陳美娟, 李 雪, 湯善宏

1.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科,四川 成都 610083;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,四川 瀘州 646099

肝衰竭是由肝炎病毒、乙醇等多種原因引起的肝各類功能障礙,以黃疸、凝血功能異常、腹水等為主要臨床表現(xiàn),是消化系統(tǒng)疾病中癥狀成因復(fù)雜、病死較率高的一類綜合征。各種毒素、細(xì)菌、病毒危害肝時(shí),開(kāi)始僅涉及肝單個(gè)功能維度,隨著損傷程度、損傷維度的增加,肝的代謝、合成、再生等功能均受到影響,進(jìn)而出現(xiàn)腹水、門脈高壓、肝性腦病等并發(fā)癥。肝衰竭患者病情危重且復(fù)雜,病死率高,治療方法主要包括并發(fā)癥的對(duì)癥處理、保肝、人工肝及肝移植等[1]。不同人群機(jī)體狀態(tài)及并發(fā)癥不同,肝的復(fù)雜生理功能及其強(qiáng)大的代償和再生能力是影響肝衰竭患者預(yù)后的重要因素。目前,臨床預(yù)測(cè)肝衰竭患者預(yù)后的指標(biāo)或評(píng)分包括膽紅素、白蛋白、Child-Pugh評(píng)分等,但這些僅涵蓋了肝功能的單一或者部分維度,不能整體、全面地評(píng)估患者的預(yù)后。本文從多維度對(duì)肝功能在肝衰竭患者預(yù)后中的研究進(jìn)展作一綜述,以期為肝衰竭患者預(yù)后的評(píng)估提供依據(jù)。

1 反映肝合成及儲(chǔ)存能力的指標(biāo)

1.1 白蛋白 血漿白蛋白是由肝合成的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),其濃度受蛋白合成量、器官、組織物質(zhì)分解代謝共同調(diào)節(jié)。白蛋白濃度與肝功能及機(jī)體狀態(tài)有關(guān),可在生理或病理?xiàng)l件下經(jīng)歷翻譯后修飾,修飾后的白蛋白相對(duì)于未修飾狀態(tài)始終表現(xiàn)出受損的功能狀態(tài),表現(xiàn)為血清白蛋白低功能。肝功能受損影響蛋白合成、氧化修飾等過(guò)程,進(jìn)而使蛋白濃度降低、功能受損。隨著肝解毒功能減弱,毒素負(fù)荷增加,導(dǎo)致白蛋白過(guò)載,較高的配體未結(jié)合部分可能會(huì)增加肝毒性,疾病進(jìn)程惡化加快。有研究報(bào)道,有效白蛋白濃度與疾病嚴(yán)重程度和白蛋白功能障礙密切相關(guān),有效白蛋白濃度≤0.77 g/dl者的累計(jì)病死率約為高水平者的2倍,高水平有效白蛋白濃度者預(yù)后更佳[2]。此外,體外測(cè)試證明,白蛋白結(jié)合能力與已建立的終末期肝病模型評(píng)分(model for end stage liver disease,MELD)呈負(fù)相關(guān)[3]。白蛋白結(jié)合能力的損傷與肝疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究報(bào)道,死亡風(fēng)險(xiǎn)較高患者的白蛋白結(jié)合能力顯著惡化,認(rèn)為失代償期肝硬化患者的白蛋白結(jié)合能力受損與較高的病死率相關(guān)[4]。白蛋白是肝衰竭患者長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)相關(guān)預(yù)后的重要標(biāo)志物,在住院期間接受腸外營(yíng)養(yǎng)的非危重患者中,極低白蛋白值<2.5 g/dl可以預(yù)測(cè)患者的長(zhǎng)期病死率[5]。因此,采用白蛋白評(píng)估肝衰竭患者肝功能狀態(tài)及預(yù)后可結(jié)合其血清濃度、有效白蛋白濃度、白蛋白結(jié)合能力。

