王 琴 焦琳娜 何建麗 宋志彬

中山市小欖人民醫(yī)院，廣東 中山528415

Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種罕見(jiàn)且致命的神經(jīng)肌肉X連鎖隱性遺傳病，主要由于基因缺陷導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白缺乏，造成肌細(xì)胞膜不穩(wěn)定并導(dǎo)致肌細(xì)胞壞死和功能喪失而發(fā)病［1-2］。近年來(lái)對(duì)于DMD 治療藥物有了很多進(jìn)展，包括針對(duì)基因缺陷治療，如外顯子跳躍、基因替代療法、基因編輯、終止密碼子通讀療法，以及針對(duì)DMD 繼發(fā)病理改變的治療，如糖皮質(zhì)激素、新型抗炎化合物、肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑、核因子抑制劑和心臟保護(hù)化合物及干細(xì)胞治療等［3-11］。很早有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素在DMD 中能改善肌肉運(yùn)動(dòng)功能，也能延緩心肌損害，延緩患者不能行走的時(shí)間，延長(zhǎng)患者的生存年限，其作用也被循證醫(yī)學(xué)所證實(shí)，但糖皮質(zhì)激素在應(yīng)用中出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，包括生長(zhǎng)遲緩、激素失衡、免疫抑制、心臟纖維化、骨脆性、代謝紊亂、體質(zhì)量增加、行為障礙、青春期發(fā)育遲緩和脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等［12-15］。伐莫洛酮（vamorolone）是近些年發(fā)現(xiàn)的一種類(lèi)似糖皮質(zhì)激素的抗炎甾體類(lèi)的新型藥物，可優(yōu)化傳統(tǒng)的甾體抗炎活性［3，16-19］。通過(guò)GRE 介導(dǎo)的配體/受體二聚體結(jié)合的基因轉(zhuǎn)錄丟失，NF-κB抑制抗炎活性被保留，由于這種修飾，伐莫洛酮不會(huì)誘導(dǎo)GRE介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，但仍通過(guò)抑制NF-κB 活性保持抗炎活性，且鹽皮質(zhì)激素受體活性從激動(dòng)劑改變?yōu)檗卓箘?，減少了很多不良反應(yīng)。在很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伐莫洛酮與糖皮質(zhì)激素有類(lèi)似的抗炎作用，但不良反應(yīng)明顯減少，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伐莫洛酮治療DMD 時(shí)能夠保護(hù)患者肌肉功能，延長(zhǎng)行走時(shí)間，是一種治療DMD比較有前途的創(chuàng)新藥物［19］。

1 伐莫洛酮治療DMD的作用機(jī)制

DMD 是一種進(jìn)行性肌肉疾病，由肌纖維質(zhì)膜上肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的遺傳缺失引起。由此產(chǎn)生的膜不穩(wěn)定和慢性肌纖維變性及再生引發(fā)多種病理途徑：炎癥、纖維化和氧化應(yīng)激。在DMD患兒出現(xiàn)明顯臨床癥狀的前幾年，即可在肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白缺乏的肌肉中檢測(cè)到NF-κB激活的病理性增加，NF-κB調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和肌纖維中多種炎癥基因的表達(dá)，浸潤(rùn)和激活這些細(xì)胞可引發(fā)肌肉細(xì)胞死亡，這種慢性炎癥狀態(tài)很可能會(huì)加劇膜損傷并導(dǎo)致疾病進(jìn)展［1，3］。糖皮質(zhì)激素是目前認(rèn)為能夠減慢DMD 患者肌力和運(yùn)動(dòng)功能衰退的有效藥物，長(zhǎng)期每日服用糖皮質(zhì)激素能明顯延緩患者病情進(jìn)展，其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制NF-κB通路抑制炎癥，激活鈣調(diào)磷酸酶NFAT通路抑制肌壞死。目前強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍是最常用的激素治療藥物，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的地夫可特也可用于DMD，且多數(shù)DMD 患者更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，使用糖皮質(zhì)激素抗炎藥治療可延緩疾病進(jìn)展，是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法［12，20-21］。盡管糖皮質(zhì)激素具有臨床益處，但會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，降低患者的生活質(zhì)量，包括骨骼脆性增加和頻繁的脊椎骨折、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、青春期延遲、代謝紊亂和體質(zhì)量增加、腎上腺抑制、對(duì)情緒和行為的不良影響等。伐莫洛酮具有與傳統(tǒng)皮質(zhì)類(lèi)固醇抗炎藥不同的作用機(jī)制，因其具有不同的NF-κB 抑制（抗炎）活性，同時(shí)失去了與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合和激活相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄活性，還對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體有強(qiáng)大的拮抗活性［17-18，22-25］。

