張利紅

天津市人民醫(yī)院，天津 300121

副腫瘤性邊緣性腦炎（paraneoplastic limbic encephalitis，PLE）指除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外惡性腫瘤導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)為心境改變、記憶力減退、精神行為異常、癲癇發(fā)作以及認(rèn)知障礙的罕見(jiàn)疾?。?-4］。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征發(fā)病率低，約占腫瘤患者總數(shù)的0.01%，而PLE 更是其中少見(jiàn)的一種，好發(fā)于小細(xì)胞肺癌［5-6］。其中，超過(guò)60%的患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，且病程及嚴(yán)重程度與腫瘤大小、生長(zhǎng)速度無(wú)關(guān)，臨床缺乏特異性診斷，極易造成誤診［2-3，7-8］?；诖耍狙芯繉?duì)成功治療以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀的PLE 案例進(jìn)行闡述，并結(jié)合文獻(xiàn)綜合分析，以期減少臨床誤診，開(kāi)闊診療思路，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料

趙某，男，54歲，廚師，有吸煙酗酒史。2015-07-24工作中無(wú)明顯誘因突發(fā)意識(shí)障礙，短時(shí)記憶喪失，伴有肢體抽動(dòng)，入外院急診。行頭顱CT 示顱窩片狀腦脊液密度影，考慮大枕大池或蛛網(wǎng)膜囊腫，腦多普勒超聲（TCD）顯示，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈終末段血流速增快，腦電圖未見(jiàn)癲癇波，診斷為癥狀性癲癇、酒精中毒性精神障礙，予以銀杏葉、胞磷膽堿等藥物治療，出院。2015-08-08 患者突發(fā)意識(shí)障礙，大聲喊叫、雙眼上吊、牙關(guān)緊閉、口吐白沫、四肢抽搐、抖動(dòng)伴小便失禁，持續(xù)約3～5 min后自行緩解，再入院急診，予以安定、魯米那、水合氯醛、德巴金等藥物治療不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科，完善神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查，見(jiàn)表1。對(duì)癥予以抗癲癇、抗感染治療，不見(jiàn)好轉(zhuǎn)。2015-08-31轉(zhuǎn)入肺部科室，病情進(jìn)展迅速，期間癲癇間斷發(fā)作7 余次，意識(shí)障礙明顯，間斷躁狂，兩肺散在痰鳴音。查血?dú)怙@示：PCO246 mmHg，PO246 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。血氧飽和度為87%，告知病危，同時(shí)予以吸痰、激素抗炎、平喘化痰等對(duì)癥治療，不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，病情加重。2015-09-03 轉(zhuǎn)入ICU 進(jìn)行呼吸支持及對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)，但意識(shí)仍模糊，間斷躁動(dòng)。拔除氣管插管，2015-09-10 轉(zhuǎn)入肺部科室。2015-08-24 胸部CT 發(fā)現(xiàn)不規(guī)則結(jié)節(jié)，分葉狀，大小1.7 cm×1.2 cm，見(jiàn)圖1，因患者間斷性癲癇大發(fā)作，且體質(zhì)較弱，無(wú)法行支氣管鏡下取活檢，繼續(xù)予以鎮(zhèn)靜、抗炎、營(yíng)養(yǎng)治療。患者癲癇癥狀反復(fù)發(fā)作，抗癲癇治療效果欠佳，結(jié)合影像檢查，不排除肺癌所致的副腫瘤綜合征。復(fù)查血常規(guī)，無(wú)明顯骨髓抑制，2015-09-25 行依托泊苷100 mg（d1-5）+順鉑30 mg（d1-3）方案化療3 個(gè)周期。病情平穩(wěn)后，2015-11-11支氣管鏡下未見(jiàn)腫物，脫落細(xì)胞檢查未見(jiàn)典型異型核異質(zhì)細(xì)胞，液基細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)顯示隆突下區(qū)經(jīng)支氣管鏡針吸活檢術(shù)（TBNA）噴片可見(jiàn)核異質(zhì)細(xì)胞?；熎陂g，患者病情好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作減少，出院。2016-02-24患者再次因癲癇發(fā)作，并伴有呼吸困難，于樣本醫(yī)院就診，無(wú)治療禁忌，繼續(xù)予以原化療方案2 個(gè)周期，病情好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)明顯不適，復(fù)查胸部CT，大者直徑1.2 cm，療效評(píng)價(jià)完全緩解（SD），見(jiàn)圖1。目前，考慮患者癲癇癥狀控制較好，治療策略為繼續(xù)予以當(dāng)前化療，并評(píng)估手術(shù)的可能性，條件允許時(shí)，再取活檢。

