劉 森 王 婷 郭延勇 聶 斐 劉 琨

山東省戴莊醫(yī)院，山東 濟寧272051

顱腦結(jié)構(gòu)性病變繼發(fā)癲癇是顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變和癲癇的一種并存狀態(tài)，指在癲癇診斷成立的同時，CT、MRI、DSA 等神經(jīng)影像學(xué)檢查、術(shù)中肉眼或手術(shù)顯微鏡所見、術(shù)后病理學(xué)檢查等證實存在有顱腦部的異常病理結(jié)構(gòu)［1-2］，包括腦軟化灶、海馬硬化、腫瘤、血管畸形、炎癥［3］、腦局灶性發(fā)育不良及灰質(zhì)異位等，是導(dǎo)致難治性癲癇的常見原因。近年來，γ-刀作為一種精確的立體定向放射治療技術(shù)，在顱內(nèi)腦血管畸形、良性腫瘤及低級別膠質(zhì)瘤等治療上取得良好效果，而這些顱內(nèi)病變往往以癲癇為首發(fā)或主要表現(xiàn)，γ-刀治療后隨著顱內(nèi)病灶的縮小或消失，癲癇亦明顯好轉(zhuǎn)。目前對γ-刀治療腦血管畸形繼發(fā)癲癇的報道較多［4-6］，對γ-刀治療顱腦結(jié)構(gòu)性病變所致癲癇的綜合系統(tǒng)研究較少。為此，本研究選取60 例顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變繼發(fā)癲癇患者，分析γ-刀聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療的臨床效果及VEEG 監(jiān)測隨訪情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2017-01—2021-06 山東省戴莊醫(yī)院診治的60例以癲癇為主要表現(xiàn)的顱腦結(jié)構(gòu)性病變患者，根據(jù)治療方法分為γ-刀聯(lián)合藥物治療組（γ-刀組）和單純藥物治療組（對照組），每組30 例。γ-刀組：男14 例，女16 例；年齡13～58（35±0.56）歲；病程5 個月～6（2.65±0.35）a。對照組：男16例，女14例；年齡12～60（34±0.62）歲；病程6個月～5（2.43±0.43）a。發(fā)作類型：γ-刀組單純部分性發(fā)作10 例，復(fù)雜部分性發(fā)作12 例，部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作8 例；對照組單純部分性發(fā)作8 例，復(fù)雜部分性發(fā)作13 例，部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作9 例。發(fā)作頻率：γ-刀組每年發(fā)作≤6 次7 例，7～12 次16例，≥13 次7 例；對照組每年發(fā)作≤6 次10 例，7～12次13例，≥13次7例。2組患者性別、年齡、病程及發(fā)作頻次等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)山東省戴莊醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者或家屬對研究知情同意，并簽署同意書。

1.2 選擇標準入組標準：（1）符合癲癇、癲癇綜合征分類標準［7］；（2）經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查證實為顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病理病變；（3）病灶體積≤3 cm3；（4）能夠遵醫(yī)囑規(guī)律性服用抗癲癇藥物者。排除標準：（1）癲癇為持續(xù)狀態(tài)者；（2）顱腦影像學(xué)檢查正常的癲癇患者；（3）其他類型的腦部疾病者；（4）合并其他嚴重器質(zhì)性疾病者；（5）不能按醫(yī)囑規(guī)律服用抗癲癇藥物者。

1.3 顱腦影像學(xué)和VEEG檢查（1）腦MRI：所有患者均行腦MRI檢查，并排除顱內(nèi)多發(fā)病灶，腦MRI均提示結(jié)構(gòu)性病理病變，其中γ-刀組腦軟化灶10例，海馬硬化6 例，顱內(nèi)占位3例（考慮腦膜瘤2例，低級別膠質(zhì)瘤1例），腦血管畸形9例（包括動靜脈畸形或海綿狀血管瘤），局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良2例；對照組中腦軟化灶13例，海馬硬化5例，顱內(nèi)占位2例（均考慮腦膜瘤），腦血管畸形7 例，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良3 例。（2）VEEG：采用日本光電1200-C 型視頻腦電圖機進行長程視頻及EEG 監(jiān)測。按照國際10/20 系統(tǒng)放置電極，行32 導(dǎo)聯(lián)描述記錄，常規(guī)描記時間16 h，部分患者捕獲典型臨床發(fā)作，每例患者的間期腦電分析包括清醒及睡眠各個階段。監(jiān)測過程中均進行睜閉眼、過度換氣試驗、閃光刺激及自然睡眠狀態(tài)的記錄，對出現(xiàn)非特異性波形患者可適當延長EEG 記錄時間，以提高癲癇樣放電檢出率。

