在生物技術(shù)制藥中，“單抗”—單克隆抗體藥物占有重要的地位，并逐漸成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主要方向。單克隆抗體藥物不僅在腫瘤治療中表現(xiàn)優(yōu)異，對于其他疾病也較好的療效，比如：奧馬珠單抗可顯著改善哮喘患者的癥狀、肺功能及生活質(zhì)量，減少哮喘惡化的發(fā)作次數(shù)；英夫利昔單抗可快速、顯著緩解頑固性銀屑病、關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)和皮損癥狀，對疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹等類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀的減輕程度達60%。此外，英夫利昔單抗對克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝病等消化系統(tǒng)疾病都有較好的療效。

2022年12月14日，佩索利單抗注射液（商品名：圣利卓/Spevigo）獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，是國內(nèi)首個獲批的用于治療成人泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）急性發(fā)作的治療藥物。佩索利單抗本次注冊的適應(yīng)證僅針對GPP—在GPP急性期，單次給藥即可實現(xiàn)快速起效，并可維持療效至12周。

值得一提的是，佩索利單抗獲得NMPA突破性治療藥物認定和優(yōu)先審評（審批）資格且與全球同步研發(fā)、同步注冊、同步獲批，在中國注冊獲批的時間僅比美國晚3個月（被FDA授予突破性療法認定、“孤兒藥”認定以及優(yōu)先審評資格； 2022年9月，獲FDA上市批準）。國內(nèi)上市2天后（2022年12月16日），歐盟委員會（EC）也授予佩索利單抗有條件上市許可。

一、膿皰型銀屑病

在講佩索利單抗之前，我們先來了解一下其適應(yīng)證中提到的銀屑病。

銀屑病即我們常說的“牛皮癬”，是一種遺傳和環(huán)境因素共同誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性和系統(tǒng)性疾病。根據(jù)臨床特征，銀屑病可分為尋常型、膿皰型、紅皮病型及關(guān)節(jié)病型，其中90%以上為尋常型。不同于尋常型銀屑病，GPP是一種罕見的、復(fù)發(fā)性或持續(xù)發(fā)作的可能危及生命的疾病，在中國的發(fā)病率約為十萬分之一。GPP患者的非肢端皮膚廣泛出現(xiàn)膿皰（充滿膿液的水泡），同時可伴有發(fā)熱、肌痛、白細胞增多等中毒癥狀，甚至引起危及生命的器官衰竭（如心力衰竭、腎衰竭）和感染并發(fā)癥（如敗血癥）。遺憾的是，目前GPP的病因尚不清楚，治療方案也很少。

另外，膿皰型銀屑病的共病*負擔(dān)也遠高于尋常型銀屑病。膿皰型銀屑病的共病多數(shù)是關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎，其次是高血壓、銀屑病關(guān)節(jié)炎和糖尿病。至于疾病嚴重情況，尋常型銀屑病一般不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)生命危險，但膿皰型銀屑病不一樣—根據(jù)歐洲的三項研究，膿皰型銀屑病患者的死亡率≥2例/百例患者·年。2021年發(fā)表的一項研究顯示，相比僅接受口服藥物或糖皮質(zhì)類固醇藥物治療的患者，接受生物制劑的膿皰型銀屑病患者更年輕，而且共病更少，住院死亡率也有明顯降低。

所以，佩索利單抗注射液的上市為泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者提供了新的治療選擇。

二、佩索利單抗注射液

佩索利單抗注射液是目前唯一以白細胞介素36受體（IL-36R）為靶點的人源化單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素36（IL-36）是新的促炎細胞因子，是導(dǎo)致炎癥循環(huán)、皮膚炎癥、膿皰形成和異常組織重構(gòu)的主要細胞因子。IL-36在皮膚中大量表達，并在銀屑病等皮膚病發(fā)病機制中扮演重要角色。佩索利單抗通過與IL-36R結(jié)合，可以阻斷人IL-36α、IL-36β和IL-36γ誘導(dǎo)的IL-36R活化，從而抑制GPP的炎癥信號通路，實現(xiàn)膿皰和皮損的快速清除。

