在生物技術(shù)制藥中,“單抗”—單克隆抗體藥物占有重要的地位,并逐漸成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主要方向。單克隆抗體藥物不僅在腫瘤治療中表現(xiàn)優(yōu)異,對(duì)于其他疾病也較好的療效,比如:奧馬珠單抗可顯著改善哮喘患者的癥狀、肺功能及生活質(zhì)量,減少哮喘惡化的發(fā)作次數(shù);英夫利昔單抗可快速、顯著緩解頑固性銀屑病、關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)和皮損癥狀,對(duì)疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹等類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀的減輕程度達(dá)60%。此外,英夫利昔單抗對(duì)克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝病等消化系統(tǒng)疾病都有較好的療效。
2022年12月14日,佩索利單抗注射液(商品名:圣利卓/Spevigo)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市,是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的用于治療成人泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP)急性發(fā)作的治療藥物。佩索利單抗本次注冊(cè)的適應(yīng)證僅針對(duì)GPP—在GPP急性期,單次給藥即可實(shí)現(xiàn)快速起效,并可維持療效至12周。
值得一提的是,佩索利單抗獲得NMPA突破性治療藥物認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)(審批)資格且與全球同步研發(fā)、同步注冊(cè)、同步獲批,在中國(guó)注冊(cè)獲批的時(shí)間僅比美國(guó)晚3個(gè)月(被FDA授予突破性療法認(rèn)定、“孤兒藥”認(rèn)定以及優(yōu)先審評(píng)資格; 2022年9月,獲FDA上市批準(zhǔn))。國(guó)內(nèi)上市2天后(2022年12月16日),歐盟委員會(huì)(EC)也授予佩索利單抗有條件上市許可。
一、膿皰型銀屑病
在講佩索利單抗之前,我們先來了解一下其適應(yīng)證中提到的銀屑病。
銀屑病即我們常說的“牛皮癬”,是一種遺傳和環(huán)境因素共同誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性和系統(tǒng)性疾病。根據(jù)臨床特征,銀屑病可分為尋常型、膿皰型、紅皮病型及關(guān)節(jié)病型,其中90%以上為尋常型。不同于尋常型銀屑病,GPP是一種罕見的、復(fù)發(fā)性或持續(xù)發(fā)作的可能危及生命的疾病,在中國(guó)的發(fā)病率約為十萬分之一。GPP患者的非肢端皮膚廣泛出現(xiàn)膿皰(充滿膿液的水泡),同時(shí)可伴有發(fā)熱、肌痛、白細(xì)胞增多等中毒癥狀,甚至引起危及生命的器官衰竭(如心力衰竭、腎衰竭)和感染并發(fā)癥(如敗血癥)。遺憾的是,目前GPP的病因尚不清楚,治療方案也很少。
另外,膿皰型銀屑病的共病*負(fù)擔(dān)也遠(yuǎn)高于尋常型銀屑病。膿皰型銀屑病的共病多數(shù)是關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎,其次是高血壓、銀屑病關(guān)節(jié)炎和糖尿病。至于疾病嚴(yán)重情況,尋常型銀屑病一般不會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)生命危險(xiǎn),但膿皰型銀屑病不一樣—根據(jù)歐洲的三項(xiàng)研究,膿皰型銀屑病患者的死亡率≥2例/百例患者·年。2021年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,相比僅接受口服藥物或糖皮質(zhì)類固醇藥物治療的患者,接受生物制劑的膿皰型銀屑病患者更年輕,而且共病更少,住院死亡率也有明顯降低。
所以,佩索利單抗注射液的上市為泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者提供了新的治療選擇。
二、佩索利單抗注射液
