翟雅莉, 賈 新, 吳 赪, 閆海英, 劉 艷, 王曉明

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院第九八六醫(yī)院1.第五門診部;2.第二門診部,陜西 西安 710061;3.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 老年病科,陜西 西安 710032

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種與年齡相關(guān)、以進(jìn)行性認(rèn)知功能損害以及記憶喪失為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病,使老年患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降,甚至威脅生命安全,同時給家庭、社會和整個醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。年齡為AD發(fā)生的主要危險因素,β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉積、tau蛋白高度磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)為AD的主要病理特征。炎癥在AD的發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用,其通過小膠質(zhì)細(xì)胞激活、腦微血管病變、血腦屏障(blood brain barrier,BBB)損傷等機(jī)制導(dǎo)致Aβ沉積、tau蛋白高度磷酸化、神經(jīng)元細(xì)胞死亡等病理改變,外周炎癥和腦-腸軸也對AD產(chǎn)生重要影響,并引起國際AD研究領(lǐng)域的高度關(guān)注,在此病理機(jī)制基礎(chǔ)上,改變炎癥狀態(tài)已成為AD藥物治療的重要研究方向。本文就炎癥在AD發(fā)生發(fā)展中病理機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞激活

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的主要免疫效應(yīng)細(xì)胞,是AD神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞介質(zhì)[2]。在無炎癥刺激的情況下,小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息或非活動狀態(tài),當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活時,遷移到損傷部位并啟動固有免疫反應(yīng),其過度激活可能對CNS造成損傷[3-4]。Wendeln等[2]研究發(fā)現(xiàn),外周炎癥刺激誘導(dǎo)了大腦的 “先天免疫記憶”機(jī)制,小膠質(zhì)細(xì)胞可能是免疫記憶的主要效應(yīng)器,在AD小鼠病理模型中,免疫記憶效應(yīng)加劇了大腦β-淀粉樣變性。與健康受試者比較,有認(rèn)知障礙和Aβ沉積的患者表現(xiàn)出增強(qiáng)的全身炎癥反應(yīng)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化[5]。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會釋放促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性因子,如白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子、一氧化氮等,這些細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性因子觸發(fā)神經(jīng)元信號傳導(dǎo),導(dǎo)致磷酸酶失活、激酶活化和tau蛋白過度磷酸化,直接或間接地導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡和功能障礙,并積極促進(jìn)了大腦神經(jīng)炎癥過程[6]。小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能是導(dǎo)致AD發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵變化之一。

2 腦微血管病變

衰老是AD發(fā)生的主要危險因素之一。衰老引起的炎癥和細(xì)胞因子釋放可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和動脈硬化[7]。神經(jīng)炎癥是CNS對腦微環(huán)境有害變化的免疫應(yīng)答,炎癥通過血管周圍細(xì)胞對病變血管產(chǎn)生影響。在健康組織中,血管周圍巨噬細(xì)胞(perivascular macrophages,PVM)通過維持內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接、吞噬病原體、限制炎癥和控制白細(xì)胞在血管系統(tǒng)中的運(yùn)動來限制血管通透性。在AD患者中,Aβ刺激PVM活性氧釋放,導(dǎo)致腦血管氧化應(yīng)激和血管功能障礙,還可能引發(fā)大腦微血管內(nèi)的快速炎癥和血栓形成反應(yīng),加劇AD患者的病理改變[8-9]。大腦炎癥期間,AD患者血液中血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子、e-選擇素、p-選擇素的表達(dá)水平更高。有研究報道,AD患者血液中可溶性VCAM-1水平升高與磁共振成像觀察到的癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。周細(xì)胞(endothelial cells,PCs)是神經(jīng)血管單元的細(xì)胞成分。有研究報道,AD患者皮層和海馬體中的PCs數(shù)量明顯減少,導(dǎo)致腦微血管損傷、Aβ沉積增加、tau高度磷酸化和認(rèn)知障礙[11-12]。

3 BBB滲漏

BBB由內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密連接而形成,在膜的基底側(cè),PCs和星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮支持和調(diào)節(jié)功能,維持腦微環(huán)境的穩(wěn)定,保護(hù)神經(jīng)元[13]。中性粒細(xì)胞早期涌入CNS,通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9和產(chǎn)生活性氧,破壞BBB內(nèi)皮的連接蛋白,促進(jìn)早期BBB分解,導(dǎo)致BBB通透性增加,有利于循環(huán)白細(xì)胞進(jìn)入CNS,引起神經(jīng)炎性反應(yīng)[14]。在持續(xù)的系統(tǒng)性炎癥中,星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生一系列物質(zhì),包括與BBB破壞相關(guān)的促炎細(xì)胞因子和前列腺素。同時,腦內(nèi)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬星形膠質(zhì)細(xì)胞終末足,損害BBB完整性,導(dǎo)致外周炎癥因子擴(kuò)散到腦內(nèi)[15-16]。外周炎癥時Tau蛋白通過破壞的BBB在腦內(nèi)傳遞,促進(jìn)神經(jīng)變性和認(rèn)知障礙[17]。有研究報道,BBB的破壞與認(rèn)知能力下降的進(jìn)展有關(guān)[18]。