1.臨床研究

佩索利單抗的獲批基于一項Ⅱ期臨床試驗研究—該研究是全球首個針對GPP發(fā)作患者進行的國際多中心、雙盲、隨機對照研究，覆蓋了包括中國在內(nèi)的12個國家/地區(qū)。研究中，項目組人員以2：1的比例，隨機分配GPP發(fā)作的患者給予靜脈注射佩索利單抗900 mg或安慰劑—兩組患者都可以在第8天接受開放標簽的佩索利單抗治療作為救援治療，或兩者都接受，并隨訪至第12周。

1周后的結(jié)果顯示：在53名患者中，54.3%的患者經(jīng)佩索利單抗治療后皮膚無可見膿皰，而安慰劑組的這一數(shù)值為6%；42.9%的患者經(jīng)佩索利單抗治療后皮膚癥狀清除或幾乎清除。藥物不良反應(yīng)方面，佩索利單抗常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱和輕度至中度感染。在為期12周的治療過程中，一共20例IL-36受體治療的患者報告了不良反應(yīng)，其中嚴重不良反應(yīng)6例，無不良反應(yīng)相關(guān)的死亡報告。

在這項Ⅱ期臨床試驗中，佩索利單抗治療1周時病灶清除率高于安慰劑，但也會帶來感染和全身藥物反應(yīng)的風(fēng)險。感染是皮膚病靶向藥中少見的不良反應(yīng)，卻是佩索利單抗的常見不良反應(yīng)—這是因為佩索利單抗可能降低免疫系統(tǒng)抗感染能力，增加感染風(fēng)險。所以，如果患者有結(jié)核病史，在開始使用佩索利單抗之前應(yīng)先進行結(jié)核的治療；患有活動性結(jié)核病的患者應(yīng)密切觀察結(jié)核病癥狀和體征。如果存在感染或有感染癥狀，例如發(fā)燒、發(fā)冷、出汗或痰里有血、小便時肌肉酸痛、咳嗽和小便比平常頻繁、氣短等，需在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行相應(yīng)處理再用藥。無獨有偶，治療銀屑病的英夫利西單抗感染發(fā)生率更高，僅上呼吸道感染發(fā)生率就超過25.3%。

2.藥物使用

臨床上，一般給予佩索利單抗900 mg單劑量靜脈輸注，輸注時間超過90分鐘；如果GPP癥狀持續(xù)存在，可在初始治療1周后再靜脈輸注900 mg，輸注時間仍應(yīng)超過90分鐘。輸注過程中，如果患者出現(xiàn)不同程度的過敏反應(yīng)、輕度或中度輸注相關(guān)反應(yīng)，需要立即停止輸注并考慮給予適當(dāng)治療藥物—對可以繼續(xù)治療的患者，應(yīng)以較慢的輸注速度重新開始，逐漸增加輸注速度，以完成輸注[注意：如果輸注速度減慢或暫時停止，注射總時間（包括停止時間）不應(yīng)超過180分鐘]。

3.相關(guān)思考

總之，生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用越來越廣泛，尤其在治療中重度、難治性及特殊類型銀屑病方面發(fā)揮了積極的作用，而佩索利單抗則填補了GPP領(lǐng)域長期以來的、未被滿足的治療需求。佩索利單抗“孤兒藥”的身份使其可以基于國外臨床試驗的結(jié)果優(yōu)先快速審批，在中國也獲得了“綠色通道”的資格—這也是佩索利單抗沒有做Ⅲ期臨床試驗就能上市的原因。但是，受罕見病發(fā)病率低的限制，針對GPP發(fā)作患者的臨床研究樣本量仍然不夠。需要更長時間和更大型的臨床試驗來明確佩索利單抗在GPP患者中的效果和風(fēng)險。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。