倪萃 蘇景陽(yáng) 林勝友

[摘要]?目的?探討酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine?kinase?inhibitor，TKI）對(duì)放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-?refractory?differentiated?thyroid?carcinoma，RAI-rDTC）的療效。方法?檢索萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普、PubMed、Cochrane、EmBase、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年12月31日發(fā)表的RAI-rDTC相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量和實(shí)驗(yàn)偏倚參考Cochrane質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，采用RevMan?5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果?共納入6項(xiàng)研究1384例患者。Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者的中位無進(jìn)展生存期（HR=0.30，95%CI：0.18～0.50，P<0.000?01）及總生存期（HR=0.70，95%CI：0.57～0.88，P=0.002）顯著長(zhǎng)于對(duì)照組；兩組患者的完全緩解比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.31，95%CI：0.41～26.89，P=0.26），治療組患者的部分緩解顯著高于對(duì)照組（RR=15.97，95%CI：3.48～73.17，P=0.0004）；治療組患者3級(jí)以上的TKI相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（RR=2.91，95%CI：1.70～4.96，P<0.0001）。結(jié)論?TKI可顯著延長(zhǎng)RAI-rDTC患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，但仍存在較多不良反應(yīng)，用藥前需全面評(píng)估患者的健康狀況進(jìn)行選擇用藥。

[關(guān)鍵詞]?酪氨酸激酶抑制劑；放射性碘難治性分化型甲狀腺癌；療效；不良事件；Meta分析

[中圖分類號(hào)]?R736.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.006

Meta-analysis?of?the?efficacy?of?tyrosine?kinase?inhibitor?in?radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma

NI?Cui1，?SU?Jingyang2，?LIN?Shengyou3

1.Department?of?Oncology，?Hangzhou?TCM?Hospital?Affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310007，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Oncology，?Tongde?Hospital?of?Zhejiang?Province，?Hangzhou?310012，?Zhejiang，?China;??????3.Department?of?Oncology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310003，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?tyrosine?kinase?inhibitor?（TKI）?on?radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma?（RAI-rDTC）.?Methods?Literature?related?to?RAI-rDTC?was?retrieved?from?Wanfang?Data，?CNKI，?VIP，?PubMed，?Cochrane，?EmBase?and?Medline?databases?until?December?31，?2021.?Literature?quality?and?experimental?bias?were?referred?to?the?Cochrane?quality?risk?assessment?table，?and?Meta-analysis?was?performed?using?RevMan?5.3?software.?Results?A?total?of?1384?patients?were?included?in?6?studies.?The?results?of?Meta-analysis?showed?that?the?median?progress?free?survive?（HR=0.30，?95%CI：?0.18-0.50，?P<0.000?01）?and?overall?survival?（HR=0.70，?95%CI：?0.57-0.88，?P=0.002）?in?treatment?group?were?significantly?longer?than?those?in?control?group.?There?was?no?significant?difference?in?complete?response?between?two?groups?（RR=3.31，?95%CI：?0.41-26.89，?P=0.26）.?The?partial?response?in?treatment?group?was?significantly?higher?than?that?in?control?group?（RR=15.97，?95%CI：?3.48-73.17，?P=0.0004）.?The?incidence?of?TKI-related?adverse?reactions?above?grade?3?in?treatment?group?was?significantly?higher?than?that?in?control?group?（RR=2.91，?95%CI：?1.70-4.96，?P<0.0001）.?Conclusion?TKI?can?significantly?prolong?progress?free?survive?and?overall?survival?in?patients?with?RAI-rDTC，?but?there?are?still?many?adverse?reactions.?It?is?necessary?to?comprehensively?evaluate?the?health?status?of?patients?before?medication.

[Key?words]?Tyrosine?kinase?inhibitor;?Radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma;?Efficacy;?Adverse?events;?Meta-analysis

甲狀腺癌（thyroid?carcinoma，TC）是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占全球女性所有癌癥的1%～5%，但在男性中不足2%[1]。2015年我國(guó)新增甲狀腺癌占所有惡性腫瘤的5.12%，居惡性腫瘤發(fā)病率第7位[2]。TC可分為分化型甲狀腺癌（differentiated?thyroid?carcinoma，DTC）、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌；其中DTC在女性多見，占所有甲狀腺癌的90%以上。DTC可根據(jù)病理分型分為甲狀腺乳頭狀癌和濾泡性甲狀腺癌；DTC患者通過外科手術(shù)、放射性碘131、內(nèi)分泌抑制治療后預(yù)后多良好，但仍有15%的患者對(duì)放射性碘治療不敏感導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展轉(zhuǎn)移，稱為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma，RAI-rDTC）[3-6]。RAI-rDTC患者多預(yù)后不佳，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine?kinase?inhibitor，TKI）雖治療有效，但易發(fā)生耐藥且不良反應(yīng)較多。本文通過對(duì)不同TKI藥物治療RAI-rDTC的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行分析，了解不同藥物的優(yōu)缺點(diǎn)，以期為臨床使用TKI治療RAI-rDTC、預(yù)防及處理不同藥物不良反應(yīng)提供思路和科學(xué)依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??數(shù)據(jù)來源及檢索策略

