徐小雨 石明晴 王津

[摘要]?目的?利用數(shù)據(jù)挖掘方法探討治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）感染的用藥規(guī)律。方法?收集2021年1月1日至2022年12月1日于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院王津門診治療高危型HPV感染患者的醫(yī)案及處方，利用SPSS?Modeler?18.0和SPSS?25.0進(jìn)行藥物使用頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類等數(shù)據(jù)分析。結(jié)果?共納入處方100首，涉及中藥162味，共計(jì)中藥頻次1445次，使用頻次居前10位的藥物主要為補(bǔ)虛藥、清熱藥、理氣藥及安神藥；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示白花蛇舌草、陳皮、青皮、合歡皮、水牛角之間關(guān)聯(lián)緊密；挖掘潛在新處方3首。結(jié)論?該病多屬本虛標(biāo)實(shí)，治則為標(biāo)本兼治、攻補(bǔ)兼施，治以清熱解毒燥濕、益氣活血養(yǎng)陰，輔以養(yǎng)心安神。

[關(guān)鍵詞]?高危型人乳頭瘤病毒；數(shù)據(jù)挖掘；經(jīng)驗(yàn)用藥

[中圖分類號(hào)]?R271??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.005

Drug?use?patterns?in?the?treatment?of?high-risk?cervical?HPV?infection?based?on?data?mining

XU?Xiaoyu1，?SHI?Mingqing2，?WANG?Jin2

1.The?Third?Clinical?School?of?Medicine，?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou??310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Lishui?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?rule?of?drug?use?in?treating?high-risk?cervical?human?papilloma?virus?（HPV）?infection?by?using?data?mining?method.?Methods?Medical?records?and?prescriptions?of?patients?with?high-risk?HPV?infection?treated?at?Wang?Jin?Outpatient?Department?of?Lishui?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medical?University?from?January?1，?2021?to?December?1，?2022?;were?collected.?SPSS?Modeler?18.0?and?SPSS?25.0?were?used?for?drug?use?frequency，?association?rules，?clustering?and?other?data?analysis.?Results?A?total?of?100?prescriptions?were?included，?involving?a?total?of?162?Chinese?materia?medicas，?with?a?total?of?1445?times?of?Chinese?materia?medicas.?The?drugs?with?the?highest?frequency?of?use?were?mainly?tonic?drugs，?antipyretic?drugs，?regulating?vital?energy?drugs?and?tranquillizing?drugs.?Complex?network?analysis?showed?that?there?were?close?correlation?among?hedyotis，?dried?tangerine?peel，?immature?tangerine?peel，?silktree?albizia?bark?and?buffalo?horn.?Three?potential?new?prescriptions?were?explored.?Conclusion?The?disease?was?mostly?caused?by?deficiency?in?origin?and?excess?in?pathological?products，?and?the?treatment?was?to?treat?both?symptoms?and?root?causes，?and?to?attack?and?supplement，?with?the?treatment?of?clearing?heat?and?removing?toxicity，?eliminating?dampness，?benefiting?qi?for?activating?blood?circulation?and?nourishing?yin，?supplemented?by?nourishing?heart?for?tranquillization.

[Key?words]?High-risk?human?papilloma?virus;?Data?mining;?Experience?medication

宮頸癌是發(fā)病率居全球第二位的女性惡性腫瘤疾病，且發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性的生命和健康[1-3]。目前已知人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）存在200多種亞型，其中16、18兩種亞型與宮頸癌關(guān)系尤為密切[4]。HPV感染初期可經(jīng)免疫系統(tǒng)自行消除病毒，從而達(dá)到轉(zhuǎn)陰的效果，但仍有10%的女性存在HPV長(zhǎng)期感染，以35歲以上的女性多見(jiàn)[5]。目前研究已證實(shí)宮頸高危型HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌前病變、甚至造成宮頸癌的必要條件[6-7]，因此針對(duì)高危型HPV持續(xù)感染的治療尤為重要。研究表明中醫(yī)藥能有效降低高危型HPV病毒載量，較單純西藥治療效果更佳[8-11]。本文通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法分析治療高危型HPV感染的用藥規(guī)律，為后續(xù)臨床治療方案提供借鑒。

