陳曉霞，王飛，劉彩云，李曉峰，拾博，王強(qiáng)

0 引言

食管癌是因消化道腫瘤死亡的主要原因之一，食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）約占全球食管癌的90%[1]，因早期癥狀不明顯，確診時大部分患者已處于進(jìn)展期，失去最佳根治手術(shù)時機(jī)，根治性同步放化療（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）是進(jìn)展期ESCC的主要治療方案[2]。臨床實踐中放化療后的急性不良反應(yīng)（acute adverse reactions, AAR）仍然困擾著醫(yī)師和患者，且AAR隨劑量的積累而增加，以中晚期患者為著[3]。鉑類化療通常會引起以血液學(xué)毒性和胃腸道毒性為主的不同類型急性不良反應(yīng)，≥3級AAR可導(dǎo)致劑量減少、治療延遲甚至終止放化療，從而療效不佳[4]。因此，個體化治療方案有利于平衡療效和AAR，使更多的患者獲益。ESCC同步放化療前CT檢查既可評估腫瘤臨床分期，亦可定量評估骨骼肌等身體成分變化[5]。有研究[2-6]表明骨骼肌量減少與多種癌癥生存期縮短及治療時AAR增加相關(guān)，去脂肪身體成分（主要為骨骼肌量）存在差異，放化療后AAR亦不同，且大多數(shù)進(jìn)展期ESCC患者因吞咽困難、疼痛、全身炎性反應(yīng)和代謝率增加存在不同程度的骨骼肌量減少等，但進(jìn)展期ESCC放化療前肌肉減少癥相關(guān)身體成分與同步放化療AAR的關(guān)系仍存在爭議。Dijksterhuis等[6]認(rèn)為食管癌治療前骨骼肌密度降低、肥胖型肌少癥與3～4級劑量限制性毒性有關(guān)，而Ota等[7]發(fā)現(xiàn)治療前骨骼肌減少癥與化療相關(guān)AAR無關(guān)；本研究目的是探討進(jìn)展期ESCC患者放化療前骨骼肌減少癥相關(guān)的身體成分變化與AAR、生存率的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及一般資料

回顧性收集徐州市腫瘤醫(yī)院2018年8月—2022年7月期間符合標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理確診且臨床TNM分期Ⅱ期以上（AJCC第8版[2]）、預(yù)行同步放化療的進(jìn)展期ESCC患者；（2）可檢索到治療前血清白蛋白及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例，包括L3雙側(cè)橫突層面的中上腹部CT、胸部CT；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組評分標(biāo)準(zhǔn)≤2分且年齡＞18歲，無主要器官功能障礙；排除腫瘤相關(guān)資料不全（如身高、體重、腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)等）的患者。本研究通過徐州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 CT檢查及身體成分測量

同步放化療前所有患者行胸部及上腹部能譜CT掃描（美國GE，Discovery CT-750HD），并將圖像傳輸至工作站（ADW4.7，美國），根據(jù)文獻(xiàn)描述方法[8]，采用半自動化手工測量，以腰3橫突為標(biāo)志，在連續(xù)兩層軸位圖像上測量骨骼肌[（包括腰肌、椎旁?。ㄘQ脊肌、腰方?。┖透贡诩。ǜ箼M肌、內(nèi)外斜肌、腹直肌）]和脂肪組織的橫截面積（人工勾畫腹壁肌肉、皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪邊界，骨骼肌以-29～190 HU、皮下脂肪及肌肉間脂肪以-190～-30 HU、內(nèi)臟脂肪以-150～-50 HU為閾值，軟件自動算出骨骼肌、皮下脂肪、內(nèi)臟間脂肪體積，再除以5 mm層厚），取兩次平均值為骨骼肌面積（total muscle area, TMA）、皮下脂肪面積、內(nèi)臟間脂肪面積，同時測量腰大肌的CT值，再通過公式：骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index,SMI）=TMA（cm2）/身高2（m2）、無脂骨骼肌量（fat-free mass, FFM, kg）=6.06+0.3×TMA（m2）、無脂體指數(shù)（fat-free mass index, FFMI）（kg/m2）=總FFM/身高2（m2）、脂肪量（fat mass, FM）（kg）=11.2+0.042×L3（皮下脂肪+內(nèi)臟間脂肪量）、脂肪指數(shù)（fat mass index, FMI）（kg/m2）=總FM/身高2（m2）[8]，計算出SMI、FFMI、FMI；體表面積（body surface area, BSA）（m2）={[高度（cm）×體重（kg）]/3 600}1/2。以SMI＜55 cm2/m2（男）、SMI＜39 cm2/m2（女）為標(biāo)準(zhǔn)診斷肌肉減少癥[8]，本組病例分為肌少癥組和非肌少癥組。