伐莫洛酮是一種新型的解離性甾體抗炎藥，將傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素上的11-β羥基或11-酮基被碳9 和11 之間的雙鍵取代［22］。由于這種修飾，伐莫洛酮不會(huì)誘導(dǎo)GRE 介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，但仍通過(guò)抑制NF-κB活性保持抗炎活性，與皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)（糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體）相同的靶受體結(jié)合，但表現(xiàn)出不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制差異。伐莫洛酮的陽(yáng)性基因轉(zhuǎn)錄活性（反式激活）低于皮質(zhì)類(lèi)固醇，但保留了對(duì)NF-κB促炎途徑的抑制作用（反式抑制）［25］。伐莫洛酮在甾體C 環(huán)上獨(dú)特地缺乏11β-羥基/羰基部分，從而改變了與受體的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系。此外，伐莫洛酮不能被調(diào)節(jié)11-β羥類(lèi)固醇脫氫酶所作用，是鹽皮質(zhì)激素受體的強(qiáng)效拮抗劑，而大多數(shù)皮質(zhì)類(lèi)固醇是激動(dòng)劑。這樣的作用機(jī)制讓伐莫洛酮相對(duì)于傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素有類(lèi)似甚至更好的抗炎作用，但沒(méi)有與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)（生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、骨疾病、肌肉萎縮、代謝紊亂和體質(zhì)量增加、腎上腺抑制、對(duì)情緒和行為的不良影響等）。伐莫洛酮治療DMD 患者與糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及途徑相同，由于結(jié)構(gòu)的改變，不良反應(yīng)卻明顯減少（圖1）。

圖1 伐莫洛酮與強(qiáng)的松的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制對(duì)比Figure 1 Structure and mechanism of vamorolone vs prednisone

2 伐莫洛酮治療DMD的方案

Hoffman 等［26］在Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)伐莫洛酮作為一種解離性類(lèi)固醇，保留糖皮質(zhì)激素（激動(dòng)劑）和鹽皮質(zhì)激素（拮抗劑）受體的高親和力，在20 mg·kg-1·d-1的劑量下未顯示出糖皮質(zhì)激素藥物的藥效學(xué)安全性問(wèn)題。在1～20 mg·kg-1·d-1所有劑量水平下，伐莫洛酮表現(xiàn)出耐受性良好。與強(qiáng)的松相似，伐莫洛酮的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝相似，且沒(méi)有傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素藥物的不良反應(yīng)（骨質(zhì)疏松、代謝紊亂、免疫抑制）。伐莫洛酮對(duì)腎上腺軸的抑制作用明顯低于強(qiáng)的松，Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究證實(shí)了其臨床安全性。后期Ⅱa 期臨床試驗(yàn)顯示伐莫洛酮最高劑量（6.0 mg·kg-1·d-1）下安全且耐受性良好［19］，藥代動(dòng)力學(xué)與潑尼松相似。與糖皮質(zhì)激素相比，伐莫洛酮安全性有所提高，如胰島素抵抗降低、腎上腺抑制減少，僅在最高劑量水平下出現(xiàn)骨吸收增加和骨形成減少，再次證明伐莫洛酮的有效性及安全性。Hoffman 等［27］在一項(xiàng)為期24 周的伐莫洛酮對(duì)48 例DMD患者的探索性開(kāi)放標(biāo)簽、多次遞增劑量研究中，證實(shí)了2.0、6.0 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮的療效，最高劑量的伐莫洛酮（6.0 mg·kg-1·d-1）相當(dāng)于在治療DMD患者中9 倍強(qiáng)的松的劑量，6 分鐘行走試驗(yàn)（6-minute walking test，6MWT）及10 米行走時(shí)間（time to run/walk 10-meter，TTRW）相比2.0 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮有更大的改善。然而，該劑量也顯示出比2.0 mg·kg-1·d-1劑量更大的安全性問(wèn)題，BMI評(píng)分與強(qiáng)的松相似，腎上腺軸抑制的發(fā)生率增加，治療24 周后88.9%的患者發(fā)生腎上腺軸抑制，同時(shí)胰島素抵抗發(fā)生率也增加。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)2.0 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮可能在改善肌肉運(yùn)動(dòng)功能及安全性方面更具優(yōu)勢(shì)。研究者繼續(xù)在這些研究的基礎(chǔ)上觀察了長(zhǎng)達(dá)18 個(gè)月的數(shù)據(jù)［28］發(fā)現(xiàn)，在18 個(gè)月的治療期內(nèi)，與皮質(zhì)類(lèi)固醇開(kāi)始使用患者相比，伐莫洛酮治療與某些運(yùn)動(dòng)結(jié)果的改善有關(guān)，且不良事件比使用糖皮質(zhì)激素治療的患者少很多，不會(huì)導(dǎo)致庫(kù)欣樣外觀、體質(zhì)量增加、多毛癥和行為改變，這個(gè)研究支持用2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮治療DMD男童，具有良好的安全性。

