張海亞 ， 王彥麗， 李 麗， 接貴濤

諾卡菌是一種通常存在于土壤、水域或空氣中的革蘭陽性放線菌目，可在空氣中形成菌絲體，人經(jīng)呼吸道吸入菌絲片段是最主要的感染途徑，也可經(jīng)破損的皮膚或消化道侵入機(jī)體，常見于各種原因所致的免疫功能低下患者，感染后是否播散取決于人體對(duì)初始感染的抵御能力及受累的部位與程度，常播散至肺部，也可播散至腦部。現(xiàn)將我們?cè)\治的1例報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男，60歲，2022-01于外院診斷為原發(fā)性骨髓纖維化（2級(jí) JAK2-V617F陽性），先后經(jīng)規(guī)律化療后好轉(zhuǎn)出院。于2022-04-09因“頭暈伴四肢乏力2天，發(fā)熱10小時(shí)”就診于外院，期間出現(xiàn)一過性自覺哽咽感，繼之不省人事，雙眼凝視，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，持續(xù)約1 min，清醒后自訴出汗、頭暈不適，給予哌拉西林-他唑巴坦控制感染后癥狀緩解不明顯，并出現(xiàn)明顯胸悶，完善彩超提示大量胸腔積液，考慮呼吸衰竭、呼吸窘迫，繼而轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，考慮肺部真菌感染，先后給予伏立康唑、比阿培南、卡泊芬凈抗感染治療。住院期間患者出現(xiàn)頭痛癥狀，完善頭顱MR增強(qiáng)考慮腦轉(zhuǎn)移瘤。復(fù)查骨髓穿刺較前無明顯變化。PET/CT提示腦部FDG代謝未見明顯增高，未提示胸腔積液，不排除轉(zhuǎn)移。予以對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院，院外自行口服伏立康唑200 mg每日2次治療半個(gè)月。出院后患者病情反復(fù)并逐漸加重，于2022-07-05因“反復(fù)發(fā)熱3月余，加重伴頭痛4天”入臨沂市中心醫(yī)院血液科，查體：神志清，精神不振，無意識(shí)障礙。言語流利。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射存在，頸部抵抗，四肢肌力及肌張力正常，克氏征陽性。感覺共濟(jì)檢查正常。體溫38.7℃，血常規(guī)示：白細(xì)胞 6.25×109/L，中性粒細(xì)胞5.39×109/L，血紅蛋白79 g/L，血小板40×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）47.4 mg/L；顱腦MRA+DWI檢查示：右側(cè)基底節(jié)、丘腦區(qū)見多發(fā)斑點(diǎn)狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI及SWI序列未見異常信號(hào)；腦室系統(tǒng)不大、腦溝、腦裂及腦池未見增寬；垂體窩內(nèi)示長(zhǎng)T2信號(hào)。結(jié)合影像學(xué)檢查所示顱內(nèi)占位性病變，且未見腦膜信號(hào)異常及代謝異常，考慮腦實(shí)質(zhì)感染。為進(jìn)一步明確病因，行腰椎穿刺術(shù)，取腦脊液行細(xì)菌培養(yǎng)及常規(guī)生化檢測(cè)，經(jīng)驗(yàn)性予以卡泊芬凈、哌拉西林-他唑巴坦及美羅培南控制感染。2022-07-07腦脊液常規(guī)：紅細(xì)胞1 000×106/L，白細(xì)胞4 116×106/L，多核細(xì)胞絕對(duì)值3 403×106/L，單個(gè)核細(xì)胞絕對(duì)值713×106/L，多核細(xì)胞占比0.827，單核細(xì)胞占比0.173。腦脊液生化：葡萄糖2.33 mmol/L，鈉144 mmol/L，氯120.7 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力13.2 mmol/L，乳酸5.8 mmol/L，腺苷脫氨酶2 U/L，蛋白定量1 686.5 mmol/L。腦脊液DNA-病原微生物宏基因檢測(cè)提示陽性，檢出皮疽諾卡菌21條。腦脊液培養(yǎng)：皮疽諾卡菌，革蘭陽性菌，諾卡菌屬。藥敏試驗(yàn)示復(fù)方磺胺甲唑、亞胺培南、美羅培南、利奈唑胺敏感?；颊邽楣撬枥w維化，是一種骨髓增殖性腫瘤，目前尚無中樞轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道，該患者骨髓穿刺排查骨髓纖維化轉(zhuǎn)化為白血病可能，且腦脊液流式未見惡性細(xì)胞，不符合腦轉(zhuǎn)移瘤診斷。結(jié)合上述腦脊液培養(yǎng)及腦脊液病原學(xué)二代測(cè)序找到病原菌，診斷該患者為“皮疽諾卡菌顱內(nèi)感染”，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果更換為復(fù)方磺胺甲唑、美羅培南、利奈唑胺聯(lián)合抗感染治療，經(jīng)治療后患者未再發(fā)熱，頭痛逐漸減輕，提示抗感染有效，復(fù)查腦脊液常規(guī)腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)較前降低，但仍高于正常值，繼續(xù)聯(lián)合藥物治療?；颊咦杂X臨床癥狀改善，拒絕復(fù)查影像學(xué)檢查。于2022-07-24停用美羅培南、利奈唑胺，降級(jí)為頭孢曲松聯(lián)合復(fù)方磺胺甲唑抗感染治療，期間給予司坦唑醇、沙利度胺、甲潑尼龍等促造血，人白蛋白糾正低白蛋白血癥及輸注血制品等支持治療，于2022-07-28病情好轉(zhuǎn)后出院。院外口服復(fù)方磺胺甲唑、潑尼松片、司坦唑醇、沙利度胺治療，定期門診復(fù)查，隨訪至2022-10，患者一般情況良好，未再發(fā)熱、頭痛。

