灶[15-17]。骨壁受累程度除與患者病程相關(guān)外，通常還與腫瘤的惡性程度相關(guān)，惡性程度越高，生長速度越快，鄰近骨壁受累越嚴重，因此，CT可作為術(shù)前初步判斷腫瘤惡性程度的影像學(xué)方法。

MRI檢查具有較高的軟組織分辨率，在顯示腫瘤與周圍組織關(guān)系或腫瘤顱內(nèi)蔓延方面優(yōu)于CT。LGACC的MRI表現(xiàn)缺乏特異性，與正常眼外肌相比，在T1WI上表現(xiàn)為低或等信號，在T2WI上呈等或高信號，多數(shù)信號不均勻，且增強后呈中到高度強化[15,18]。MRI能清晰地顯示病變與眼外肌、視神經(jīng)的關(guān)系，以及腫瘤向顱內(nèi)蔓延的范圍，對顱內(nèi)、顳下窩、鼻竇等結(jié)構(gòu)的顯示較CT更可靠，是指導(dǎo)手術(shù)治療、評估預(yù)后首選的影像學(xué)檢查方法。

建議將MRI和CT聯(lián)合使用，從而及時正確地作出臨床診斷，并為后續(xù)制定治療方案、評估患者預(yù)后提供重要的影像學(xué)信息。

對惡性程度較高、影像表現(xiàn)侵襲性較強或者腫瘤復(fù)發(fā)的LGACC患者，在經(jīng)濟條件允許的情況下，可以考慮加做PET/CT評估患者的全身情況。PET/CT對于顯示腫瘤性質(zhì)、是否有遠處轉(zhuǎn)移以及病灶的定位具有重要意義。

3 重視病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)染色特點

3.1 病理組織學(xué)分型和分級

ACC腫瘤細胞呈基底細胞樣外觀，胞核深染，染色質(zhì)濃，胞質(zhì)稀少或透明[9]。典型的ACC病理組織學(xué)改變以腺上皮和肌上皮雙向分化為特征，根據(jù)腫瘤細胞類型和排列方式的不同可分為篩狀型、管狀型和實體型[9,19]。

根據(jù)Szanto等[20]提出的分級標準，可將ACC分為3級：Ⅰ級以管狀型或篩狀-管狀混合型為主，無實性腫瘤區(qū)；Ⅱ級以篩狀型為主，或含有實性腫瘤區(qū)比例＜30%；Ⅲ級為實性腫瘤區(qū)比例＞30%。

3.2 病理組織學(xué)與預(yù)后的關(guān)系

研究表明，實體型ACC預(yù)后最差，容易發(fā)生復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，篩狀型和管狀型則預(yù)后較好[9,19]。Szanto等[20]提出實性腫瘤區(qū)比例越高，腫瘤越容易發(fā)生復(fù)發(fā)，預(yù)后越差。筆者曾對經(jīng)病理組織學(xué)檢測確診的30例LGACC患者進行回顧性分析和研究，顯示病理組織學(xué)分型為篩狀型9例（30.0%）、實體型10例（33.3%）、混合型11例（36.7%）；病理組織學(xué)分級為Ⅰ級12例（40.0%）、Ⅱ級4例（13.3%）、Ⅲ級14例（46.7%）。研究發(fā)現(xiàn)LGACC病理組織學(xué)分型與骨質(zhì)破壞發(fā)生率和復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)，其中實體型ACC較易復(fù)發(fā)；但病理學(xué)分型與神經(jīng)侵犯和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率無關(guān)。病理組織學(xué)分級與骨質(zhì)破壞、神經(jīng)侵犯、遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率無顯著相關(guān)性[21]。因此，明確ACC患者的病理組織學(xué)類型對判斷患者的預(yù)后至關(guān)重要。