佩索利單抗注射液是目前唯一以白細(xì)胞介素36受體(IL-36R)為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞介素36(IL-36)是新的促炎細(xì)胞因子,是導(dǎo)致炎癥循環(huán)、皮膚炎癥、膿皰形成和異常組織重構(gòu)的主要細(xì)胞因子。IL-36在皮膚中大量表達(dá),并在銀屑病等皮膚病發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。佩索利單抗通過與IL-36R結(jié)合,可以阻斷人IL-36α、IL-36β和IL-36γ誘導(dǎo)的IL-36R活化,從而抑制GPP的炎癥信號(hào)通路,實(shí)現(xiàn)膿皰和皮損的快速清除。
1.臨床研究
佩索利單抗的獲批基于一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究—該研究是全球首個(gè)針對(duì)GPP發(fā)作患者進(jìn)行的國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究,覆蓋了包括中國(guó)在內(nèi)的12個(gè)國(guó)家/地區(qū)。研究中,項(xiàng)目組人員以2:1的比例,隨機(jī)分配GPP發(fā)作的患者給予靜脈注射佩索利單抗900 mg或安慰劑—兩組患者都可以在第8天接受開放標(biāo)簽的佩索利單抗治療作為救援治療,或兩者都接受,并隨訪至第12周。
1周后的結(jié)果顯示:在53名患者中,54.3%的患者經(jīng)佩索利單抗治療后皮膚無可見膿皰,而安慰劑組的這一數(shù)值為6%;42.9%的患者經(jīng)佩索利單抗治療后皮膚癥狀清除或幾乎清除。藥物不良反應(yīng)方面,佩索利單抗常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱和輕度至中度感染。在為期12周的治療過程中,一共20例IL-36受體治療的患者報(bào)告了不良反應(yīng),其中嚴(yán)重不良反應(yīng)6例,無不良反應(yīng)相關(guān)的死亡報(bào)告。
在這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,佩索利單抗治療1周時(shí)病灶清除率高于安慰劑,但也會(huì)帶來感染和全身藥物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。感染是皮膚病靶向藥中少見的不良反應(yīng),卻是佩索利單抗的常見不良反應(yīng)—這是因?yàn)榕逅骼麊慰箍赡芙档兔庖呦到y(tǒng)抗感染能力,增加感染風(fēng)險(xiǎn)。所以,如果患者有結(jié)核病史,在開始使用佩索利單抗之前應(yīng)先進(jìn)行結(jié)核的治療;患有活動(dòng)性結(jié)核病的患者應(yīng)密切觀察結(jié)核病癥狀和體征。如果存在感染或有感染癥狀,例如發(fā)燒、發(fā)冷、出汗或痰里有血、小便時(shí)肌肉酸痛、咳嗽和小便比平常頻繁、氣短等,需在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)處理再用藥。無獨(dú)有偶,治療銀屑病的英夫利西單抗感染發(fā)生率更高,僅上呼吸道感染發(fā)生率就超過25.3%。
2.藥物使用
臨床上,一般給予佩索利單抗900 mg單劑量靜脈輸注,輸注時(shí)間超過90分鐘;如果GPP癥狀持續(xù)存在,可在初始治療1周后再靜脈輸注900 mg,輸注時(shí)間仍應(yīng)超過90分鐘。輸注過程中,如果患者出現(xiàn)不同程度的過敏反應(yīng)、輕度或中度輸注相關(guān)反應(yīng),需要立即停止輸注并考慮給予適當(dāng)治療藥物—對(duì)可以繼續(xù)治療的患者,應(yīng)以較慢的輸注速度重新開始,逐漸增加輸注速度,以完成輸注[注意:如果輸注速度減慢或暫時(shí)停止,注射總時(shí)間(包括停止時(shí)間)不應(yīng)超過180分鐘]。
3.相關(guān)思考
總之,生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用越來越廣泛,尤其在治療中重度、難治性及特殊類型銀屑病方面發(fā)揮了積極的作用,而佩索利單抗則填補(bǔ)了GPP領(lǐng)域長(zhǎng)期以來的、未被滿足的治療需求。佩索利單抗“孤兒藥”的身份使其可以基于國(guó)外臨床試驗(yàn)的結(jié)果優(yōu)先快速審批,在中國(guó)也獲得了“綠色通道”的資格—這也是佩索利單抗沒有做Ⅲ期臨床試驗(yàn)就能上市的原因。但是,受罕見病發(fā)病率低的限制,針對(duì)GPP發(fā)作患者的臨床研究樣本量仍然不夠。需要更長(zhǎng)時(shí)間和更大型的臨床試驗(yàn)來明確佩索利單抗在GPP患者中的效果和風(fēng)險(xiǎn)。
賀飛,腫瘤臨床藥師,副主任藥師,2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。