1.3 治療方案、急性不良反應(yīng)評估

所有患者均接受三維適形調(diào)強(qiáng)放療，參照食管造影、CT及胃鏡顯示食管癌病灶及陽性淋巴結(jié)情況勾畫靶區(qū)，并適當(dāng)修改鄰近危險器官劑量，95%計劃靶區(qū)處方劑量為56～64 Gy，1次/天，5次/周，1.8～2 Gy/次，28～32次完成，心臟、肺平均劑量分別≤30 Gy、15 Gy，脊髓最大劑量≤45 Gy。同步接受2周期FP方案化療：5-Fu 450～500 mg/m2×5 d，順鉑25～30 mg/m2×（3～5）d；28 d為1周期；為消除混雜因素影響，對肌少癥組和非肌少癥組的1周期、2周期順鉑總劑量行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示肌少癥組1周期、2周期順鉑總劑量分別為143.25（四分位數(shù)12.75）mg、142.50（四分位數(shù)14.75）mg和非肌少癥組144.75（四分位數(shù)9.75）mg、143.00（四分位數(shù)10.13）mg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.140、-0.981,P=0.254、0.327）。

根據(jù)CTCAE5.0版評價血液系統(tǒng)AAR（0～4級）[9]，美國RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價急性放射性肺炎（0～4級）、急性放射性食管炎（0～4級）[10]。

1.4 隨訪

通過查詢電子病歷或電話回訪患者（或家屬）或定期門診復(fù)查，隨訪至食管癌進(jìn)展或患者死亡或截止日期，以月作為隨訪單位，記錄患者發(fā)生急性不良反應(yīng)情況及生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用S P S S 2 5.0 及G r a p h P a d Prism8.0.1軟件包。Fisher's精確檢驗或χ2檢驗分析數(shù)據(jù)在肌少癥組和非肌少癥組間的差異。S-W檢驗對連續(xù)性數(shù)據(jù)行正態(tài)分布檢驗，再用獨(dú)立樣本t檢驗分析符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)（±s）及非參數(shù)檢驗分析不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)（中位數(shù)（四分位數(shù)））在兩組間的差異。單因素分析篩選出與≥3級AAR有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，Logistic回歸模型進(jìn)一步分析其影響因素。Kaplan-Meier法計算生存率及Log rank檢驗比較兩組間生存率的差異。α=0.05（雙尾）為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床基本情況及身體參數(shù)分布

132例進(jìn)展期ESCC患者（Ⅲ期35例、ⅣA期59例、ⅣB期38例）納入本研究中，男93例、女39例，中位年齡64（四分位數(shù)6）歲，同步放化療前65.9%（87/132）患者存在肌少癥，中位年齡64（四分位數(shù)8）歲，34.1%（45/132）患者無肌少癥，中位年齡64（四分位數(shù)9）歲；頸段及胸上段34例、胸中段51例、胸下段22例、食管胃交界處癌25例。FFMI與BSA呈中度相關(guān)（r=0.593,P＜0.001），見圖1。與非肌少癥組相比，肌少癥組SMI、BMI、FMI、FFMI和骨骼肌密度較低（P＜0.001、0.036、＜0.001、0.001、0.026）；但治療前ECOG-PS、血清白蛋白、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、腫瘤位置及臨床分期在兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 進(jìn)展期食管鱗癌患者的基本情況Table 1 Demographics of patients with advanced ESCC