1.4 治療方法2 組行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，根據(jù)臨床發(fā)作癥狀表現(xiàn)、VEEG 監(jiān)測、顱腦磁共振檢查，綜合分析確定癲癇灶、機構(gòu)性病理灶以及癲癇灶與病理灶的位置關(guān)系。（1）對照組治療：服用兩種抗癲癇藥物，即丙戊酸鈉緩釋片［國藥準字H20010595，生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司］0.5 g，每天早晚各1 次；奧卡西平（國藥準字H20051518，生產(chǎn)廠家：北京四環(huán)制藥有限公司）0.2 g，每天早晚各1次。（2）γ-刀組治療方法：在與對照組相同服藥的基礎(chǔ)上，采用γ-刀治療。應(yīng)用MASEP-SRRS 型旋轉(zhuǎn)式GKRS 治療系統(tǒng)，局麻下頭部安裝Leksell-G 型立體定向儀框架，行MRI 增強定位掃描，將定位圖像通過網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)紾KRS 計劃系統(tǒng)工作站，進行靶點設(shè)計及劑量規(guī)劃。靶區(qū)選擇：對致癇灶與結(jié)構(gòu)性病理灶部位相吻合者或EEG未查及癇樣放電者（在30例接受γ-刀治療的患者中占28 例），僅以顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病理灶為照射靶區(qū)，而對于腦軟化灶應(yīng)以其邊緣為靶區(qū)；對致癇灶與結(jié)構(gòu)性病理灶部位不一致者，兩者均作為照射靶區(qū)。劑量規(guī)劃：根據(jù)病變性質(zhì)及部位給予不同的邊緣劑量，以50%～60%的等劑量曲線給予靶區(qū)劑量，即動靜脈畸形16～20 Gy，海綿狀血管畸形12～16 Gy，杏仁核海馬區(qū)23～25 Gy，腦軟化灶及局灶腦發(fā)育不良9～14 Gy，顱內(nèi)占位13～15 Gy，若病灶鄰近視交叉、視輻射，應(yīng)減小照射劑量，使視束輻射量≤9 Gy；本組另有2 例致癇灶與病理灶（均為顳前葉軟化灶）不一致，其致癇灶1 例位于同側(cè)額葉，1 例位于同側(cè)顳葉后部，即分別給予病理灶9 Gy、致癇灶12 Gy 的邊緣劑量。治療后給予脫水、激素治療。

1.5 效果判定標準治療后對2組患者每隔半年通過門診隨訪，隨訪6～48 個月，堅持服用抗癲癇藥至少2 a，2 a 后根據(jù)癲癇發(fā)作情況決定是否減藥或停藥。根據(jù)患者癲癇發(fā)作情況、VEEG 及MRI 檢查進行結(jié)果分析。（1）癲癇療效判定標準：①顯效，治療后患者病情基本得到控制，癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少；②有效，患者病情有所控制，癲癇發(fā)作次數(shù)有所減少，但仍需使用抗癲癇藥物進行治療；③無效，患者臨床癥狀無改善甚至加重。治療改善率＝（顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。（2）EEG 結(jié)果判斷標準分為正常、界限性、輕度異常、中度異常、重度異常；EEG 癇樣放電包括尖波、棘波、尖-慢綜合波、棘-慢綜合波、多棘-慢綜合波；EEG 非特異性異常包括彌散性異常、高幅陣發(fā)性θ波、高幅陣發(fā)性θ、δ波及高幅陣發(fā)性δ波［8］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 1～2 a隨訪期內(nèi)患者癲癇控制情況及VEEG結(jié)果比較選取2組1～2 a隨訪癲癇控制情況、EEG進行比較，γ-刀組患者癲癇總改善率達76.67%，對照組為36.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=＜0.05），見表1。治療前2 組EEG 檢查均異常，γ-刀組、對照組監(jiān)測出癲癇樣放電分別為24 例（80.00%）、23 例（76.67%），治療1～2 a EEG 監(jiān)測，γ-刀組EEG 異常率為73.33%（22/30），其中癲癇樣放電檢出率為30.00%（9/30），對照組EEG 異常率為90%（27/30），其中癲癇樣放電檢出率為66.67%（20/30），對照組的EEG異常率及癲癇樣放電檢出率均比γ-刀組高。γ-刀組中治療后與治療前EEG 異常率、癇樣放電率比較，見表2。γ-刀組癲癇控制顯效者EEG 正常率為50%（7/14），明顯高于有效組的11.11%（1/9）及無效組的0，顯效組EEG癇樣波檢出率7.14%（1/14）明顯低于有效組22.22%（2/9）和無效85.71%（6/7），見表3。