1.2 前白蛋白 白蛋白多個(gè)維度可反映肝衰竭患者的預(yù)后,但易受外源白蛋白補(bǔ)充劑影響,且半衰期較長(zhǎng)(約15 d)。而血清前白蛋白半衰期為1.9 d,是急性期蛋白,對(duì)肝合成功能變化的反應(yīng)速度更快。在肝衰竭進(jìn)程中,血清前白蛋白在肝合成功能及時(shí)性變化的反應(yīng)敏感性方面更優(yōu)于白蛋白。在肝功能損傷早期,前白蛋白在白蛋白濃度還未受到影響時(shí)就已經(jīng)作為“先鋒”對(duì)肝功能狀態(tài)的惡化或好轉(zhuǎn)有所預(yù)示。輸注白蛋白是腹水及低蛋白血癥的對(duì)癥治療方法,其對(duì)患者血清白蛋白濃度有一定的影響,而前白蛋白受外部補(bǔ)充白蛋白的影響甚微,在人體不同合成部位的調(diào)控機(jī)制也互不干預(yù)[6],具有更及時(shí)、更靈敏的特點(diǎn)。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),在慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)患者的黃金窗口期,前白蛋白水平越高,MELD評(píng)分越低,且前白蛋白水平是ACLF患者肝功能MELD評(píng)分的獨(dú)立影響因素[7]。ACLF患者在急性損傷后的1～2周內(nèi),病情進(jìn)展迅速,此階段是給予臨床干預(yù)的關(guān)鍵時(shí)期,此時(shí)MELD評(píng)分好轉(zhuǎn)的乙型肝炎病毒相關(guān)ACLF患者的前白蛋白水平顯著高于未好轉(zhuǎn)者,提示前白蛋白水平可作為肝功能評(píng)估的簡(jiǎn)要指標(biāo),在一定程度上反映肝功能的損害程度[8]。李艷艷等[9]研究將前白蛋白與血清總膽紅素結(jié)合預(yù)測(cè)肝衰竭患者預(yù)后,發(fā)現(xiàn)前白蛋白/總膽紅素比值越高,患者預(yù)后越好。這提示,在對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的多維度評(píng)估中,前白蛋白作為代表肝合成功能反應(yīng)性強(qiáng)、及時(shí)性好的指標(biāo),不僅在單一使用時(shí)具有一定的價(jià)值,在聯(lián)合其他指標(biāo)時(shí)也具有潛力。而前白蛋白單一使用、聯(lián)合其他指標(biāo)或在評(píng)估肝衰竭患者肝功能的評(píng)分中能否代替白蛋白在評(píng)估肝功能中起到更敏感、準(zhǔn)確的作用還需要更多的研究證實(shí)。

1.3 反映肝合成功能的其他指標(biāo) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)也是肝細(xì)胞合成的一種重要的轉(zhuǎn)氨基酶活性蛋白,因其為脂溶性物質(zhì),不能通過(guò)正常的肝細(xì)胞膜到達(dá)血漿中,是反映肝損害最靈敏、臨床應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)之一。本課題組研究發(fā)現(xiàn),晚期ACLF患者基線數(shù)據(jù)中,生存組患者ALT顯著高于死亡組,血清ALT水平對(duì)晚期ACLF患者預(yù)后生存情況具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,提示ALT反映晚期ACLF患者肝合成功能較為靈敏[10]。

2 反映肝生物轉(zhuǎn)化與解毒的指標(biāo)

2.1 膽紅素 肝功能損傷使生物轉(zhuǎn)化減弱,門體分流和脾腫大伴脾功能亢進(jìn)引起溶血,未轉(zhuǎn)化的間接膽紅素升高,直接膽紅素生成減少。有研究發(fā)現(xiàn),直接膽紅素預(yù)測(cè)肝硬化患者6個(gè)月存活率的效能高于總膽紅素水平[11]。另有研究發(fā)現(xiàn),人工肝血漿置換術(shù)后,死亡組患者總膽紅素反彈率明顯高于存活組,提示總膽紅素反彈率對(duì)患者的短期預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[12-13]。

2.2 血氨、膽汁酸 血氨可用于追蹤肝性腦病的進(jìn)展,并預(yù)測(cè)急性肝衰竭患者的預(yù)后[14]。有研究發(fā)現(xiàn),急性肝衰竭患者的入院血氨水平>120 μmol/L與較高的病死率相關(guān),且可預(yù)測(cè)合并3～4級(jí)肝性腦病患者的病死率[15]。此外,有研究將122.5 μmol/L血氨水平作為急性肝衰竭良好預(yù)后的臨界血氨濃度[16]。而膽汁酸多用于膽汁淤積性肝炎評(píng)估。有研究發(fā)現(xiàn),隨著膽汁酸水平的增加,肝衰竭患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。探索并發(fā)癥與肝生物轉(zhuǎn)化功能維度中不同指標(biāo)的關(guān)聯(lián),為在并發(fā)癥水平上進(jìn)行多維度肝衰竭探索奠定了基石。在并發(fā)癥維度將其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與肝不同功能維度指標(biāo)或同一指標(biāo)的不同維度進(jìn)行研究,對(duì)疾病的把握更具層次及深度。

3 反映肝細(xì)胞再生及修復(fù)的指標(biāo)