Guglieri 等［29］在多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伐莫洛酮在24周的治療期內(nèi)被證明對(duì)DMD男孩有效且安全，此研究在觀察指標(biāo)中不僅納入效果指標(biāo)（運(yùn)動(dòng)改善指標(biāo)）：臥位到站位的速度時(shí)間（time to stand from supine velocity，TTSTAND）、6MWT、TTRW、爬4 級(jí)樓梯時(shí)間（time to climb 4 stairs，TTCLIMB）及 北 極星動(dòng)態(tài)評(píng)估（Northstar ambulatory assessment，NSAA），還將安全性指標(biāo)進(jìn)行比較分析，包括促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)、生長(zhǎng)及骨生物標(biāo)志物。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)伐莫洛酮將對(duì)DMD 運(yùn)動(dòng)結(jié)果的改善療效與皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)的一些安全問(wèn)題（生長(zhǎng)減速、骨骼生物標(biāo)志物異常）區(qū)分開(kāi)來(lái)。潑尼松和伐莫洛酮（6 mg·kg-1·d-1）所有5 種運(yùn)動(dòng)結(jié)果療效相似，2 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮在TTSTAND、6MWT 和NSAA 的療效與潑尼松相似，但對(duì)TTRW和TTCLIMB改善療效較差。伐莫洛酮可能是比潑尼松更安全的替代品，6 mg·kg-1·d-1伐莫洛酮療效可等同于潑尼松，該研究顯示出伐莫洛酮?jiǎng)┝恳蕾囆缘目寡谆钚浴４隧?xiàng)研究將為伐莫洛酮的有效性和安全性提供Ⅰ級(jí)證據(jù)。在長(zhǎng)達(dá)6 個(gè)月劑量測(cè)定和24 個(gè)月長(zhǎng)期延長(zhǎng)試驗(yàn)中［28］，對(duì)于入組時(shí)4～7 歲的DMD 男孩，從基線到30 個(gè)月，伐莫洛酮治療與TTSTAND速度的變化無(wú)關(guān)。與標(biāo)準(zhǔn)劑量的糖皮質(zhì)激素治療相似，伐莫洛酮與長(zhǎng)達(dá)30 個(gè)月的肌肉力量和功能維持相關(guān)，且與糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的生長(zhǎng)減速相比，提高了身高生長(zhǎng)速度，表明伐莫洛酮可能是治療DMD的有吸引力的候選藥物。

一項(xiàng)關(guān)于4 個(gè)臨床試驗(yàn)（Hoffman 等［27］、Mah等［28］、Smith等［16］及Guglieri等［29］）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)［22］，與安慰劑組相比，伐莫洛酮組與TTSTAND 速度增加、TTRW 速度增加和TTCLIMB 速度增加之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相關(guān)性。與糖皮質(zhì)激素組相比，伐莫洛酮組與TTRW速度增加和年齡身高百分位數(shù)增加之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相關(guān)性。然而，匯總分析顯示伐莫洛酮組和糖皮質(zhì)激素組在TTSTAND 速度、TTCLIMB速度和BMI評(píng)分方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