圖1 同步放化療前進(jìn)展期ESCC患者體表面積和無脂骨骼肌量的相關(guān)性Figure 1 Relationship between body surface area and fat free mass in advanced ESCC patients before concurrent chemoradiotherapy

2.2 食管鱗狀細(xì)胞癌同步放化療期間急性不良反應(yīng)發(fā)生、影響因素及治療完成情況

132例進(jìn)展期ESCC中，發(fā)生≥3級血液系統(tǒng)AAR為14例，≥3級放射性食管炎7例，≥3級放射性肺炎9例，4例同時發(fā)生≥3級血液系統(tǒng)AAR、放射性食管炎，2例同時發(fā)生≥3級血液系統(tǒng)AAR、放射性肺炎，1例同時發(fā)生≥3級放射性食管炎、放射性肺炎，最終23例發(fā)生≥3級總AAR，見表2；與非肌少癥組相比，肌少癥組總AAR、血液系統(tǒng)AAR發(fā)生率高（P=0.045、0.034），見表1。

表2 進(jìn)展期食管鱗狀細(xì)胞癌同步放化療急性不良反應(yīng)情況Table 2 Acute adverse reactions in patients with advanced ESCC who received concurrent chemoradiotherapy

單因素、多因素分析顯示SMI、肌肉減少癥、脂肪指數(shù)、骨骼肌密度、骨骼肌總面積、無脂體指數(shù)、放療劑量是發(fā)生≥3級AAR的影響因素，見表3。32例患者化療減量或暫停治療，其中20例因AAR嚴(yán)重而致治療依從性下降，8例因家庭經(jīng)濟(jì)原因而放棄繼續(xù)治療，4例未說明原因而放棄治療；肌少癥組的治療依從性低于非肌少癥組（P=0.035），見表1。

表3 進(jìn)展期食管鱗癌同步放化療≥3級急性不良反應(yīng)影響單、多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analyses of influencing factors of grade ≥3 AAR in patients with advanced ESCC who received concurrent chemoradiotherapy

2.3 食管鱗狀細(xì)胞癌患者的生存結(jié)果

從2018年8月隨訪至患者死亡或至2022年7月，9例患者失訪，失訪率為6.82%，隨訪時間15.68（12.46）月。肌少癥組生存率為22.98%（20/87）低于非肌少癥組40.00%（18/45）（χ2=4.187,P=0.041）。肌少癥組中位生存期[16.01（95%CI: 14.89～17.13）月]低于無肌少癥組[19.27（95%CI: 14.45～24.09）月]（χ2=5.326,P=0.021），見圖2A。發(fā)生≥3級AAR的中位生存期[14.86（95%CI:11.30～18.42）月]低于0～2級AAR[16.67（95%CI:14.91～18.43）月]（χ2=5.470,P=0.019），見圖2B。在發(fā)生≥3級AAR患者中行分層分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥組中位生存期[12.13（95%CI: 10.15～14.11）月]低于無肌少癥組[18.69（95%CI: 12.85～21.88）月]（χ2=4.466,P=0.035），見圖2C。

圖2 132例進(jìn)展期食管鱗狀細(xì)胞癌的生存分析曲線Figure 2 Survival curves of 132 patients with advanced ESCC

