薛 媛,石 昊,張 杰,李二樂(lè),拓明祥

陜西省延安市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,陜西延安 716000

分化型甲狀腺癌(DTC)占全部甲狀腺癌的95%以上,以甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌最為多見(jiàn)[1-2]。手術(shù)仍是DTC治療的首選方法,但術(shù)中切除甲狀腺會(huì)引起甲狀腺激素分泌減少,并且甲狀腺外組織受到侵犯時(shí),手術(shù)難以完全切除病灶,殘余甲狀腺組織會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此,促甲狀腺激素(TSH)抑制治療是DTC術(shù)后重要的一環(huán),而131I治療能有效清除殘余甲狀腺組織,是治療DTC術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的一種補(bǔ)充性方案,對(duì)提高臨床治療效果、改善患者預(yù)后具有重要作用[5]。目前DTC術(shù)后采用131I+TSH抑制治療已取得了良好的臨床療效,但有學(xué)者對(duì)131I清除DTC術(shù)后殘余甲狀腺組織(簡(jiǎn)稱“清甲”)的效果及其在中低危DTC治療中的應(yīng)用效果存在質(zhì)疑。另一方面,機(jī)體免疫功能與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切,研究發(fā)現(xiàn)大部分甲狀腺癌患者存在著免疫功能低下的情況[6]。因此,本研究探討了DTC術(shù)后采用131I+TSH抑制治療的臨床效果及其對(duì)患者甲狀腺功能、免疫功能及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響,旨在為DTC臨床治療提供理論參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2018年1月至2019年12月于本院就診并接受治療的97例DTC患者為研究對(duì)象。其中男36例,女61例;年齡25～73歲,平均(52.5±8.6)歲;病理類型:甲狀腺乳頭狀癌74例,甲狀腺濾泡狀癌23例;美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)分期:Ⅰ～Ⅱ期41例,Ⅲ～Ⅳ期56例;手術(shù)方式:全切66例,次全切31例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>18歲;根據(jù)《甲狀腺癌診療規(guī)范(2018年版)》[7]進(jìn)行甲狀腺全切/次全切除術(shù);術(shù)后病理結(jié)果確診為DTC;術(shù)后接受放射性131I和(或)TSH抑制治療;無(wú)手術(shù)及131I治療禁忌證;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并重要臟器功能障礙、其他惡性腫瘤、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病;近半年內(nèi)有免疫抑制劑類藥物、糖皮質(zhì)激素、雌激素等服用史;患有精神、認(rèn)知障礙性疾病;處于孕產(chǎn)期或哺乳期;治療依存性差或因甲狀腺功能亢進(jìn)停藥未完成治療;既往頸部手術(shù)史、放療史、碘藥物治療史;手術(shù)造成甲狀旁腺損傷;再次入院復(fù)發(fā);臨床資料不完整。根據(jù)術(shù)后治療方案不同分為對(duì)照組57例(采用TSH抑制治療)和觀察組40例(在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合131I治療)。兩組患者性別、年齡、病例類型、AJCC/UIC分期及手術(shù)方式等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)本研究(審批號(hào):KY005)。

