汪明 程彩云

【摘要】 目的：采用比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心肌缺血患者，以期探究心肌缺血安全有效的治療方案，提高總體效果。方法：納入2019年1月—2021年1月在九江學院第二附屬醫(yī)院接受診治的120例心肌缺血患者進行研究，采用完全隨機分組法分為觀察組和對照組，各60例。兩組入院后均行一般治療，在此基礎上對照組采用比索洛爾聯(lián)合硝酸甘油治療，觀察組采用比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療，兩組出院后仍居家治療。治療3個月時，評估兩組左心室功能[左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）]、血管內皮功能[一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）]，記錄兩組治療前及治療結束后1個月的癥狀發(fā)作頻次；治療期間觀察兩組不良反應。結果：治療3個月，觀察組LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD均低于對照組，觀察組血清NO高于對照組，血清ET-1水平低于對照組（P<0.05）。治療期間兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療結束后1個月，兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前均減少，觀察組少于對照組，心絞痛發(fā)作持續(xù)時間相較于治療前均縮短，觀察組短于對照組（P<0.05）。結論：心肌缺血患者采用比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療后左心室功能得以改善，心絞痛發(fā)作頻次得以控制，還可改善血管內皮功能，且具有一定安全性。

【關鍵詞】 心肌缺血 比索洛爾 硝酸甘油 單硝酸異山梨酯 心功能 癥狀發(fā)作頻次

Application of Bisoprolol Combined with Isosorbide Mononitrate in Patients with Myocardial Ischemia/WANG Ming， CHENG Caiyun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 0-071

[Abstract] Objective： To use Bisoprolol combined with Isosorbide Mononitrate in the treatment of patients with myocardial ischemia， in order to explore a safe and effective treatment scheme for myocardial ischemia and improve the overall effect. Method： A total of 120 patients with myocardial ischemia who were diagnosed and treated in the Second Affiliated Hospital of Jiujiang University from January 2019 to January 2021 were included in the study. A complete random grouping method was used to divide patients into the observation group and the control group， with 60 cases in each group. Both groups received general treatment after admission， on this basis， the control group was treated with Bisoprolol complicated with Nitroglycerin， and the observation group was treated with Bisoprolol complicated with Isosorbide Mononitrate， both groups were still treated at home after discharge. At 3 months of treatment， left ventricular function [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular enddiastolic diameter （LVEDD）， left ventricular endsystolic diameter （LVESD）] and vascular endothelial function [nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1）] of the two groups were evaluated. The frequency of symptoms before treatment and 1 month after treatment was recorded in the two groups; the adverse reactions of the two groups were observed during the treatment. Result： At 3 months of treatment， the LVEF in the observation group was higher than that in the control group， LVEDD and LVESD were low than those in the control group， the serum NO in the observation group was higher than that in the control group， and the serum ET-1 level was lower than that in the control group （P<0.05）. There was no statistical significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups during treatment （P>0.05）. 1 month after treatment， the frequency of angina pectoris attacks in the two groups were decreased compared with that before treatment， and the observation group was less than the control group， and the duration of angina pectoris attack was shorter than that before treatment， and the observation group was shorter than the control group （P<0.05）. Conclusion： Bisoprolol combined with Isosorbide Mononitrate can improve left ventricular function， control the frequency of angina pectoris， and improve vascular endothelial function in patients with myocardial ischemia， with a certain safety.