4 外周炎癥影響

有研究報道,細(xì)菌感染誘發(fā)的系統(tǒng)性炎癥與AD進(jìn)展相關(guān)[19]。幽門螺桿菌TN2GF4感染誘導(dǎo)了野生型大鼠顯著的tau蛋白過度磷酸化并激活糖原合成酶激酶3β,糖原合成酶激酶-3抑制劑治療顯著減輕了幽門螺桿菌誘導(dǎo)的AD病理[20]。動物實(shí)驗(yàn)表明,牙齦卟啉單胞菌感染小鼠肝中IL-1β、Aβpp770、組織蛋白酶B和Aβ的表達(dá)增加,認(rèn)知障礙加重,并伴有Aβ沉積和神經(jīng)炎癥[21-22]。流行病學(xué)調(diào)查表明,牙周細(xì)菌或幽門螺桿菌感染與輕度認(rèn)知功能障礙、AD之間存在關(guān)聯(lián)[23]。除細(xì)菌感染外,病毒和寄生蟲也可誘發(fā)全身性炎癥,其中一些病毒如皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等均促進(jìn)了AD的發(fā)展[24-25]。新型冠狀病毒直接侵入CNS或間接通過病毒誘導(dǎo)的炎癥,最終可能導(dǎo)致AD[26]。外科手術(shù)也可觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥,在野生型小鼠中,剖腹術(shù)誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致了異常的tau蛋白磷酸化和記憶損害[27]。外周炎癥和AD病理之間存在著密切聯(lián)系,是大腦對炎癥損傷固有免疫反應(yīng)的一部分。

5 腸道微生物群改變

AD可能有潛在的腸道炎癥過程,而腸道微生物群的改變在AD發(fā)展中發(fā)揮重要作用。CNS和胃腸道系統(tǒng)存在一個雙向網(wǎng)絡(luò),即腦-腸軸,其可通過迷走神經(jīng)傳遞與體循環(huán)兩種途徑發(fā)生相互作用[28]。腸道細(xì)菌通過其代謝產(chǎn)物和神經(jīng)活性物質(zhì)直接或間接地激活迷走神經(jīng),有效的迷走神經(jīng)信號向小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)送適當(dāng)信號以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥水平[29]。腸道炎癥也可引起腸道通透性的增強(qiáng),使致病因子進(jìn)入體循環(huán),這些細(xì)胞因子進(jìn)入大腦的循環(huán)和局部CNS細(xì)胞,激活小膠質(zhì)細(xì)胞,并誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥[30]。有研究報道,由脂多糖或細(xì)菌感染驅(qū)動的腸道炎癥增加與小膠質(zhì)細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子釋放水平升高相關(guān)[31]。Mezo等[32]研究報道,腸道微生物群使5xFAD小鼠空間和識別記憶惡化,同時,海馬中神經(jīng)元數(shù)量減少,表明腸道細(xì)菌在AD中具有促進(jìn)作用,而調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌可能會改善病程。

6 炎癥與AD藥物治療進(jìn)展

目前,臨床常用于治療AD的乙酰膽堿酯酶抑制劑和n-甲基d-天冬氨酸拮抗劑只能夠改善AD患者的癥狀,不能治愈或預(yù)防AD。2021年6月,美國食品藥物管理局批準(zhǔn)了全球第1個靶向抗Aβ的人類單克隆抗體阿杜卡努單抗用于AD治療,但其治療效果尚需進(jìn)一步證實(shí)[33]。炎癥與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),僅清除Aβ而不改變炎癥狀態(tài),不可能獲得AD治療的良好效果。一項(xiàng)將非甾體抗炎藥依托度酸應(yīng)用于體外AD細(xì)胞培養(yǎng)模型的研究中發(fā)現(xiàn),依托度酸對抗了Aβ毒性,增強(qiáng)了BBB的完整性,顯著減少了內(nèi)皮細(xì)胞死亡[34]。2019年11月,我國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度AD患者,該制劑是我國研發(fā)的國際首個靶向腦-腸軸的AD治療新藥,通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群平衡,減少外周炎癥細(xì)胞數(shù)量,從而減輕AD患者的中樞細(xì)胞炎癥,改善認(rèn)知功能[35-36]。此外,改善腦微血管狀態(tài)以及靶向調(diào)節(jié)BBB通透性和功能的相關(guān)治療方法也是研究AD藥物治療的重要方向和關(guān)鍵靶點(diǎn)。

7 小結(jié)

大腦慢性炎癥是AD的病理特征之一,炎癥通過多種病理機(jī)制影響AD的發(fā)生發(fā)展,針對改變炎癥狀態(tài)采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施,已成為AD的重要研究方向之一。AD的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,需要通過多種途徑,多個靶點(diǎn)綜合性干預(yù)和治療,才能達(dá)到較好的預(yù)防和治療效果,以減輕患者痛苦,降低家庭和社會負(fù)擔(dān)。