圖1 不同時(shí)間段的患者胸部CT檢查

表1 患者的生化、影像及病理檢查

2 討論

首次癇性發(fā)作臨床表現(xiàn)為短暫性意識(shí)喪失，甚至強(qiáng)直陣攣性發(fā)作［9］，80%由于細(xì)菌性感染引起，8%因腦膜炎引起，如急性腦膜炎、腦炎、HIV相關(guān)疾病等［10］，酒精中毒和酒精戒斷癥狀導(dǎo)致的刺激性發(fā)作亦常見(jiàn)［11］。此外，發(fā)病者中約4%因腫瘤（包括腦轉(zhuǎn)移瘤）導(dǎo)致，且早期患者更易出現(xiàn)［12］。相關(guān)研究［9］報(bào)道，約10%的患者在80 歲前癇性發(fā)作次數(shù)至少1 次以上，半數(shù)多為熱性驚厥發(fā)作，若首發(fā)者無(wú)神經(jīng)損害、磁共振成像（MRI）和腦電圖檢查結(jié)果正常，則5 年內(nèi)再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為35%，通常不需要治療。以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀，并過(guò)渡為癲癇大發(fā)作型PLE 十分罕見(jiàn)，且與成人首次癇性發(fā)作治療策略不同，故須慎重鑒別。此外，PLE 致癲癇發(fā)作發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可能由于神經(jīng)腫瘤抗原與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原相似，觸發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，導(dǎo)致攻擊腫瘤抗原的抗體作用于與其相同表達(dá)的神經(jīng)元中，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副反應(yīng)，從而出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀［6，13-14］。PLE 致癇性首次發(fā)作，如不及時(shí)抗腫瘤治療，易發(fā)展為癲癇型，并引發(fā)一系列急性癥狀，重則致死，故臨床診治須加以重視，排除其他疾病，明確治療策略，以免延誤治療。

本例患者以癇性發(fā)作為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)以神經(jīng)癥狀突出，結(jié)合既往有酗酒史，外院考慮為成人首次癇性發(fā)作，僅對(duì)癥予以抗癲癇治療，療效欠佳，病情進(jìn)展?；仡櫡治龌颊卟∈钒l(fā)現(xiàn)，腦脊液中腫瘤細(xì)胞陰性，結(jié)合頭顱MRI、頭顱CT結(jié)果，可排除腦腫瘤及腦膜轉(zhuǎn)移瘤；患者未出現(xiàn)高熱、頭痛、嘔吐，腦膜刺激征（-），且腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)（-），可排除顱內(nèi)感染。治療期間，血鈉水平正常，不符合副腫瘤綜合征，導(dǎo)致激素分泌異常綜合征引起的低鈉血癥性腦?。?5-16］。此外，患者具備以下5種特征：（1）近期記憶減退、癲癇發(fā)作或精神異常等邊緣系統(tǒng)受累癥狀。（2）出現(xiàn)上述癥狀，距發(fā)現(xiàn)用胎蛋白（AFP）升高及左肺結(jié)節(jié)近1 個(gè)月。（3）腦脊液呈炎性改變，淋巴細(xì)胞、蛋白增加。（4）根據(jù)影像、腦脊液細(xì)菌和病毒分析及生化檢查，可排除腫瘤轉(zhuǎn)移、病毒感染［17-20］、代謝障礙［16］等原因引起的邊緣葉腦病。（5）人抗神經(jīng)元核抗體1 型/抗Hu抗體（ANNA-1/Hu）表達(dá)陽(yáng)性，以上表現(xiàn)符合歐洲［21］及邊緣性腦炎（Limbic encephalitis，LE）診斷標(biāo)準(zhǔn)，故該患者可診斷為PLE。根據(jù)PLE 介導(dǎo)方式不同，可分為由抗胞質(zhì)抗原抗體所誘發(fā)的PLE Ⅰ型和由腫瘤相關(guān)抗胞膜抗原抗體異常導(dǎo)致的PLE Ⅱ型［22］。PLE Ⅱ型由抗神經(jīng)元表面抗原抗體本身致病，對(duì)免疫治療效果較好，常與胸腺瘤、畸胎瘤以及霍奇金淋巴瘤相關(guān)［23］。此類(lèi)患者可以考慮二線(xiàn)單用或聯(lián)用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺治療［24-25］。如果患者腦脊液中鞘內(nèi)合成的抗體滴度維持在高水平，治療效果欠佳，則長(zhǎng)期的二線(xiàn)治療可能更有效［26-27］。細(xì)胞內(nèi)抗原抗體所致的PLE Ⅰ型多與小細(xì)胞肺癌、睪丸癌相關(guān)。由于腦組織T細(xì)胞浸潤(rùn)十分明顯，故免疫治療效果差［28-29］。該類(lèi)患者應(yīng)盡早通過(guò)手術(shù)、放化療等方式對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行治療，同時(shí)，運(yùn)用丙種球蛋白沖擊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥治療，可減緩病情的加重［3，30］。對(duì)于伴有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的患者，不推薦使用免疫抑制劑［31］。雖然，兩種類(lèi)型PLE 治療策略略有不同，但對(duì)于抗腫瘤治療應(yīng)優(yōu)先考慮。本例患者抗Hu（+）、Anti-NMDAR 抗體（-），可歸屬于PLE Ⅰ型［32］。研究［33-34］表明，50%以上副腫瘤綜合征發(fā)生于小細(xì)胞肺癌，且抗Hu 抗體對(duì)其有超過(guò)80%的特異性及敏感性。故本例患者治療策略以小細(xì)胞肺癌化療為主，以對(duì)癥抗癲癇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)為輔。經(jīng)過(guò)5 個(gè)周期的化療，患者癲癇發(fā)作減少，縱隔內(nèi)腫大淋巴結(jié)縮小，肺部病灶穩(wěn)定，療效評(píng)價(jià)SD。