檢索萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普、PubMed、Cochrane、EmBase、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年12月31日發(fā)表的RAI-rDTC相關(guān)文獻(xiàn)。中文主題詞為甲狀腺癌、甲狀腺惡性腫瘤、隨機(jī)對(duì)照；英文主題詞為thyroid?neoplasms、randomized?controlled?trial。

1.2??納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為RAI-rDTC患者；???②可根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[7]；③患者既往有疾病進(jìn)展證據(jù)，入組前1個(gè)月內(nèi)未經(jīng)過任何治療，既往使用不超過2種TKI藥物；④患者一般健康狀況穩(wěn)定，肝腎功能及骨髓造血功能良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分≥2分；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)綜述、同一實(shí)驗(yàn)的其他出版物、亞組分析等研究；③統(tǒng)計(jì)不完整、不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)，沒有報(bào)告主要結(jié)局指標(biāo)的研究；???④各組樣本量小于30例的臨床研究。

1.3??結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（progress?free?survive，PFS）、總生存期（overall?survival，OS），次要結(jié)局指標(biāo)為完全緩解（complete?response，CR）、部分緩解（partial?response，PR），安全性指標(biāo)包括≥３級(jí)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4??研究方法、資料提取與資料條目

由2名研究員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，交叉審核納入文獻(xiàn)，如有分歧則由第3位研究員進(jìn)行判斷。提取內(nèi)容：①一般資料：文獻(xiàn)題目、第一作者姓名、發(fā)表年限、患者年齡、性別比例；②研究特征：隨機(jī)方法、兩組患者的樣本量、干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)：PFS、OS、CR、PR、安全性評(píng)估。

1.5??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究以Excel?2019建立數(shù)據(jù)庫(kù)，參考Cochrane質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan?5.3進(jìn)行Meta分析。若各研究間P>0.10、I2≤50%則顯示無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果用危險(xiǎn)比（hazard?ratio，HR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（relative?risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence?interval，CI）為統(tǒng)計(jì)量表示。

2??結(jié)果

2.1??檢索流程

根據(jù)檢索策略共檢索得到7543篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)2157篇，通過瀏覽文章題目、關(guān)鍵詞、摘要等信息篩除5322篇文獻(xiàn)，剩下64篇；最后根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后共納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

2.2??文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及特征

6篇文獻(xiàn)[8-13]均為隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，除一項(xiàng)研究結(jié)果分析未提及盲法外，其余5項(xiàng)研究由研究中心或交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行分配隱藏，并由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)評(píng)估結(jié)果。各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)完整，無明顯其他偏倚，各篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1，文獻(xiàn)特征見表1。

2.3??Meta分析

2.3.1??主要結(jié)局指標(biāo)??治療組患者的中位PFS（HR=0.30，95%CI：0.18～0.50，P<0.000?01）及OS（HR=0.70，95%CI：0.57～0.88，P=0.002）顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，見圖2。

2.3.2??次要結(jié)局指標(biāo)??兩組患者的CR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.31，95%CI：0.41～26.89，P=0.26），但治療組患者的PR顯著高于對(duì)照組（RR=15.97，95%CI：3.48～73.17，P=0.0004）；治療組患者的3級(jí)以上TKI相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（RR=2.91，95%CI：1.70～4.96，P<0.0001），見圖3、圖4。

2.4??發(fā)表偏倚

納入的文獻(xiàn)未達(dá)到檢測(cè)發(fā)表偏倚的文獻(xiàn)數(shù)量，因此未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

3??討論

TKI能顯著延長(zhǎng)RAI-rDTC患者的PFS與OS，但PFS結(jié)果存在異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)vandetanib與索拉非尼一組，另外4項(xiàng)研究一組時(shí)結(jié)果未存在異質(zhì)性。vandetanib與索拉非尼均能延長(zhǎng)PFS[8-9]，但相比于侖伐替尼、cabozantinib及阿帕替尼，PFS延長(zhǎng)時(shí)間較短、HR值較高，考慮與vandetanib和索拉非尼研究時(shí)間較早無其他可替代的TKI且治療所產(chǎn)生的腫瘤耐藥及藥物相關(guān)不良反應(yīng)較嚴(yán)重有關(guān)。本文中涉及的5種TKI均能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular?endothelial?growth?factor?receptor，VEGFR），通過RET-Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt-mTOR兩個(gè)信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[8-13]；vandetanib還可作用于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal?growth?factor?receptor，EGFR）和RET基因[14]。索拉非尼與侖伐替尼的共同靶點(diǎn)包括VEFGR、c-KIT基因和RET基因，?????此外索拉非尼還可與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（platelet-derived?growth?factor?receptor?beta，PDGFRβ）、Raf-1、RET和BRAF基因結(jié)合，侖伐替尼還可以成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4和PDFGRα為靶點(diǎn)抑制血管生成，提高對(duì)抗血管生成藥物的耐藥性，抑制腫瘤生長(zhǎng)[15]。cabozantinib則通過抑制VEGFR2、MET、KIT、RET、AXL基因和FMS樣酪氨酸激酶3阻礙血管生成途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞缺氧、凋亡[15]。