通過(guò)以上多期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮在DMD患者的治療中益處較多，不良反應(yīng)明顯少于糖皮質(zhì)激素，臨床可根據(jù)DMD患兒具體情況早期給予2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮，長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月治療的不良反應(yīng)相對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)少很多，長(zhǎng)期治療的安全性更高。

3 伐莫洛酮治療DMD的不良反應(yīng)

目前糖皮質(zhì)激素在DMD 臨床應(yīng)用的研究仍較多，探討了不同劑量糖皮質(zhì)激素在DMD 中的應(yīng)用，目前糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)仍限制了其使用時(shí)間［30-33］。與糖皮質(zhì)激素相比，伐莫洛酮結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致其不良后果明顯減少。持續(xù)使用伐莫洛酮治療長(zhǎng)達(dá)30 個(gè)月與線性生長(zhǎng)減速無(wú)關(guān)，而生長(zhǎng)延遲是公認(rèn)的與傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良結(jié)果，與實(shí)足年齡相比，使用伐莫洛酮治療的男孩骨齡延遲更小［28］。在使用伐莫洛酮提高生長(zhǎng)速度的情況下，輕微的骨齡延遲預(yù)計(jì)有利于這些患者獲得更高的成人身高和更大的剩余生長(zhǎng)潛力。盡管一些接受高劑量治療的伐莫洛酮參與者減少了劑量以應(yīng)對(duì)不希望的體質(zhì)量增加，但與接受糖皮質(zhì)激素治療的DMD 患者相比，接受伐莫洛酮治療的參與者平均BMI評(píng)分變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。迄今為止，藥理學(xué)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)表明，伐莫洛酮與短期有害的骨骼結(jié)果無(wú)關(guān)，與經(jīng)典糖皮質(zhì)激素治療相比，伐莫洛酮與胰島素抵抗無(wú)相同關(guān)聯(lián)，然而長(zhǎng)期的伐莫洛酮治療可能與腎上腺抑制有關(guān)［34-38］。

高劑量伐莫洛酮（6 mg·kg-1·d-1）治療未阻礙生長(zhǎng)，皮質(zhì)類(lèi)固醇可降低血清骨鈣素，但伐莫洛酮不會(huì)。伐莫洛酮治療的DMD患者庫(kù)欣樣外觀、體質(zhì)量增加、多毛癥和行為改變的發(fā)生率較低。總之，結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，根據(jù)運(yùn)動(dòng)功能結(jié)果評(píng)估，伐莫洛酮治療DMD 患者的療效與皮質(zhì)類(lèi)固醇相似。目前初步評(píng)估表明，伐莫洛酮治療降低了通常與皮質(zhì)類(lèi)固醇治療相關(guān)的安全問(wèn)題的發(fā)生率［16］。

4 總結(jié)與展望

關(guān)于DMD 治療方法的研究越來(lái)越多，其中基因治療手段有可能使患者從病因上得以治療，但在DMD 基因療法的臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中，許多重要問(wèn)題浮出水面，如外顯子跳過(guò)效率低、免疫毒性引起的嚴(yán)重不良事件和死亡［39-40］。同時(shí)，目前基因治療的費(fèi)用高昂，絕大多數(shù)患者無(wú)法得到基因治療，目前基因治療仍面臨很多問(wèn)題及挑戰(zhàn)［41］。糖皮質(zhì)激素在DMD 治療中仍占據(jù)很重要的地位。伐莫洛酮作為一種新型的游離甾體化合物，其將傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素上的11-β羥基或11-酮基被碳9和11之間的雙鍵取代，保留了類(lèi)固醇藥物的抗炎活性，但沒(méi)有與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)（生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、骨疾病、肌肉萎縮、代謝紊亂和體質(zhì)量增加、腎上腺抑制、對(duì)情緒和行為的不良影響等）。2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮在DMD的治療中益處較多，不良反應(yīng)明顯少于糖皮質(zhì)激素，臨床根據(jù)DMD 患兒具體情況早期給予2.0～6.0 mg·kg-1·d-1的伐莫洛酮治療可能是安全的。伐莫洛酮在未來(lái)可能為DMD患兒帶來(lái)更多的臨床獲益。