1??資料與方法

1.1??數(shù)據(jù)來(lái)源

收集2021年1月1日至2022年12月1日于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院王津門診治療高危型HPV感染患者的醫(yī)案及處方。高危型HPV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《HPV感染疾病相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)（2017）》[12]，HPV高危型別為16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73和82等，患者檢出以上HPV型別中的一種或多種，宮頸病理學(xué)診斷為炎癥或低度鱗狀上皮內(nèi)病變。納入標(biāo)準(zhǔn)：①個(gè)人基本信息完整、醫(yī)案記錄詳細(xì)；②符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有明確的療效記錄，如HPV轉(zhuǎn)陰或臨床癥狀改善；④有可供收集的確診后首次服用中藥方劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基本信息、醫(yī)案、處方等資料不完善者；②合并嚴(yán)重的內(nèi)、外科疾病或精神疾?。虎畚捶弥兴幹委熁蛞缽男暂^差，未按時(shí)服藥者。

1.2??數(shù)據(jù)錄入

根據(jù)電子病歷手動(dòng)錄入處方數(shù)據(jù)，建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，為保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性，同時(shí)由另1位研究者全程嚴(yán)格監(jiān)督。

1.3??藥物名稱規(guī)范化

參考2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[13]及《中藥學(xué)》（第4版）[14]將藥物進(jìn)行規(guī)范化處理，去除部分藥物的炮制方法，如煅龍骨改為龍骨、醋香附改為香附等；保留部分特殊炮制藥物及當(dāng)?shù)靥厣屗?，如百藥煎、沉香曲及食涼茶等?/p>

1.4??數(shù)據(jù)處理

利用Excel軟件對(duì)藥物的使用頻次及功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；通過(guò)SPSS?Modeler?18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到常用藥物組合；將藥物使用頻次降序排列后，篩選出使用頻次≥15的藥物，通過(guò)SPSS?25.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析得到演化的新處方。

2??結(jié)果

2.1??藥物頻次、功效統(tǒng)計(jì)

共納入處方100首，涉及中藥162味，共計(jì)中藥頻次1445次，使用頻次居前10位的藥物主要為補(bǔ)虛藥、清熱藥、理氣藥及安神藥，見(jiàn)表1、圖1。

2.2??復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則

在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中，將強(qiáng)鏈接下限設(shè)為35，弱鏈接上限設(shè)為15，連線越粗，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，結(jié)果顯示強(qiáng)鏈接為陳皮-青皮、白花蛇舌草-陳皮，白花蛇舌草、陳皮、青皮、合歡皮、水牛角之間關(guān)聯(lián)緊密，見(jiàn)圖2。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析主要采用Apriori算法分析數(shù)據(jù)，其中將支持度設(shè)為20，置信度設(shè)為0.8，當(dāng)提升度>1時(shí)，前項(xiàng)與后項(xiàng)具有正相關(guān)性，且數(shù)值越高，正相關(guān)性越大，以增益進(jìn)行降序排列，得出本次研究二藥組合5組，三藥物組合14組，四藥物組合1組，見(jiàn)表2。

2.3??聚類分析演化新處方

將使用的高頻藥物（頻次≥15）利用SPSS?25.0基于Pearson算法進(jìn)行系統(tǒng)聚類，挖掘出潛在新處方3首，見(jiàn)表3。

3??討論

宮頸HPV感染患者多存在帶下異常，常表現(xiàn)為帶下量多，伴或不伴有異味，可出現(xiàn)帶下色黃或黃綠，甚至出現(xiàn)赤帶或赤白帶，部分可見(jiàn)膿性分泌物。根據(jù)臨床癥狀，中醫(yī)將其歸于“帶下病”范疇[15]。

“夫帶下俱是濕癥”，《傅青主女科》對(duì)五色帶的記載均離不開(kāi)濕，《黃帝內(nèi)經(jīng)》言“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”。本病的主要病因病機(jī)為濕熱毒邪侵犯陰部，任帶二脈失約所致。帶脈環(huán)腰，任脈縱行，上接承漿，走于唇齒，下貫后天水谷之精，熱毒之邪趁虛而入，侵犯下焦，津液受灼反為濕，濕性重濁黏膩，易襲陰部，纏綿不斷，氣機(jī)受遏，日久化熱，傷津耗液，郁久則瘀毒內(nèi)生，陰液虧損，傷及任脈，帶脈不固，致帶下流注，病程延綿難愈。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染患者多存在持續(xù)感染，尤以35歲以上女性居多[5，16-17]。中醫(yī)認(rèn)為久病易致體虛，病邪留戀，兩虛相得，乃客其形，何況年老體衰者？結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)HPV的認(rèn)識(shí)，初期HPV未整合到宿主DNA時(shí)，免疫系統(tǒng)易識(shí)別并清除病毒，因此增強(qiáng)免疫力對(duì)HPV感染者的轉(zhuǎn)陰治療具有重要作用[18]。這與中醫(yī)學(xué)中增強(qiáng)體質(zhì)、扶正祛邪相一致。該病多屬本虛標(biāo)實(shí)，本為肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，標(biāo)為濕熱、痰濁、瘀毒。治則為標(biāo)本兼治、攻補(bǔ)兼施，治以清熱解毒燥濕、益氣活血養(yǎng)陰，輔以養(yǎng)心安神。