3 討論

本研究結(jié)果顯示，肌少癥患者身體成分變化（骨骼肌密度減低、骨骼肌總面積減少、脂肪量增多）與發(fā)生≥3級AAR的風(fēng)險相關(guān)。進(jìn)展期ESCC患者BMI均≥18.5 kg/m2，他們面臨的風(fēng)險與BMI＜18.5 kg/m2的患者不同，因為他們可能已經(jīng)存在骨骼肌消耗，但是往往又被正常或較大的體質(zhì)量和脂肪組織所掩蓋。目前臨床實際工作中根據(jù)患者體表面積確定化療藥物劑量，這部分患者被注射的化療藥物劑量相對增加，因為在相同身高和體質(zhì)量的患者中，其體表面積相等，注射的化療藥物相等，但是5-Fu和鉑類化療藥（包括順鉑、奧沙利鉑和卡鉑）都是親水藥物，分布到脂肪體組織（主要為骨骼肌組織）中并進(jìn)行分解代謝[5]。肌少癥患者的骨骼肌量減少，導(dǎo)致單位體積骨骼肌內(nèi)的化療藥物劑量增高，發(fā)生≥3級AAR的風(fēng)險（主要為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)）可能會增加，肥胖型肌少癥患者發(fā)生風(fēng)險可能會更高。因此定量評估身體組成成分（尤其去脂肪骨骼肌量）可作為指導(dǎo)進(jìn)展期ESCC患者個性化化療藥物劑量的補(bǔ)充因素，尤其肥胖型肌少癥患者。

進(jìn)展期ESCC患者放化療前常規(guī)采用胸腹部CT檢查評估腫瘤臨床分期，本研究采用CT圖像額外定量評估身體成分的變化具有高度客觀性和可重復(fù)性，而且不增加患者輻射劑量及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如在L3雙側(cè)橫突層面CT圖像上以-190 HU～-30 HU為閾值測量肌肉間脂肪是評估肌肉脂肪變性的一種無創(chuàng)測量方法，與肌肉活檢獲得的肌肉內(nèi)脂質(zhì)含量相關(guān)性較好[11]；肌肉CT值與肌肉密度具有良好相關(guān)性，肌肉密度越低反映肌肉內(nèi)脂肪浸潤越多[12]；肌肉密度減低與腫瘤預(yù)后不良和生存率減低有關(guān)[13]。本組結(jié)果顯示骨骼肌量減少、骨骼肌密度減低、脂肪增多是發(fā)生≥3級AAR的危險因素，肌少癥和AAR同時存在的患者有生存期縮短的風(fēng)險，與Ganju等[14]研究頭頸部癌合并肌少癥的結(jié)果相仿，發(fā)現(xiàn)37%頭頸部癌合并肌少癥接受放化療后發(fā)生＞1種AAR，以急性血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為著，45%的肌少癥患者有化療延遲、劑量減少或治療中斷，進(jìn)一步導(dǎo)致生存期縮短。CT定量評估患者身體成分（骨骼肌密度、骨骼肌總面積、脂肪量）可成為臨床營養(yǎng)護(hù)理過程的一部分，有利于及時發(fā)現(xiàn)肌少癥患者，采取早期營養(yǎng)和體育運(yùn)動等個體化的干預(yù)方案，遵守改良的運(yùn)動計劃有助于減輕骨骼肌消耗，有助于降低發(fā)生≥3級AAR的風(fēng)險[5]。

本研究存在一定的局限性：因本研究采用回顧性設(shè)計，缺乏營養(yǎng)支持、體育鍛煉和患者生活質(zhì)量的信息，可能影響肌少癥與≥3級AAR的關(guān)系；因本研究中≥3級的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、放射性肺炎、放射性食管炎的患者數(shù)量較少，對其危險因素未單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。此外，由于各種原因?qū)е碌氖秤陆悼赡芘c≥3級AAR相互作用，未來研究需把治療期間的食物攝入量、身體活動考慮在內(nèi)。

綜上所述，CT可額外定量評估人體身體組成成分，發(fā)現(xiàn)肌少癥相關(guān)的身體成分（骨骼肌量總面積的減少、骨骼肌密度減低、脂肪增多）與發(fā)生≥3級急性不良反應(yīng)風(fēng)險相關(guān)，把其考慮到化療藥物給藥劑量中，可降低進(jìn)展期ESCC患者同步放化療的急性不良反應(yīng)的發(fā)生率、改善其預(yù)后。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。