表1 2組患者治療后1～2 a臨床效果比較 ［n（%）］Table1 Comparison of clinical effect after 1-2 years of two groups ［n（%）］

表2 2組治療前和治療后1～2 a EEG監(jiān)測結(jié)果比較［n（%）］Table 2 Comparison of EEG monitoring results before and 1-2 years after treatment between two groups ［n（%）］

表3 γ-刀組治療后1～2 a療效與EEG監(jiān)測結(jié)果 ［n（%）］Table 3 Efficacy and EEG monitoring results after 1-2 years of treatment of the gamma knife group ［n（%）］

2.2 γ-刀組隨訪時間段內(nèi)癲癇的控制效果及VEEG結(jié)果分析γ-刀治療后臨床發(fā)作改善的患者占同期隨訪結(jié)果比例，0.5～1a 為19 例（63.33%），＞1～2 a 23 例（76.67%），＞2～3 a 21 例（80.77%），3 a 以上19例（82.61%），見表4。γ-刀治療后隨訪時段患者VEEG復(fù)查結(jié)果情況，0.5～1 a監(jiān)測到癇樣波為19例（63.33%），＞1～2 a檢出癇樣波9例（30.00%），＞2～3 a 癇樣波6 例（23.08%），3 a 以上癇樣波5 例（21.74%），見表5。部分病人影像學(xué)資料見圖1、2。

圖1 病例1 因“左額顳葉血管畸形、繼發(fā)性癲癇”來診，A、B、C、D、I 為治療前顱腦磁共振及腦電圖表現(xiàn)，給予血管畸形γ-刀治療，以50%等劑量曲線包繞病灶靶區(qū)，邊緣劑量16 Gy，治療后1 a患者癥狀逐漸消失，E、F、G、H、J 為顱腦磁共振及腦電圖表現(xiàn)Figure 1 Case 1 came to the hospital for“l(fā)eft frontotemporal vascular malformation，secondary epilepsy”，A-D and I were the pre-cranial magnetic resonance and EEG manifestations.The patient was given the γ-knife radiosurgery treatment for vascular malformations，with a 50% equal dose curve around the target of the lesion，the marginal dose was 16 Gy，and the patient’s symptoms gradually disappeared 1 year after treatment.E-H and J were the cranial magnetic resonance and EEG performance

圖2 病例2因“左顳葉海綿狀血管瘤、繼發(fā)性癲癇（失神發(fā)作）”來診，A、B、C、G為治療前顱腦磁共振及腦電圖表現(xiàn)，因位置較深視頻腦電圖未探及異常放電，給予γ-刀治療，以50%等劑量曲線包繞病灶靶區(qū)，邊緣劑量12 Gy，治療后磁共振結(jié)果及癥狀較前均明顯改善（D、E、F）Figure 2 Case 2 came to the hospital for“l(fā)eft temporal cavernous hemangioma，secondary epilepsy（absence seizure）”，and the precranial magnetic resonance and EEG manifestations before treatment（A，B，C，G），because the location of the deep video-EEG did not detect abnormal discharge，γ-knife radiosurgery was given，and the target area of the lesion was wrapped with a 50% equal dose curve，and the marginal dose was 12 Gy，and the patient’s magnetic resonance results and symptoms were significantly improved after treatment（D，E，F(xiàn)）