從功效統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可知，針對(duì)濕熱瘀毒之邪，主張熱者以寒之，苦寒直逼熱毒邪祟，清泄?jié)駸?，輔以活血行氣之品，恢復(fù)臟腑功能，正如《傅青主女科·青帶下》所言“郁逆之氣既解，則濕熱難留”。而苦寒之品易傷陰，《本草綱目》認(rèn)為“女子陰類也，以血為主”，帶下為陰液，精之余也，故補(bǔ)虛藥中以補(bǔ)陰為重。

根據(jù)置信度可知前項(xiàng)出現(xiàn)后項(xiàng)的概率，其中后項(xiàng)出現(xiàn)最多為青皮，青皮常配伍百藥煎、陳皮、絞股藍(lán)、紅景天、白花蛇舌草、沉香曲、余甘子、百合、合歡皮，可見(jiàn)其治療高危型HPV感染善理肝、脾二氣，以清熱、補(bǔ)虛、活血、安神為主。

Ⅰ號(hào)方中藥物組成為金鈴子散合復(fù)方白帶丸加減，治以清熱燥濕為主，善調(diào)肝、脾、腎三臟功能，是以疏肝泄熱、健脾益氣、固腎止帶，輔以活血、安神。其中延胡索活血止痛，川楝子疏肝泄熱，兩者配伍氣血雙調(diào)。枸杞子補(bǔ)肝腎、益精血，山藥健脾益腎、氣陰雙補(bǔ)，又兼澀性而止帶。蓮須、芡實(shí)均具有清熱燥濕、固腎止帶之功，再者任脈為病，山藥與芡實(shí)相配伍，專補(bǔ)任脈之虛。白花蛇舌草清熱解毒、利濕通淋，現(xiàn)代藥理學(xué)已證實(shí)其具有抗腫瘤作用，可起到未病先防、既病防變的作用。多數(shù)患者存在夜眠欠佳，部分患者處于圍絕經(jīng)期，陰水匱乏，心腎不交，用遠(yuǎn)志以交通心腎、寧心安神。沉香曲以疏肝和胃，百藥煎以解熱生津，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為其具有抗炎的作用，而白芍用以養(yǎng)血柔肝[14]。

Ⅱ號(hào)方中藥物組成為藿香散加減，治以健脾燥濕為主，是以燥濕、化濕、利濕，輔以疏肝、清熱。其中陳皮健脾燥濕，配伍青皮疏肝破氣，使肝、脾二氣得舒，厚樸下氣除滿，茯苓、白術(shù)健脾燥濕，廣藿香、佩蘭芳香化濕，兩者善治濕阻中焦，加之茵陳清熱利濕，濕邪難以化熱。

Ⅲ號(hào)方治以益氣養(yǎng)血、清熱燥濕為主，補(bǔ)虛與清熱并重，兼顧燥濕、活血、安神。方中余甘子、水牛角清熱涼血，薏苡仁健脾滲濕，椿皮、蛇床子清熱燥濕，獨(dú)一味、卷柏活血化瘀，紅景天、絞股藍(lán)益氣活血，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有抗疲勞作用，為增強(qiáng)抵抗力常用藥對(duì)；當(dāng)歸、雞血藤、大棗活血養(yǎng)血，合歡皮解郁安神，百合養(yǎng)陰、清心安神，首烏藤養(yǎng)血安神，五味子收斂補(bǔ)腎、寧心安神，淡竹葉清熱瀉火、滲濕利尿，清心火以除煩。

王津主任治療高危型HPV感染患者主要應(yīng)用清熱藥與補(bǔ)虛藥，且這兩類藥物的權(quán)重不相上下，臨床上重在辨證論治，隨證治之。對(duì)高危型HPV感染患者應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，除清除體內(nèi)邪毒外，還需調(diào)養(yǎng)生息，增強(qiáng)體質(zhì)，正氣足則可御外邪。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]