2 討論

諾卡菌是一種機(jī)會(huì)性致病病原體，廣泛存在于自然界中，細(xì)胞免疫低下的患者易感染。據(jù)報(bào)道，迄今為止已經(jīng)通過表型、分子生物學(xué)方法以及16S rRNA、hsp65和其他基因測(cè)序鑒定的有 100 多個(gè)菌種[1]，其中常見的人體致病菌種有星形諾卡菌、豚鼠耳炎諾卡菌、巴西諾卡菌等，皮疽諾卡菌并不常見，國內(nèi)有關(guān)其顱內(nèi)感染的報(bào)道亦不多，感染人體后一般引起亞急性或慢性化膿性炎癥，是諾卡菌屬中較為罕見但最易引起播散性感染的亞種[2]。

皮疽諾卡菌感染通常見于免疫功能低下的患者，如器官移植、造血細(xì)胞移植 （HCT）、血液病或惡性腫瘤化療、遺傳性免疫缺陷、應(yīng)用免疫抑制劑治療的自身免疫性疾病或大劑量激素治療的患者[3]。諾卡菌感染的常見部位依次為肺部、腦部、皮膚，其中肺部感染常通過血液循環(huán)導(dǎo)致肺外播散，如腦、腎或其他器官。典型腦諾卡菌感染臨床上表現(xiàn)為逐步加重的頭痛、惡心、嘔吐、癲癇或意識(shí)障礙等癥狀，但少數(shù)患者可以急性起病，迅速進(jìn)展至昏迷、腦疝，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的諾卡菌病患者中，43.3%無相應(yīng)臨床表現(xiàn)[4]。其中皮疽諾卡菌感染肺部較為常見，超過一半的患者合并肺外播散，腦是最常見的播散部位，主要表現(xiàn)為腦膿腫或腦膜炎，如患者有腦占位性病變或腦膜刺激征表現(xiàn)，且有基礎(chǔ)疾病或者在服用免疫抑制劑或激素，應(yīng)警惕皮疽諾卡菌中樞感染。本例患者經(jīng)化療藥物及免疫抑制劑治療，導(dǎo)致免疫功能低下，使得感染皮疽諾卡菌的概率大大增加，其臨床表現(xiàn)先是肺部感染，繼而轉(zhuǎn)為頭痛，考慮其顱內(nèi)感染可能由肺部感染播散所致。

皮疽諾卡菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的診斷在臨床中具有一定的難度，因其在影像學(xué)檢查上無特異性，亦沒有特殊的臨床表現(xiàn)，往往容易被誤診為細(xì)菌或真菌感染，所以病原菌的及早分離鑒定對(duì)患者的診治尤為重要。但臨床研究表明，皮疽諾卡菌在常規(guī)培養(yǎng)中生長(zhǎng)緩慢，往往需要48～72 h甚至幾周才能發(fā)現(xiàn)菌落[5]，所以在采集合適的病原學(xué)標(biāo)本后，如患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，懷疑諾卡菌感染時(shí)，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系實(shí)驗(yàn)室加做宏基因組二代測(cè)序以盡早確診治療。

國內(nèi)外研究報(bào)道，大部分諾卡菌對(duì)阿米卡星、利奈唑胺和復(fù)方磺胺甲唑都敏感，其中皮疽諾卡菌對(duì)環(huán)丙沙星、亞胺培南、利奈唑胺敏感，其多重耐藥率明顯高于其他諾卡菌種，尤其對(duì)復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率較高[6-8]。相關(guān)指南推薦，藥物治療皮疽諾卡菌首選磺胺嘧啶或復(fù)方磺胺甲唑，可與其他抗菌藥物聯(lián)用，如阿米卡星、利奈唑胺、亞胺培南、美羅培南等，對(duì)于局限性感染患者，免疫功能正常者用藥療程至少3個(gè)月，免疫功能受損者至少6個(gè)月；而對(duì)于存在播散感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的患者，免疫功能正常者用藥療程至少6個(gè)月，免疫功能受損者至少12個(gè)月，期間應(yīng)注意定期隨訪檢測(cè)肝腎功能[7，9]。當(dāng)顱內(nèi)感染形成膿腫病灶＜2 cm且患者無免疫功能缺陷，可考慮藥物治療，如病灶＞2 cm或內(nèi)科治療無效，則考慮通過外科手術(shù)清創(chuàng)或膿腫引流治療。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)聯(lián)合使用利奈唑胺被證明具有良好的效果[10]。本例患者感染嚴(yán)重，且累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，我們?cè)谑走x復(fù)方磺胺甲唑的基礎(chǔ)上根據(jù)藥敏結(jié)果選擇聯(lián)用美羅培南和利奈唑胺，病情好轉(zhuǎn)出院后單用復(fù)方磺胺甲唑維持抗感染治療，隨訪至2022-10，患者病情穩(wěn)定，感染未復(fù)發(fā)。

早期診斷和針對(duì)性的抗生素個(gè)體化治療是治療皮疽諾卡菌顱內(nèi)感染的關(guān)鍵。由于不同的諾卡菌種對(duì)抗生素的耐藥性存在巨大差異，所以臨床醫(yī)師在使用抗生素治療之前，應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的菌種分型和藥敏試驗(yàn)，在治療過程中需要注意監(jiān)測(cè)患者肝腎功能的變化。由于迄今皮疽諾卡菌顱內(nèi)感染的治療尚無基于大量樣本數(shù)據(jù)的隊(duì)列研究的統(tǒng)一治療方案，所以在臨床中針對(duì)其治療需結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道及患者個(gè)體差異制定方案。