[Key words] Myocardial ischemia Bisoprolol Nitroglycerin Isosorbide Mononitrate Cardiac function Frequency of symptom attack

First-author's address： The Second Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.015

心肌缺血是誘發(fā)心絞痛、心肌梗死等危險事件的關鍵因素，且嚴重的心肌缺血可導致左心室功能減退，增加左心室重構、心力衰竭風險，一定程度上增加病死率^[1]。心肌缺血具有眾多誘因，以高血壓、糖尿病等誘發(fā)的冠心病為主。比索洛爾為臨床常用的降壓藥物，可抑制心律失常，且與其他藥物聯(lián)合使用可防治心力衰竭發(fā)生，利于降低心肌缺血并發(fā)癥風險^[2]。硝酸甘油常用于治療抗心肌缺血，在心肌缺血發(fā)病時，通過含服硝酸甘油可快速擴張心血管，改善心肌供血^[3]。但長期應用硝酸甘油易出現(xiàn)藥物耐受而影響治療效果，臨床多以間歇給藥方式緩解患者病情。單硝酸異山梨酯是治療冠心病的長期維持用藥，與硝酸甘油作用機制相似，可通過擴張血管、降低血管阻力，改善心肌供血量，對于防治心絞痛、心肌梗死等具有顯著優(yōu)勢^[4]。目前已有研究證實，單硝酸異山梨酯可減輕心力衰竭患者心肌缺血程度，利于延緩心力衰竭病情進展^[5]。本研究將比索洛爾分別聯(lián)合硝酸甘油和單硝酸異山梨酯治療心肌缺血患者，觀察其病情改善情況，為臨床優(yōu)化心肌缺血治療方案提供一定參考依據?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取九江學院第二附屬醫(yī)院2019年1月—2021年1月收治的120例心肌缺血患者作為研究對象。納入標準：（1）心肌缺血符合文獻^[6]《內科學》中相關診斷，并經冠狀動脈造影檢查確診；（2）均因冠心病導致心肌缺血；（3）伴有心絞痛、胸悶等癥狀，均住院接受藥物治療；（4）院前經一般治療后癥狀仍未好轉。排除標準：（1）合并急性心肌梗死；（2）合并擴張型心肌??；（3）合并凝血功能障礙；（4）合并肺源性心臟??；（5）近3個月發(fā)生心臟不良事件；（6）近期發(fā)生急性應激事件；（7）既往有心臟手術史。采用完全隨機分組法將120例患者分為觀察組和對照組，各60例?；颊呒捌浼覍俸灳鹬橥鈺?，研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者均遵醫(yī)囑臥床休息、停止活動，并行一般治療，如控制血壓、血糖、血脂，嚴格禁煙禁酒等。在此基礎上，對照組采用比索洛爾聯(lián)合硝酸甘油治療，治療方法：口服富馬酸比索洛爾片（生產廠家：岳陽新華達制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20173037，規(guī)格：5 mg）起始劑量為2.5 mg/次，1次/d，視情況調整劑量，最大劑量為10 mg/d；心絞痛發(fā)作時舌下含服硝酸甘油片（生產廠家：太原市振興制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H14021640，規(guī)格：0.5 mg/片）0.25～0.5 mg/次，可5 min重復含服1次，直至疼痛緩解，若含服15 min且劑量達到3片后癥狀仍未緩解，應立即就醫(yī)。觀察組采用比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療，治療方法：比索洛爾用法用量與對照組相同，口服單硝酸異山梨酯片（生產廠家：安徽永生堂藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H20074036，規(guī)格：20 mg）10～20 mg/次，2、3次/d，若患者癥狀較重可增加劑量至40 mg/次。兩組出院后繼續(xù)居家治療，共治療3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）左心室功能：治療前、治療3個月，采用超聲心動圖（飛利浦公司，型號：CX-50）檢查患者左心室功能，包括左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。（2）癥狀發(fā)作頻次：記錄患者治療前、治療結束后1個月每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作的持續(xù)時間。（3）血管內皮功能：治療前、治療3個月時，采集兩組空腹外周靜脈血8 mL，以3 500 r/min速率離心10 min獲取血清（離心半徑為10 cm，離心機購自湖南凱達科學儀器有限公司，型號：KL04A）待檢，采用放射免疫法（試劑盒購自上海紀寧實業(yè)有限公司）檢測血清一氧化氮（nitric oxide，NO）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。（4）不良反應：治療期間定期電話隨訪，記錄兩組不良反應發(fā)生情況，如持續(xù)性頭痛、低血壓（血壓<90/60 mmHg，表現(xiàn)為出汗、虛脫等癥狀）、消化系統(tǒng)癥狀（如惡心嘔吐、口干等）、面色潮紅等，比較兩組不良反應總發(fā)生率。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組男36例，女24例；年齡52～74歲，平均（63.14±2.25）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）18.6～25.2 kg/m²，平均（21.88±0.72）kg/m²；冠心病病程2～10年，平均（6.08±0.74）年；冠狀動脈病變支數(shù)：單支16例、多支44例。對照組男40例，女20例；年齡54～72歲，平均（63.42±2.14）歲；BMI 18.5～25.2 kg/m²，平均（21.85±0.69）kg/m²；冠心病病程2～10年，平均（6.15±0.75）年；冠狀動脈病變支數(shù)：單支20例、多支40例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組左心室功能比較