3.3 ACC高級別轉(zhuǎn)化的病理組織學(xué)特點

近年來，有文獻報道ACC可以發(fā)生去分化或高級別轉(zhuǎn)化（ACC with high grade transformation,ACC-HGT），表現(xiàn)為經(jīng)典的ACC組織學(xué)背景下出現(xiàn)多形性的、有絲分裂活躍的低分化或未分化癌組織[19,22]。ACC-HGT中腫瘤細胞的細胞核明顯增大、核仁明顯、核膜不規(guī)則、核分裂相增多，可見局灶性粉刺壞死和促結(jié)締組織增生基質(zhì)，癌巢周圍缺乏基底和肌上皮細胞[23-24]。ACC-HGT的局部侵襲性較經(jīng)典ACC更強，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和遠處轉(zhuǎn)移率更高，預(yù)后更差[23-25]。筆者曾對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院病理科確診的8例LGACC-HGT病例進行回顧性分析，其中男性4例（4只眼），女性4例（4只眼），中位年齡44.5歲，結(jié)果顯示HGT區(qū)域占腫瘤顯微鏡下總面積的60%～90%，腫瘤細胞排列成實性片狀，呈未分化癌或低分化癌形態(tài)，細胞異型性明顯，細胞核顯著增大，呈空泡狀，染色質(zhì)增粗，核仁及核分裂相易見。病理組織學(xué)顯示神經(jīng)浸潤者8例（100%）、脈管侵犯者5例（62.5%）；間質(zhì)促纖維結(jié)締組織增生者7例（87.5%）、壞死者6例（75%）；4例伴有鈣化[19]?；九c文獻報道一致，LGACC-HGT病理組織學(xué)特征顯著，生物學(xué)行為較差。

3.4 免疫組織化學(xué)染色特點

免疫組織化學(xué)染色顯示，ACC中的腺上皮細胞表達CK7和CD117強陽性；肌上皮細胞陽性表達p63、CK5/6、SMA、S-100和鈣調(diào)蛋白[26-27]。p53和增殖指數(shù)Ki-67在經(jīng)典的ACC腫瘤細胞中呈低表達[22]。而在ACC-HGT中，肌上皮分化喪失，表現(xiàn)為SMA、S-100、鈣調(diào)蛋白和p63染色減弱或完全陰性[28]，而CK7和CD117呈彌漫強陽性表達，顯示出肌上皮免疫表型。由于高級別區(qū)域增殖率遠高于低級別區(qū)域，Ki-67陽性率較ACC明顯升高，高級別區(qū)域p53染色比例較ACC升高，HER-2和雄激素受體（androgen receptor, AR）在ACC中呈陰性表達[22]。c-KIT和SOX10是ACC的敏感標志物[29]。Ki-67的表達增加（≥30%）與較差的預(yù)后有關(guān)，是確定腫瘤分級和預(yù)后的有用輔助手段[30]。p53表達增加也可能是預(yù)后不良的獨立指標[9,31]。此外，大多數(shù)ACC對MYB、Notch1受體、EpCAM、VEGF、HIF-1α、PSMA呈陽性表達[4,32-33]。GFRα-1和RET陽性與LGACC的周圍神經(jīng)浸潤和復(fù)發(fā)相關(guān)[34]。RPS3高表達與ACC轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)[35]。RUNX1、SIX1、ME2也可在ACC組織中高表達[36-37]。

4 制定個性化合理的治療方案

L G A C C 主要根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期手冊第8版進行TNM分期[38]。臨床工作中應(yīng)重視患者的病史，詳細記錄腫瘤的大小，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果進行TNM分期，這對后續(xù)選擇治療方案及判斷患者預(yù)后至關(guān)重要。

目前關(guān)于LGACC治療方案的選擇仍存爭議，臨床上主要采用手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后局部放療，主要治療目的是實現(xiàn)腫瘤的局部控制和預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移。此外，新輔助動脈內(nèi)化療及針對相關(guān)分子靶點的靶向治療也是重要的輔助治療手段。

4.1 手術(shù)治療

4.1.1 眶內(nèi)容剜除術(shù)和保留眼球的腫瘤切除術(shù) 手術(shù)是實現(xiàn)LGACC局部控制的主要手段，切除范圍主要取決于局部受累情況。由于LGACC的總體預(yù)后較差，目前的經(jīng)典術(shù)式為眶內(nèi)容物剜除術(shù)，然而，研究顯示根治性手術(shù)并不能提高患者的總體生存率，反而因為毀容和功能障礙降低了患者的生活質(zhì)量[24,39]。近年來，保留眼球的局部腫瘤切除術(shù)治療LGACC的應(yīng)用逐漸增多，Esmaeli等[40]對7例LGACC行局部切除術(shù)聯(lián)合同步放化療，中位隨訪時間33個月，未見復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡。Han等[41]對10例LGACC行局部切除聯(lián)合術(shù)后放療，中位隨訪時間89.5個月，局部控制率為90%，總生存率為90%（1例死于與LGACC無關(guān)的食道癌），未見遠處轉(zhuǎn)移。筆者團隊對35例LGACC行手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放療，結(jié)果顯示患者的5年和10年總生存率分別為95.8%和79.9%，放療后5年無病生存率為52.7%[11]。盡管局部腫瘤切除術(shù)的總體效果良好，患者復(fù)發(fā)率較低，但并不能替代傳統(tǒng)的眶內(nèi)容剜除術(shù)，對于T1～T2期的腫瘤，可以選擇局部切除，對于T3～T4期的腫瘤，保眼手術(shù)的復(fù)發(fā)率高于眶內(nèi)容剜除術(shù)[2,24]。隨著放療技術(shù)以及化療和靶向藥物的發(fā)展，局部腫瘤切除的復(fù)發(fā)率逐漸降低，且由于LGACC患者的平均發(fā)病年齡較為年輕，多數(shù)患者難以接受眶內(nèi)容剜除術(shù)帶來的術(shù)后不良外觀。因此，對于T3和部分T4期的患者，如果能相對完整地切除腫瘤，避免視神經(jīng)和眼外肌功能喪失，并且在患者能夠接受術(shù)后高復(fù)發(fā)風險的情況下，也可采用局部腫瘤切除術(shù)。