肝衰竭患者的肝細(xì)胞大量壞死,除了肝移植,肝衰竭治療方法均為肝細(xì)胞修復(fù)治療,為肝再生提供幫助。因此,從肝再生維度對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估至關(guān)重要。不僅血小板是肝再生維度中具有代表性的指標(biāo)[18],甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)也可預(yù)測(cè)肝病患者的預(yù)后。血小板的產(chǎn)生主要由血小板生成素(thrombopoietin,TPO)調(diào)節(jié),而TPO主要在肝中合成。本課題組研究發(fā)現(xiàn),血小板與180 d存活率具有顯著相關(guān)性,并建立新模型PLT-iMELD(iMELD預(yù)測(cè)模型為終末期肝病模型的衍生模型),該改進(jìn)的iMELD預(yù)測(cè)模型顯示出更優(yōu)的預(yù)測(cè)價(jià)值[18]。AFP最初是在胎兒發(fā)育期間由胚胎卵黃囊和胎兒肝產(chǎn)生的血漿蛋白,代表肝的再生能力[19]。有研究將AFP用于肝細(xì)胞性肝癌相關(guān)的診斷及預(yù)后評(píng)估[20]。目前,越來(lái)越多的研究將該指標(biāo)應(yīng)用于肝衰竭患者[10,21-25]。血清AFP水平升高和伴隨的細(xì)胞AFP免疫表達(dá)均表明,肝再生功能與誘導(dǎo)的AFP基因表達(dá)相關(guān)。AFP血清學(xué)水平、AFP比率及AFP與其他指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合在不同類型的肝衰竭患者預(yù)后評(píng)估中具有重要價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn),急性肝衰竭患者第3天血清AFP水平/第1天血清AFP水平比率較單一AFP濃度具有更高的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[21]。有研究發(fā)現(xiàn),急性肝衰竭患者AFP水平隨ALT水平的正?；黾?這一模式符合肝細(xì)胞再生過(guò)程中AFP合成增加的假設(shè),即AFP可以體現(xiàn)肝再生功能[22]。此外,關(guān)于肝衰竭患者預(yù)后相關(guān)因素的研究中也發(fā)現(xiàn),基線AFP高的患者預(yù)后更佳,進(jìn)一步證實(shí)了AFP是肝再生的標(biāo)志物[10]。

本課題組研究發(fā)現(xiàn),晚期肝衰竭患者中,ALT高者預(yù)后更佳[10]。在肝合成功能恢復(fù)的過(guò)程中,肝再生功能也在恢復(fù),這為多維度評(píng)估肝的合成與再生功能奠定了基礎(chǔ)。AFP除了對(duì)急性肝衰竭患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè),對(duì)ACLF患者也十分重要[23]。本課題組前期研究報(bào)道,AFP升高在乙型肝炎相關(guān)的慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)預(yù)后中具有重要作用,log10AFP是患者存活率的獨(dú)立影響因素,log10AFP>2者生存時(shí)間更長(zhǎng)[22],并且將AFP應(yīng)用于HBV-ACLF患者新的預(yù)后模型中,進(jìn)一步明確了AFP的良好預(yù)測(cè)價(jià)值[24]。此外,AFP是特殊人群人工肝術(shù)后HBV-ACLF生存情況預(yù)測(cè)效能較好的預(yù)測(cè)因子[25]。晚期肝衰竭的治療主要以對(duì)癥處理腹水、低蛋白血癥等為主。此外,人工肝治療、肝移植[1]也是可供選擇的方案。但由于臨床肝源缺乏,肝移植的可行性有待進(jìn)一步提高。有研究報(bào)道,MELD評(píng)分>15分的患者應(yīng)進(jìn)行肝移植,MELD評(píng)分>17分時(shí)通常會(huì)進(jìn)行肝移植,移植優(yōu)先級(jí)較大程度取決于MELD評(píng)分[26]。但MELD評(píng)分僅包含了關(guān)于肝生物轉(zhuǎn)化相關(guān)的膽紅素、合成功能維度相關(guān)的凝血指標(biāo)兩個(gè)功能維度,而考慮患者自身肝再生能力狀態(tài)會(huì)更準(zhǔn)確地評(píng)估更需要進(jìn)行肝移植的患者。

患者血清AFP水平與移植后患者預(yù)后的相關(guān)性也值得研究探索。作為肝再生維度研究熱點(diǎn)的AFP,多被發(fā)現(xiàn)與肝衰竭患者的預(yù)后相關(guān)。將AFP這一再生指標(biāo)加入目前常用的Child-pugh評(píng)分、MELD評(píng)分中,擴(kuò)大現(xiàn)有評(píng)分模型所包含的肝功能維度,探索其相關(guān)衍生評(píng)分對(duì)患者肝功能及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值,可能會(huì)探索出涵蓋肝更多功能維度的模型。

4 小結(jié)

目前,臨床常用的肝功能指標(biāo)單一而片面:轉(zhuǎn)氨酶代表肝細(xì)胞損傷,無(wú)法反映肝剩余功能狀態(tài);白蛋白可反映肝合成功能維度,但易受漏出、排泄、消耗等多種因素影響;評(píng)分模型僅涵蓋少數(shù)的功能維度,Child-pugh評(píng)分僅包含了肝生物轉(zhuǎn)化功能維度(血清膽紅素)、肝物質(zhì)合成功能維度(血清白蛋白濃度及凝血酶原時(shí)間)兩個(gè)維度的相關(guān)指標(biāo),MELD評(píng)分也僅涵蓋生物轉(zhuǎn)化功能維度(總膽紅素水平)及合成功能維度(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)。因此,在肝各個(gè)功能維度中,應(yīng)選擇更優(yōu)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合,對(duì)肝功能狀態(tài)進(jìn)行多維度掌握。此外,也應(yīng)考慮炎癥反應(yīng)[27]及相關(guān)指標(biāo),如單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值[28]、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值[29]等,對(duì)疾病了解更全面。