治療前兩組左心室功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療3個月，兩組LVEF均較治療前升高，LVEDD、LVESD均較治療前降低，且觀察組LVEF較對照組高，LVEDD、LVESD均較對照組低（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組癥狀發(fā)作頻次比較

治療前兩組癥狀發(fā)作頻次比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療結束后1個月，兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)相較治療前均減少，觀察組少于對照組，發(fā)作持續(xù)時間相較于治療前均縮短，觀察組短于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清NO、ET-1比較

治療前，兩組血清NO、ET-1比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療3個月，兩組血清NO水平較治療前升高，血清ET-1水平較治療前降低，且觀察組NO水平較對照組高，ET-1水平較對照組低（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應總發(fā)生率比較

兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ²=0.370，P=0.543），見表4。

3 討論

心肌缺血可加重左心室負荷，導致代償性心肌擴張、心室肥厚，進而導致左心室心功能減退，增加心力衰竭風險^[7]。有研究指出，左心室功能減退可導致LVEF降低，進一步導致全身器官供血不足，誘發(fā)全身性癥狀，增加病死風險^[8]。因此，為降低心肌缺血患者病死率，臨床應選擇一種安全有效的治療方案，改善心肌血流灌注，改善患者心功能。

研究指出，心肌缺血發(fā)病時，交感神經張力和腎上腺皮質激素均明顯增加，可促進血液中兒茶酚胺釋放，誘發(fā)心肌缺血相關癥狀^[9]。比索洛爾屬于β受體阻滯劑，可通過抑制兒茶酚胺類物質釋放，抑制交感神經興奮性，進而延長心肌舒張期，一定程度上可改善心肌代謝，減輕心肌負荷，進而減輕心肌缺血癥狀^[10-11]。比索洛爾還可通過抑制心臟收縮力，減少心肌耗氧、穩(wěn)定心率變化等途徑減輕心臟負荷程度，以發(fā)揮抗心肌缺血作用^[12]。桂翔^[13]研究顯示，比索洛爾可通過減輕冠心病心力衰竭患者心肌缺血癥狀，改善左心室心功能，利于減輕心力衰竭病情。另有研究顯示，比索洛爾聯(lián)合其他藥物可發(fā)揮不同效果^[14]。因此，對于單一用藥效果不佳患者，可考慮將比索洛爾聯(lián)合其他藥物使用進一步改善療效。