4.1.2 術(shù)中是否常規(guī)切除眼眶骨壁 LGACC的局部侵襲性較強，易侵犯骨壁，根據(jù)影像學(xué)檢查、術(shù)中所見和病理組織學(xué)檢查結(jié)果，對30例LGACC患者的骨質(zhì)破壞情況進行統(tǒng)計，有18例（60%）存在不同程度的骨質(zhì)破壞，因此，術(shù)中應(yīng)仔細檢查鄰近眶骨并切除可疑病變部位[21]。對于切除病變骨的范圍，部分學(xué)者認為應(yīng)行骨切除術(shù)切除淚腺窩骨瓣，從而控制局部復(fù)發(fā)率，提高患者生存率[41]。而筆者認為，眼眶骨壁是阻止腫瘤向眶外以及顱內(nèi)蔓延的天然屏障，過多的不恰當?shù)墓乔谐g(shù)可能會造成復(fù)發(fā)后的眶周侵犯和（或）顱內(nèi)侵犯。Rose等[39]報道了53例LGACC，其中9例行眶內(nèi)容剜除術(shù)并切除局部眶骨，44例行局部腫瘤切除術(shù)聯(lián)合放療（未切除眶骨），結(jié)果顯示兩種治療方式的總生存率、無病生存率、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均無顯著差異。因此，筆者建議不對LGACC患者常規(guī)行骨切除術(shù)，對于伴有骨質(zhì)破壞的晚期腫瘤，可先行放療或化療將腫瘤縮小后再行手術(shù)，術(shù)中應(yīng)切除可見的腫瘤組織及周圍一部分正常組織，檢查鄰近骨壁，對可疑病變骨質(zhì)進行咬切和燒灼，手術(shù)后再行局部放療。

4.1.3 手術(shù)時重視多學(xué)科聯(lián)合治療 對于顱眶溝通性或伴有遠處轉(zhuǎn)移的LGACC患者，應(yīng)重視多學(xué)科聯(lián)合治療，聯(lián)合神經(jīng)外科、腫瘤內(nèi)科、放射科、病理科、放療科等科室對患者進行綜合治療，提高患者的診療質(zhì)量。筆者報道了1例就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼腫瘤科的顱眶溝通復(fù)發(fā)性LGACC，患者曾因左眼LGACC行手術(shù)切除聯(lián)合放療，2年后又出現(xiàn)頭痛和視力下降，眼眶MRI和CT顯示左側(cè)淚腺區(qū)惡性腫瘤，外直肌彌漫性增粗并鄰近肌錐外異常強化信號，左側(cè)眼眶外壁和蝶骨大翼骨質(zhì)缺損，病變累及左側(cè)海綿竇、圓孔、卵圓孔及翼腭窩，考慮腫瘤復(fù)發(fā)?；颊哂谘劭婆c神經(jīng)外科聯(lián)合下行左眼眶顱溝通性腫物切除術(shù)，考慮到患者第一次手術(shù)后以70 Gy的放射劑量放療35次，若再行放療可能會伴有嚴重的不良反應(yīng)，因此本次術(shù)后未行放療而建議化療，患者病理組織學(xué)檢查結(jié)果為實性-管狀混合型LGACC[42]。