表1 兩組DTC患者一般資料比較

1.2方法 入組所有患者均接受甲狀腺全切/次全切除術(shù)。對(duì)照組術(shù)后接受TSH抑制治療,所用藥物為左甲狀腺素鈉片[國(guó)藥準(zhǔn)字J20160065,默克制藥(江蘇)有限公司],空腹服用,每日劑量75～150 μg/d,控制血清TSH水平在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。TSH抑制標(biāo)準(zhǔn)[8]:Ⅰ期控制水平≤0.10～0.30 mU/L,Ⅱ～Ⅲ期控制水平為0.05～0.10 mU/L,Ⅳ期控制水平<0.05 mU/L。治療4～6周復(fù)查血清TSH水平,每6個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能,調(diào)整用藥劑量,若出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)立即停藥,根據(jù)醫(yī)囑調(diào)整治療方案。觀察組術(shù)后1個(gè)月予以131I治療,首次治療劑量70～100 mCi,經(jīng)頸部CT及多普勒超聲檢查無(wú)殘余甲狀腺組織則判定為清甲成功,并經(jīng)131I全身掃描證實(shí)無(wú)頸部濃聚灶及轉(zhuǎn)移灶,再進(jìn)行下一步治療。TSH抑制治療方法、劑量同對(duì)照組。131I治療前2～4周停用甲狀旁腺素制劑,禁用含碘藥物/食物及碘造影劑,要求甲狀腺球蛋白(Tg)>30 ng/mL,完善血常規(guī)、甲狀腺功能九項(xiàng)、肝腎功能及胸部CT、頸部超聲、甲狀腺攝碘率等檢查。治療后6個(gè)月復(fù)查,判斷是否再次進(jìn)行131I治療。

1.3觀察指標(biāo) (1)清甲效果比較。治療完成后所有患者均進(jìn)行131I全身掃描,評(píng)價(jià)清甲效果。完全清除:殘留甲狀腺組織完全消失,血清Tg水平正常;不完全清除:殘留少量甲狀腺組織或甲狀腺組織縮小,血清Tg水平正常或降低;無(wú)改變:殘留甲狀腺組織無(wú)改變,血清Tg水平無(wú)變化或升高。(2)甲狀腺功能比較。分別于治療前、治療后3個(gè)月抽取患者清晨空靜脈血標(biāo)本,采用全自動(dòng)免疫熒光分析儀檢測(cè)兩組血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、TSH及Tg水平。(3)免疫功能比較。分別于治療前、治療后3個(gè)月后采集患者清晨靜脈血標(biāo)本,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)等甲狀腺抗體指標(biāo)水平變化;采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群百分比。(4)術(shù)后隨訪。術(shù)后對(duì)所有患者均進(jìn)行隨訪調(diào)查,時(shí)間截至2022年12月,隨訪期間通過(guò)彩色多普勒超聲、頸部超聲、Tg檢測(cè)及131I全身掃描等結(jié)果,觀察記錄兩組術(shù)后1、3年復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率=復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的例數(shù)÷每組總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組清甲效果比較 觀察組完全清除29例(72.5%),不完全清除11例(27.5%);對(duì)照組完全清除30例(52.6%),不完全清除27例(47.4%)。觀察組清甲效果優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.894,P=0.048)。

2.2兩組甲狀腺功能比較 治療前,兩組甲狀腺功能各指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組FT3、FT4水平明顯升高,TSH和Tg水平明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);組間比較,觀察組治療后FT3、FT4、TSH水平優(yōu)于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Tg水平顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組甲狀腺功能比較

2.3兩組甲狀腺抗體指標(biāo)和T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前,兩組各指標(biāo)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組TRAb、TgAb、TPOAb水平及CD8+比例明顯降低,CD3+、CD4+比例明顯升高,且觀察組以上指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者甲狀腺抗體指標(biāo)和T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況比較 隨訪期間,觀察組共計(jì)復(fù)發(fā)3例,轉(zhuǎn)移4例(包括頸部淋巴轉(zhuǎn)移1例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例);對(duì)照組共計(jì)復(fù)發(fā)13例,轉(zhuǎn)移16例(包括頸部淋巴轉(zhuǎn)移9例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例)。觀察組術(shù)后1、3年復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后1、3年復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況比較[n(%)]