硝酸甘油屬于硝酸酯類藥物，可通過促進平滑肌內環(huán)磷酸鳥苷增多，減輕平滑肌收縮性，進而促進血管擴張，改善心肌血流灌注，減輕心肌缺血程度^[15]。硝酸甘油雖可快速緩解心絞痛癥狀，但長期或過量應用可導致耐受現(xiàn)象，長期應用不僅療效有限，且會增加藥物不良反應，反而加重患者病情^[16]。而單硝酸異山梨酯不僅具有擴張血管作用，還可增強心肌耐受性^[17]。有研究顯示，較硝酸甘油相比，采用單硝酸異山梨酯可長期維持療效，利于改善心功能^[18]。本研究結果顯示，比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心肌缺血患者可進一步改善左心室功能。究其原因在于：單硝酸異山梨酯具有擴張血管作用，可通過擴張外周靜脈將血液貯集于外周血管，減少回心血量，進而降低心臟血流阻力，降低心臟負荷程度，利于改善心室壁張力，改善左心室功能^[19]。趙鍇等^[20]研究顯示，比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯可有效減少心絞痛發(fā)作時間，減輕心肌缺血對心功能造成的損傷，認為比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯可進一步改善療效。由此可見，比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心肌缺血可進一步改善左心室功能。

心絞痛是心肌缺血的主要臨床表現(xiàn)，心絞痛頻繁且持續(xù)發(fā)作不僅影響患者生存質量，且可伴隨呼吸困難、心律失常等不良事件，對患者生命安全造成危害?，F(xiàn)階段，臨床以舌下含服硝酸甘油為治療心絞痛的基礎方法，但整體應用效果有限^[21]。本研究觀察比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯對心絞痛發(fā)作的控制情況，結果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后患者心絞痛發(fā)作頻次顯著降低。究其原因為：單硝酸異山梨酯可通過擴張冠狀動脈，促使心肌缺血區(qū)血流重新分布，改善心肌血流灌注，利于增加心肌耐受性，減輕心肌細胞損傷，防治心絞痛發(fā)作；還可促進周圍動脈擴張，降低外周血管阻力，利于減少心肌耗氧，減輕心臟負荷程度，利于長期改善心絞痛發(fā)作頻次^[22]。而比索洛爾可通過降低心臟收縮力和心率，減少心肌耗氧量，聯(lián)合單硝酸異山梨酯使用可進一步減輕心肌缺血性損傷，利于防治心絞痛發(fā)作。

有研究指出，血管內皮功能與心肌缺血程度有關，內皮功能障礙可導致冠狀動脈收縮-舒張異常，影響心肌血流灌注，導致心肌缺血性損傷^[23]。NO、ET-1為內皮細胞分泌的重要物質，其中NO具有舒張血管作用，可通過抑制血小板聚集，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用；ET-1具有持續(xù)收縮血管作用，可導致血管腔狹窄，減少心血管血流量，影響心肌供血。因此，改善NO、ET-1水平利于改善血管內皮功能，減輕心肌損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯可改善心肌缺血患者血管內皮功能。分析原因為：單硝酸異山梨酯可通過促進血液中NO釋放，激活環(huán)磷酸鳥苷蛋白激酶活性，增強血管平滑肌松弛度，利于血管擴張，改善心臟血流量，減輕心肌缺血性損傷^[24]。Sizova等^[25]研究也發(fā)現(xiàn)，采用單硝酸異山梨酯治療冠心病患者可改善血管內皮功能，減輕左心功能損傷。由此可見，采用比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯可改善心肌缺血患者血管內皮功能。本研究在兩組用藥安全性方面提示，兩組不良反應總發(fā)生率并無顯著性差異，由此說明，較硝酸甘油相比，比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯具有一定安全性。但本研究結束后尚未對患者進行遠期隨訪，未觀察兩組遠期不良事件發(fā)生情況，研究結果僅限于評估心肌缺血患者近期療效，以此成為研究局限。今后研究將在治療結束后延長隨訪周期，進一步觀察比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯對心肌缺血患者預后（心臟不良事件）的改善效果，提高研究價值。

綜上所述，比索洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心肌缺血患者可進一步改善左心室功能和血管內皮功能，利于降低心絞痛發(fā)作頻次，具有一定安全性。

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（收稿日期：2023-03-24） （本文編輯：郝天煜）

①九江學院第二附屬醫(yī)院 江西 九江 332000

②中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊廬山康復療養(yǎng)中心

通信作者：汪明