4.2 放射治療

放射治療是LGACC的重要治療方式，包括內(nèi)放射治療和外放射治療兩種方式。內(nèi)放射治療以125I粒子植入為主，筆者對26例行手術(shù)切除聯(lián)合125I植入術(shù)和9例行手術(shù)切除聯(lián)合γ射線治療的LGACC患者進行隨訪，結(jié)果顯示其復(fù)發(fā)率分別為30.8%和33.3%，表明兩種治療方式均具有良好的局部控制率，治療效果無顯著差異，Kaplan-Meier曲線顯示T1～T2期患者的預(yù)后優(yōu)于T3～T4期患者[11]。近年來，碳離子放射治療ACC的效果已在Ⅱ期臨床試驗中進行了評估[43]。中性粒細胞與淋巴細胞比率和血紅蛋白值可能是接受碳離子放射治療的患者治療前風險分層的潛在指標[44]?；旌现凶?質(zhì)子方法治療晚期ACC的總生存率為93.1%，無進展生存率為79.3%[45]。動態(tài)軌跡放療相比弧形調(diào)強放療在不犧牲靶區(qū)劑量的前提下能更好地保護周圍重要結(jié)構(gòu)[46]。此外，68Ga-PSMA-PET/CT是檢測ACC的一種成像方式，基于177Lu-EB-PSMA-617的PSMA放射性配體治療在治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性ACC方面具有潛力[47]。在應(yīng)用放射治療時，應(yīng)關(guān)注其眼部毒性，包括干眼癥、嚴重角結(jié)膜損傷、白內(nèi)障、放射性視網(wǎng)膜病變、放射性視神經(jīng)病變以及放射性腦壞死等。應(yīng)注意預(yù)防和及時處理，在放療過程中應(yīng)注意放射劑量的把控，還可在放療中和放療后預(yù)防性給予患者改善微循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)的藥物，以減少放療相關(guān)并發(fā)癥。

4.3 化療

經(jīng)動脈減瘤化療（intra-arterial cytoreductive chemotherapy, IACC）作為一種新輔助化療方式已被應(yīng)用于晚期或進展性LGACC患者。據(jù)文獻報道，術(shù)前IACC聯(lián)合眶內(nèi)容剜除術(shù)輔助術(shù)后放化療可以有效提高患者總生存率，減少病變復(fù)發(fā)[48]。此外，全反式維A酸聯(lián)合低劑量阿帕替尼可能是復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性ACC的潛在治療選擇；伏立諾他或奧拉帕尼與標準化療藥物順鉑和阿霉素的聯(lián)合治療比單一療法效果更顯著[49-50]。值得注意的是，應(yīng)用IACC聯(lián)合靜脈化療時應(yīng)考慮到藥物的副作用，如順鉑的耳毒性和腎毒性、阿霉素的心臟毒性，需對患者進行密切的監(jiān)護及隨訪。因此，筆者建議對于腫瘤較大、伴有嚴重骨質(zhì)破壞、周圍組織受累嚴重、有遠處轉(zhuǎn)移的T3～T4期患者，可以采用這種治療方式。

4.4 靶向治療

近年來，LGACC發(fā)病機制相關(guān)的潛在分子靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)靶向藥物的研究為治療晚期和轉(zhuǎn)移性LGACC提供了可能性。MYB-NFIB融合對ACC具有高度特異性，被認為是基因組的標志，但針對MYB-NFIB融合的藥理學(xué)研究仍然有限。Notch抑制劑AL101的疾病控制率為68%，其中15%的患者表現(xiàn)出部分緩解。表觀遺傳修飾在ACC的發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，包括SMARCA2、CREBBP和KDM6A等染色質(zhì)重塑突變[51-52]。VEGFR抑制劑阿西替尼和PD-L1抑制劑阿維魯布的療效已在Ⅱ期臨床試驗中進行評估[53]。其他治療靶點包括B7-H4、PRMT5、RAR/RXR等[54-56]。筆者建立了LGACC患者來源的小鼠異種移植模型，并使用抗血管生成藥物貝伐單抗進行治療，研究結(jié)果顯示[57]治療后腫瘤體積明顯減小，VEGF、CD34和Ki67表達降低，p53水平上調(diào)，HIF1α水平下調(diào)，說明抗血管生成藥物可能是LGACC的一種潛在治療方式。

5 總結(jié)

綜上所述，LGACC作為一種相對少見的惡性腫瘤，在診斷和治療方面均具有一定的困難，臨床上應(yīng)詳細詢問患者病史并結(jié)合相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果做出初步診斷，病理組織學(xué)檢查結(jié)果是確診LGACC的金標準。治療應(yīng)根據(jù)腫瘤的TNM分期、病理組織學(xué)分型、周圍組織的受累程度等，為患者制定合理的個性化治療方案，目前最常用的治療方式為AJCC分期指導(dǎo)下的手術(shù)切除聯(lián)合局部放射治療，對于顱眶溝通性或伴有遠處轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)采用多學(xué)科聯(lián)合治療。病理組織學(xué)類型和免疫組織化學(xué)染色指標可作為判斷患者預(yù)后的標志。此外，關(guān)于LGACC發(fā)病機制、相關(guān)分子治療靶點以及更大樣本多中心臨床研究的開展仍是今后需要關(guān)注的重要方向。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。