vandetanib是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療甲狀腺髓樣癌的藥物[16]，常見不良反應(yīng)包括腹瀉、高血壓、厭食和QTc延長(zhǎng)，3級(jí)以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)以QTc延長(zhǎng)最為常見。在vandetanib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，治療組與對(duì)照組的PFS無顯著差異，考慮與嚴(yán)重的心臟毒性導(dǎo)致患者中途終止試驗(yàn)有關(guān)。臨床應(yīng)用vandetanib當(dāng)注重止瀉，關(guān)注患者的電解質(zhì)、血壓，監(jiān)測(cè)心電圖，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理不良反應(yīng)。索拉非尼是首個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局（Food?and?Drug?Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療RAI-rDTC的TKI藥物[17]；其最常見的不良反應(yīng)是手足綜合征，約占76.3%，另外腹瀉、脫發(fā)、出疹均較常見，很可能是影響其PFS及OS的主要原因。韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明PFS的延長(zhǎng)可能與無疾病相關(guān)癥狀、僅肺轉(zhuǎn)移、每日維持劑量≥600mg、甲狀腺球蛋白降低≥60%等特征相關(guān)，可作為索拉非尼預(yù)后相關(guān)指標(biāo)[18]。臨床使用索拉非尼應(yīng)關(guān)注患者的手足皮膚、腹瀉及脫發(fā)等情況，發(fā)生2級(jí)或3級(jí)皮膚毒性則需要減少劑量或中斷用藥。

侖伐替尼于2015年2月獲FDA批準(zhǔn)用于RAI-rDTC患者的一線治療。兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示治療組患者的中位PFS較對(duì)照組均明顯改善[10，12]。SELECT研究相關(guān)亞組分析顯示，對(duì)基線腫瘤小、腫瘤負(fù)擔(dān)低、肺轉(zhuǎn)移灶在1.0cm以上的患者，侖伐替尼獲益更多[19-20]。在中斷劑量的亞組分析中，較短和較長(zhǎng)的中斷劑量組患者PFS的HR分別為0.14和0.31。即使在調(diào)整患者特征后，劑量中斷也與侖伐替尼的療效密切相關(guān)，因此，應(yīng)更加重視侖伐替尼不良反應(yīng)的早期處理從而避免劑量中斷影響療效[21]；侖伐替尼治療1周后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，之后2個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)一次，其后每個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，血壓升高后，應(yīng)盡快開始降壓治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)尿蛋白、肝功能等指標(biāo)，以便及時(shí)處理不良反應(yīng)?？紤]到侖伐替尼具有較高的中位PFS、OS和客觀緩解率，且不良反應(yīng)基本可控，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)甲狀腺癌治療指南將侖伐替尼列為RAI-rDTC的首選推薦藥物[9-10，22-24]。

cabozantinib于2021年9月正式被FDA批準(zhǔn)用于RAI-rDTC患者的治療。治療組患者的中位PFS顯著改善且與患者既往是否使用VEGFR靶向治療無關(guān)，為VEGFR靶向治療后腫瘤進(jìn)展提供一種新的選擇[25]。cabozantinib最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，其次是手足綜合征、高血壓、惡心；3級(jí)或3級(jí)以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)多見手足綜合征、高血壓、疲勞和腹瀉[11]。cabozantinib服藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓，關(guān)注胃腸道反應(yīng)、手足感覺和皮膚狀況，適時(shí)減量或停藥。阿帕替尼和侖伐替尼均是VEGFR2高選擇抑制劑，同樣具有高血壓、手足綜合征和蛋白尿特異性不良反應(yīng)。與索拉非尼相比，阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)患者的PFS，但阿帕替尼的研究對(duì)象目前僅局限于中國(guó)患者。RAI-rDTC患者的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移還與基因融合及基因突變有關(guān)，BRAF突變患者使用維莫非尼或達(dá)拉非尼可改善PR[26-27]。此外，對(duì)RET融合基因陽(yáng)性的患者，塞普替尼或普拉替尼都可作為一種選擇[24]。在歐洲，拉羅替尼[28]和恩曲替尼[29]已獲準(zhǔn)用于治療NTRK融合基因陽(yáng)性的DTC患者，帕博利珠單抗則推薦用于高突變負(fù)荷的患者。

綜上，TKI可顯著延長(zhǎng)RAI-rDTC患者的中位PFS及OS，對(duì)PR改善明顯，間接提高客觀緩解率。但TKI對(duì)RAI-rDTC患者的CR影響不大，且具有較多不良反應(yīng)，臨床用藥前需評(píng)估患者的一般情況并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝腎功能，對(duì)TKI所帶來的不良反應(yīng)可結(jié)合中草藥進(jìn)行防治。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

• BROSE?M?S，?NUTTING?C?M，?JARZAB?B，?et?al.?Sorafenib?in?radioactive?iodine-refractory，?locally?advanced?or?metastatic?differentiated?thyroid?cancer：?A?randomised，?double-blind，?phase?3?trial[J].?Lancet，?2014，?384（9940）：?319–328.?;

（收稿日期：2023–07–14）

（修回日期：2023–12–09）