隨著肺癌發(fā)病率逐年上升，臨床對(duì)腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的病變比較重視，而對(duì)腫瘤引起的非轉(zhuǎn)移性腦病不夠重視，易造成誤診。特別是以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的PLE，此類(lèi)癥狀常早于腫瘤的確診，如何及早診斷、制定治療策略，精準(zhǔn)治療，讓患者及時(shí)獲益值得探討。對(duì)此，本研究提出快速評(píng)估方法，為臨床診斷提供參考，見(jiàn)表2。對(duì)于評(píng)分大于6 分的高危者，建議完善神經(jīng)元抗體檢測(cè)。雖然該檢驗(yàn)?zāi)苡行^(qū)分PLE 分型，有利于提示隱匿性腫瘤部位，制定精準(zhǔn)治療策略［32］，但該技術(shù)受尚未廣泛應(yīng)用及患者經(jīng)濟(jì)條件等因素制約，建議有條件者完善該項(xiàng)檢測(cè)。若無(wú)條件者，可通過(guò)兩者不同表現(xiàn)進(jìn)行區(qū)分。PLE Ⅱ型患者只表現(xiàn)LE 的癥狀，而PLE Ⅰ型還會(huì)表現(xiàn)出感覺(jué)神經(jīng)元炎、腦脊髓炎、腦炎及上位腦干受損等體征［29］。確診后，無(wú)論何種類(lèi)型PLE，都應(yīng)盡早治療。本研究中患者為小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致的PLE Ⅰ型，治療應(yīng)盡早采用小細(xì)胞肺癌化療方案進(jìn)行抗腫瘤，同時(shí)給予抗癲癇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。當(dāng)然，本研究也存在不足，如化療方案與抗癲癇藥物的選擇、給藥時(shí)間以及不同類(lèi)型PLE 治療后生存獲益比較等，有待進(jìn)一步研究。

表2 PLE診斷簡(jiǎn)易評(píng)分 分

綜上所述，PLE 患者預(yù)后不佳，應(yīng)盡早診斷，明確腫瘤位置，積極采取抗腫瘤治療，能夠有效改善患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并延長(zhǎng)其生存期［35］。臨床對(duì)于就診時(shí)以精神異常、記憶障礙、癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的患者，需要考慮PLE 的可能，對(duì)于高度懷疑者，在完善相關(guān)檢查的同時(shí)，盡早采取抗腫瘤治療，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。