3 討 論

目前采用手術(shù)切除治療DTC的患者預(yù)后相對(duì)良好,但術(shù)中切除甲狀腺易引起甲狀腺激素分泌不足,術(shù)后TSH水平升高增強(qiáng)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞活性,一定程度上促進(jìn)DTC細(xì)胞生長(zhǎng),增加癌變風(fēng)險(xiǎn)[4]。現(xiàn)階段,131I和TSH抑制治療作為DTC術(shù)后輔助治療方法已獲得臨床認(rèn)可,研究證實(shí)降低TSH水平能夠抑制甲狀腺腫瘤生長(zhǎng),降低復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率[8-9]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也表明,術(shù)后TSH水平<2 mU/L的DTC患者較>2 mU/L患者相關(guān)病死率和復(fù)發(fā)率降低[10]。131I釋放的β射線可被甲狀腺特異性攝取并聚集在甲狀腺組織內(nèi),有利于殺滅殘余甲狀腺癌組織及隱匿微小病灶,對(duì)甲狀腺內(nèi)隱匿灶、頸部轉(zhuǎn)移灶及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶等也能有效清除,降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。但部分學(xué)者對(duì)131I治療是否會(huì)影響TSH水平仍存爭(zhēng)議。

本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組清甲效果明顯優(yōu)于對(duì)照組,提示131I+TSH抑制治療能達(dá)到更好的“清甲清灶”目的,提高臨床療效。對(duì)甲狀腺功能的觀察發(fā)現(xiàn),治療后兩組FT3、FT4水平明顯升高,TSH和Tg水平明顯降低,觀察組Tg水平優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組FT3、FT4、TSH水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。FT3和FT4是重要的甲狀腺功能指標(biāo),二者高表達(dá)及TSH水平下降多考慮為甲狀腺功能亢進(jìn)[13]。本研究表明,131I+TSH抑制治療能夠有效發(fā)揮清甲和TSH抑制作用,縮小腫瘤病灶,減少病灶轉(zhuǎn)移,維持甲狀腺激素在相對(duì)合理水平,降低對(duì)甲狀旁腺的損傷。研究報(bào)道,DTC術(shù)后血清Tg水平降低,一旦出現(xiàn)再次升高往往預(yù)示著有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)[14]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組Tg水平明顯降低,考慮與131I清甲作用有關(guān),其通過(guò)抑制Tg分泌來(lái)降低其表達(dá),改善患者甲狀腺功能。

另一方面,研究表明,機(jī)體免疫功能降低時(shí)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用減弱,會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[15]。甲狀腺癌的發(fā)生與機(jī)體免疫功能低下有關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+比例較治療前明顯升高,CD8+比例明顯降低,觀察組以上指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組,提示131I+TSH抑制治療能夠有效抑制TSH分泌,131I清除病灶和殘余甲狀腺組織,降低了腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),有利于病情緩解及機(jī)體免疫功能的恢復(fù)。研究表明,當(dāng)甲狀腺濾泡細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí),DTC病理改變會(huì)促使機(jī)體產(chǎn)生TRAb、TgAb、TPOAb,因而血清中TRAb、TgAb、TPOAb水平升高,機(jī)體免疫功能改變[16]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組血清TRAb、TgAb、TPOAb水平均降低,觀察組優(yōu)于對(duì)照組,可見(jiàn)131I+TSH抑制治療能夠通過(guò)降低TRAb、TgAb、TPOAb水平,改善患者免疫功能,考慮TSH抑制治療減少了外源性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)所引起的不良反應(yīng),可改善患者免疫功能,131I聯(lián)合TSH抑制治療對(duì)改善機(jī)體免疫狀態(tài)具有促進(jìn)作用。術(shù)后觀察隨訪發(fā)現(xiàn),觀察組復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組,說(shuō)明131I+TSH抑制治療能更有效降低DTC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),提升患者預(yù)后。本研究對(duì)131I治療DTC的清甲效果及對(duì)甲狀腺功能的影響進(jìn)行驗(yàn)證,證實(shí)131I+TSH抑制治療是安全有效的,不僅能提高臨床清甲效果,還能更好地維持甲狀腺正常生理功能,改善患者免疫功能,提升患者預(yù)后,為臨床治療提供了參考,值得臨床推廣。

綜上所述,131I+TSH抑制治療能夠提高清甲效果,降低TSH、Tg水平,維持甲狀腺功能及改善患者免疫功能,抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,提高患者預(yù)后。