表4 γ-刀組隨訪時間段效果分析 ［n（%）］Table 4 Analysis of the follow-up time effect of gamma knife group ［n（%）］

表5 γ-刀組隨訪時間段VEEG監(jiān)測結(jié)果分析 ［n（%）］Table 5 Analysis of VEEG monitoring results during the follow-up period of the gamma knife ［n（%）］

2.3 并發(fā)癥γ-刀治療后3～9 個月，3 例靶區(qū)（顳葉）周圍發(fā)生放射性腦水腫，表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐，予聯(lián)合應(yīng)用甘露醇、七葉皂苷鈉和甲潑尼龍治療后癥狀消失。本組未出現(xiàn)伽瑪?shù)吨委熕碌拿黠@神經(jīng)功能障礙。

3 討論

顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變繼發(fā)癲癇占全部癲癇的30%～40%，常為藥物難治性癲癇，許多顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變，癲癇是其唯一或首發(fā)癥狀，目前對于此類癲癇多采用手術(shù)治療，術(shù)后癲癇緩解率在50%～80%，國內(nèi)外對此有較多報道［4，9-11］，但致癇灶一旦涉及重要的功能區(qū)或深部腦組織時，手術(shù)切除的風(fēng)險高、難度大，術(shù)后易出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)功能喪失，并發(fā)癥較多，再者手術(shù)本身又可以造成新的創(chuàng)傷及瘢痕形成，改變皮層的興奮狀態(tài)，刺激皮層可能產(chǎn)生新的致癇灶［12］，所以，顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變伴癲癇的開顱手術(shù)應(yīng)十分慎重。γ-刀作為一種立體定向放射神經(jīng)外科技術(shù)，是微侵襲神經(jīng)外科的重要組成部分，在治療腦血管畸形、顱內(nèi)腫瘤及顳葉癲癇等方面發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢，并取得顯著效果，但對于γ-刀治療顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變繼發(fā)癲癇的研究報道較少，本研究選取30 例顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變繼發(fā)癲癇患者，經(jīng)γ-刀治療后1～2 a 內(nèi)隨訪，癲癇控制有效率明顯高于同時段內(nèi)單純藥物治療的對照組，提示單純采用藥物保守治療此類癥狀性癲癇仍不能有效地控制其發(fā)作，應(yīng)針對致癇病因（包括病理灶和癇樣放電灶）進行治療，才能獲得較為有效的控制效果。關(guān)于γ-刀治療癲癇的機制，目前尚不明確，本組病例因腦結(jié)構(gòu)性病理灶不同，γ射線照射后控制癲癇的機制亦不盡相同，從理論上可能與以下兩個方面有關(guān)：（1）放射性壞死，射線通過對神經(jīng)元膜離子通道、遞質(zhì)平衡、信號傳導(dǎo)以及細胞活性造成影響或直接損傷細胞等抑制癲癇發(fā)作［13］。由于致癇神經(jīng)元對射線高度敏感，照射后隨著異常結(jié)構(gòu)病理灶的壞死、縮小，其內(nèi)或邊緣的致癇神經(jīng)元亦發(fā)生壞死，使致癇源起始點神經(jīng)元減少和興奮性降低［4，14］。（2）致癇神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，由于膠質(zhì)細胞對射線的敏感度明顯高于神經(jīng)元，照射后可減少膠質(zhì)瘢痕的形成，促進神經(jīng)元樹突的萌生，從而提高大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元重組，阻滯癇樣放電的傳導(dǎo)，以達到改善癲癇發(fā)作的目的［4，14］。本研究在隨訪的同時進行VEEG檢查，顯示γ-刀治療后EEG異常及癇樣波發(fā)放者較治療前明顯減少，γ-刀治療不僅使癲癇發(fā)作得到有效控制，而且EEG有改善，癇樣放電明顯減少。

