2023年6月30日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)1類(lèi)創(chuàng)新藥培莫沙肽注射液上市。培莫沙肽注射液可以促進(jìn)體內(nèi)紅細(xì)胞增殖，改善慢性腎病患者的貧血及相關(guān)癥狀，適用于未接受紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）治療的成人非透析患者及正在接受短效促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療的成人透析患者（不適用于在需要立即糾正貧血的患者中替代紅細(xì)胞輸注）。國(guó)家藥監(jiān)局在官網(wǎng)上還同時(shí)公布了拓培非格司亭注射液和伊基奧侖賽注射液這2款新藥的獲批上市通知—即3款新藥于同一天獲批上市。至此，以上半年累計(jì)為20款新藥和生物類(lèi)似物頒發(fā)上市許可的成績(jī)，國(guó)家藥監(jiān)局也創(chuàng)下了新的記錄（2021年上半年累計(jì)批準(zhǔn)17款）。

培莫沙肽是一種長(zhǎng)效的多肽類(lèi)EPO受體激動(dòng)劑，第三代ESAs。迄今為止，全球共有2款長(zhǎng)效EPO受體激動(dòng)劑獲批上市，另一款為培尼沙肽（Peginesatide）。2012年3月，培尼沙肽于美國(guó)獲批上市，但由于嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，上市不到一年即于2013年2月被迫撤市。

那么，為什么說(shuō)這次培莫沙肽注射液的上市是腎性貧血患者的新選擇呢？還有哪些其他選擇呢？今天，藥師就帶大家簡(jiǎn)單地了解一下這種藥物以及腎性貧血治療的現(xiàn)狀。

一、慢性腎臟病性貧血及治療現(xiàn)狀

1.慢性腎臟病性貧血

慢性腎臟病性貧血（腎性貧血）是慢性腎臟病（CKD）的常見(jiàn)并發(fā)癥。腎性貧血不僅影響患者的認(rèn)知能力和生活質(zhì)量，還會(huì)加速CKD進(jìn)展，增加心力衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，非透析CKD患者腎性貧血發(fā)生率約50%，CKD 5期和透析患者的患病率在64%～100%之間。

腎性貧血發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中，EPO不足是最重要原因。EPO又稱(chēng)紅細(xì)胞刺激因子、促紅素，是由165個(gè)氨基酸組成的一種內(nèi)源性糖蛋白激素，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是“骨髓紅系集落形成單位”分化成熟過(guò)程中的重要因子，因可刺激紅細(xì)胞生成而得名?，F(xiàn)研究已證實(shí)，EPO在人體腎臟等多器官均有分泌，通過(guò)與靶細(xì)胞上特異性的EPO受體結(jié)合發(fā)揮各種生物效應(yīng)。其中，通過(guò)與骨髓紅細(xì)胞前體細(xì)胞上表達(dá)的EPO受體結(jié)合，促進(jìn)紅系祖細(xì)胞增生、分化和成熟。由于CKD可導(dǎo)致EPO絕對(duì)下降或相對(duì)缺乏，從而不能滿(mǎn)足糾正貧血的需要。

此外，鐵缺乏、慢性炎癥、慢性失血（尤其是血液透析患者）、營(yíng)養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨髓纖維化和鋁中毒以及其他影響因素（如尿毒癥毒素導(dǎo)致的骨髓抑制與紅細(xì)胞壽命縮短）等均與腎性貧血相關(guān)。

2.治療現(xiàn)狀

目前，臨床應(yīng)用ESAs是治療腎性貧血的主要手段。

在這之前，輸血是治療腎性貧血的唯一辦法，但其輸血反應(yīng)、過(guò)敏、疾病傳播、鐵超載等并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量低、心血管并發(fā)癥和病死率高。1989年，第一個(gè)重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）正式應(yīng)用于臨床，絕大多數(shù)腎性貧血患者擺脫了輸血需求，同時(shí)也降低了心血管及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，最新發(fā)布的《中國(guó)腎性貧血診斷與治療基層醫(yī)生培訓(xùn)手冊(cè)》明確指出，“腎性貧血的總體治療目的是避免患者輸血，減少心血管事件發(fā)生，改善認(rèn)知功能和提高生活質(zhì)量”。

近年來(lái)，隨著rhEPO、鐵劑以及低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）等新型藥物的陸續(xù)上市，臨床醫(yī)生有了多種藥物選擇，腎性貧血的治療效果也取得了較大的進(jìn)展。但是，現(xiàn)實(shí)情況卻不容樂(lè)觀：我國(guó)腎性貧血患者的治療率與達(dá)標(biāo)率都較低。一項(xiàng)調(diào)查顯示，非透析CKD患者中，只有39.8%的貧血患者接受rhEPO治療，27.1%患者接受鐵劑治療，22.7%的患者血紅蛋白（Hb）小于70 g/L時(shí)才開(kāi)始治療，治療后Hb達(dá)標(biāo)（110～120 g/L）率僅為8.2%。