本研究還顯示γ-刀治療后癲癇控制越佳，EEG正常率越高，癇樣波發(fā)放率越低，表明γ-刀治療后隨著癲癇的控制患者的EEG情況也明顯好轉(zhuǎn)。研究報道陣發(fā)性慢活動消失是一個有利的預(yù)后征象，而EEG 特殊異常的慢波改變預(yù)示復(fù)發(fā)可能性增加［15］，因此需堅持用藥，繼續(xù)隨訪2 a 以上并根據(jù)臨床發(fā)作、EEG及MRI復(fù)查情況，調(diào)整用藥。

關(guān)于γ-刀治療顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病變繼發(fā)癲癇的放射劑量，主要依據(jù)病理灶的性質(zhì)、致癇灶的位置及靶區(qū)的選擇等因素綜合分析后給予相應(yīng)的照射劑量，本組血管畸形、良性占位采用比較公認的12～18 Gy邊緣劑量，單純海綿狀血管畸形的治療多采用平均12 Gy 的低劑量照射，對于繼發(fā)癲癇者可適當增加照射劑量，以獲得癲癇的良好控制，本組中2 例顳葉海綿狀血管畸形，依據(jù)臨床發(fā)作表現(xiàn)、VEEG 提示的癇樣放電范圍確定靶區(qū)，給予15～16 Gy 的放射劑量，治療后半年復(fù)查MRI 出現(xiàn)明顯的放射性水腫，應(yīng)用脫水藥物對癥處理后，水腫消退，癥狀好轉(zhuǎn)，1～2 a水腫逐漸消失，隨訪3 a癲癇未見發(fā)作。杏仁核海馬區(qū)照射以50%等劑量曲線覆蓋靶區(qū)，采用23～25 Gy的邊緣劑量［13-14］，本組6例內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)接受該劑量的照射，均獲得控制效果。由于致癇神經(jīng)元對射線敏感性高于正常神經(jīng)元，低劑量照射可阻滯癲癇神經(jīng)元的突觸以阻滯沖動傳遞，而對正常神經(jīng)元不造成損害，使癲癇發(fā)作程度及發(fā)作頻率明顯減輕［13］，故對于腦局灶性發(fā)育不良、軟化灶及其與病理灶不吻合的致癇灶采用9～12 Gy的低劑量照射。本組2例致癇灶位于腦軟化灶之外，致癇灶和軟化灶均予以低劑量照射，1 a 后復(fù)查VEEG，局部癇樣波消失，癲癇明顯改善，說明低劑量照射可抑制致癇神經(jīng)元的異常放電及神經(jīng)傳導(dǎo)，這與文獻報道及既往研究一致［16-17］。

本研究中γ-刀組隨訪顯示，γ-刀治療后6個月即開始顯效，1～2 a為起效的顯著階段，而療效穩(wěn)定是在2～3 a 及以上，早于文獻［14，18］報道，可能與病例的選擇有關(guān)，因顱內(nèi)結(jié)構(gòu)性病灶，如血管畸形、良性小腫瘤、腦軟化灶等多為良性病灶，這些病灶組織相對于顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)如杏仁核、海馬等對射線更為敏感。本研究顯示γ-刀治療后的時間越長，EEG 癇樣波檢出率愈低，0.5～1 a EEG 癇樣波檢出率明顯高于1 a以上各時段EEG癇樣波檢出率，而＞1～2 a、＞2～3 a 和3 a 以上EEG 癇樣波檢出率無明顯差別。有研究報道γ-刀治療癲癇的起效時間為1～24個月，而療效穩(wěn)定在24～36個月［18］。由此可見，EEG的好轉(zhuǎn)與臨床療效密切相關(guān)，EEG 的隨訪對γ-刀治療癲癇療效的評價很有意義，可指導(dǎo)癲癇患者是否減藥或停藥。

γ-刀治療顱腦結(jié)構(gòu)性病變所致癲癇臨床效果確切，無嚴重不良反應(yīng)，VEEG有利于γ-刀治療的設(shè)計、預(yù)后的評價和指導(dǎo)治療后用藥。對位于功能區(qū)的結(jié)構(gòu)性病灶、有手術(shù)禁忌或不愿接受開顱手術(shù)風(fēng)險的患者可選擇γ-刀治療。