二、培莫沙肽的藥學(xué)特點(diǎn)及臨床試驗(yàn)結(jié)果

1.培莫沙肽的藥學(xué)特點(diǎn)

培莫沙肽的藥理及臨床研究顯示，其對(duì)EPO受體具有高選擇性：與EPO受體的同源二聚體（發(fā)揮促紅細(xì)胞生成作用）結(jié)合能力強(qiáng)，促紅作用與傳統(tǒng)ESAs相當(dāng)，但與非促紅作用的異源二聚體（神經(jīng)保護(hù)等）結(jié)合能力較低，具有安全性?xún)?yōu)勢(shì)。另外，培莫沙肽分子結(jié)構(gòu)中不含賴(lài)氨酸，不會(huì)發(fā)生氨甲?；?；相比短效ESAs，培莫沙肽經(jīng)聚乙二醇修飾，顯著延長(zhǎng)半衰期，只需每4周給藥一次，給藥頻率的降低（現(xiàn)有ESAs需每周1次或2次皮下給藥）有助提高患者的服藥依從性。

習(xí)慣上，培莫沙肽被劃分為第三代ESAs。第一代ESAs有兩種短效rhEPO，分別是rhEPOα和rhEPOβ，是目前中國(guó)患者臨床使用的主要ESAs治療藥。第二代ESAs的代表藥達(dá)依泊汀α和甲基聚乙二醇EPOβ，分別是在EPOα基礎(chǔ)上高糖基化和在EPOβ基礎(chǔ)上聚乙二醇化得到的產(chǎn)品，特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)，但都沒(méi)有在中國(guó)上市。第三代ESAs為長(zhǎng)效EPO受體激動(dòng)劑，代表藥是培莫沙肽和培尼沙肽。

2.臨床試驗(yàn)結(jié)果

國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)培莫沙肽上市，是基于一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、陽(yáng)性藥物對(duì)照、非劣效性關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究（CTR20190209）結(jié)果。研究共納入372例患者，旨在評(píng)估接受過(guò)EPO類(lèi)藥物治療的CKD透析患者使用培莫沙肽對(duì)比rhEPO（利血寶）治療貧血的有效性和安全性。主要終點(diǎn)是第24周患者的Hb水平的平均值相對(duì)基線(xiàn)的變化。

該研究結(jié)果達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，培莫沙肽呈現(xiàn)優(yōu)效性；在健康受試者和腎性貧血患者中，培莫沙肽具有良好的安全性和耐受性；在CKD人群中，培莫沙肽相較利血寶未增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，并有潛在的安全性?xún)?yōu)勢(shì)，患者依從性良好。

三、注意事項(xiàng)

1.抗貧血藥使用注意事項(xiàng)

rhEPO有引起血栓的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于血液高凝狀態(tài)及未控制的嚴(yán)重高血壓患者。EPO可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及增加轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用rhEPO。

另外，CKD患者普遍存在鐵缺乏，ESAs治療同時(shí)補(bǔ)充鐵劑是提高療效及降低ESAs使用劑量的重要措施。補(bǔ)鐵方面，口服鐵劑的缺點(diǎn)是吸收差、胃腸道刺激大，導(dǎo)致患者依從性低；靜脈補(bǔ)鐵則容易導(dǎo)致鐵超載，加重肝損傷、氧化損傷、增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)，在臨床使用中應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)。而且，靜脈補(bǔ)鐵還會(huì)促進(jìn)炎癥和細(xì)菌生長(zhǎng)，原則上禁用于全身活動(dòng)性感染和急、慢性感染患者。此外，靜脈鐵劑不能與口服鐵劑同時(shí)使用。

2.rhEPO和ESAs的區(qū)別

rhEPO是一種通過(guò)基因重組技術(shù)得到的生物藥，包括EPOα、EPOβ兩種藥物。1995年，rhEPO在我國(guó)獲批上市。皮下注射rhEPO的人體半衰期約11～25小時(shí)。ESAs指能夠刺激紅細(xì)胞生成的物質(zhì)，除了rhEPO外，還包括達(dá)依泊汀α、EPO受體激動(dòng)劑等，涵蓋更廣。

最后，由于我國(guó)老齡人口基數(shù)大，CKD的發(fā)病率逐年上升，作為唯一的長(zhǎng)效EPO受體激動(dòng)劑，培莫沙肽的上市為我國(guó)腎性貧血患者提供了新的治療選擇。此外，全球尚有7款重組EPO或EPO類(lèi)似物類(lèi)藥物正在臨床應(yīng)用。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。