李 磊,袁 藝,蘆文科,王子建,王亞軍

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730020)

腦卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是腦卒中最常見的神經(jīng)精神疾病,其患病率在20%～60%,約有30%的中風(fēng)幸存者受到中風(fēng)后抑郁(PSD)和情緒障礙的影響。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)稱,腦卒中后抑郁癥是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的主要原因之一,并加重了全球疾病負(fù)擔(dān)。PSD患者主要表現(xiàn)為精神激動、無價值感、睡眠障礙與體重波動,甚至出現(xiàn)自殺念想[1]。PSD的治療大多為抗抑郁藥物治療,如三環(huán)抗抑郁藥、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及單胺氧化酶抑制劑,但其對心臟和大腦有一定的毒性,且患者依從性差、治療成本高且副作用大。研究表明,常用抗抑郁藥都可能導(dǎo)致出血性并發(fā)癥、跌倒、上消化道出血和自殘等[2]。此外,藥物相互作用的潛在風(fēng)險可能會降低抗抑郁藥效果。因此,應(yīng)確定其他有效的治療策略來治療PSD患者。

針灸作為一種有效減輕抑郁癥狀的非藥物治療方法,可以替代藥物治療或補充治療來改善療效,與藥物治療相比,針灸具有成本低、副作用小的優(yōu)點。PSD患者通常會出現(xiàn)腸道菌群紊亂等腸道消化功能異常,Jiang等[3]通過探索PSD相關(guān)腸道微生物及其功能代謝產(chǎn)物,研究發(fā)現(xiàn)非PSD大鼠與PSD大鼠的細(xì)菌和代謝表型存在顯著差異,PSD大鼠的微生物組成顯示物種豐富度指數(shù)下降。腦卒中后抑郁癥為腸道微生物群研究提供了豐富內(nèi)容,從發(fā)病機制到抑郁癥治療,都有腸道微生物群的參與[4]。根據(jù)腸道微生物群假說,腸道微生物群異?？芍苯诱T發(fā)抑郁癥,腸道微生物組可通過微生物群-腸-腦軸影響行為和思維,從而治療抑郁癥[5]。Li等[6]認(rèn)為針刺可以逆轉(zhuǎn)CUMS模型大鼠的抑郁樣行為,且能改善腸道菌群紊亂,這與針灸的抗抑郁作用有關(guān)。因此,腸道功能平穩(wěn)對于針刺治療PSD有著重要的意義。本研究通過研究針刺、腸道菌群與PSD的關(guān)系,探究針刺對腸道菌群的作用及其機制,為預(yù)防和治療PSD提供新的思路與靶點。

1 針刺與腸道微生物群的聯(lián)系

胃腸道是一個復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng),包含數(shù)萬億種不同的微生物(細(xì)菌、真菌、古菌和病毒等),在PSD發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。一旦腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)被破壞,其就會通過不同的機制刺激免疫反應(yīng)障礙,并因此破壞宿主免疫系統(tǒng),從而發(fā)生各種免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),危及人類健康[7]。

研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與電針之間的關(guān)系取決于腦腸軸,針刺能通過迷走神經(jīng)刺激或免疫神經(jīng)內(nèi)分泌機制直接或間接靶向大腦,從而調(diào)節(jié)腸道微生物群。研究表明,電針和手法針刺可以激活和釋放下丘腦中的腦腸肽,進(jìn)而介導(dǎo)腸道微生物群。在健康的腸道中,擬桿菌門和厚壁菌門包含了大多數(shù)類型的細(xì)菌,其比例通常被認(rèn)為是腸道微生物健康或微生態(tài)失調(diào)的相對衡量標(biāo)準(zhǔn),電針能降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例,在改善腸道微生態(tài)紊亂方面發(fā)揮作用[8]。Wang等[9]認(rèn)為EA降低了致病菌(如鏈球菌)的豐度,并增加了有益細(xì)菌的豐度,改變了腸道微生物組的物種豐富度和整體微生物多樣性,有助于人體健康。有研究發(fā)現(xiàn),艾灸ST36和涼門(ST21)可以增加糞便中α-變形菌和放線菌的豐度,豐富腸道微生物多樣性,改善胃黏膜損傷。針刺百會(GV20)、中脘(CV12)和ST36能增加擬桿菌門的豐度,降低厚壁菌門和變形菌門的豐度,針刺LI10可以顯著改善胃微生物群的豐富性和多樣性[10]。 反過來,針灸通過恢復(fù)人體關(guān)鍵代謝產(chǎn)物的功能和代謝途徑,逆轉(zhuǎn)各種疾病引起的各種腸道菌群代謝紊亂。在PSD治療及其恢復(fù)方面,針灸發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2 腸道微生物群與腦卒中后抑郁癥的聯(lián)系

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥,是中風(fēng)患者康復(fù)的主要限制因素。抑郁癥和中風(fēng)之間的相互作用關(guān)系在PSD的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。其嚴(yán)重影響中風(fēng)患者社交活動和認(rèn)知功能,主要特征為言語障礙、功能障礙、獨居和社交孤立等。隨著研究的深入,逐漸揭示了心理因素與胃腸道疾病之間的密切聯(lián)系。Hu等[11]認(rèn)為腸易激綜合征患者往往承受著沉重的抑郁和焦慮負(fù)擔(dān),根據(jù)一項基于臨床的研究,腸易激綜合征患者的抑郁和焦慮患病率分別為37.1%和31.4%。因此,對于腸腦聯(lián)系的研究探討越來越重要。Jiang等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后抑郁癥會影響微生物群的穩(wěn)定性,其腸道微生物群、炎癥反應(yīng)與PSD三者關(guān)系見圖1。

圖1 腸道微生物群、炎癥反應(yīng)與PSD三者關(guān)系

腸腦軸是腸道和大腦之間的一個動態(tài)、復(fù)雜和雙向的通信網(wǎng)絡(luò)。微生物群-腸-腦軸的變化是導(dǎo)致各種代謝、神經(jīng)退行性和神經(jīng)精神疾病的重要因素。根據(jù)臨床研究結(jié)果表明,腸道微生物群是腸腦軸的重要調(diào)節(jié)因子。除了與腸道細(xì)胞和腸道神經(jīng)系統(tǒng)相互作用外,人們還發(fā)現(xiàn)腸道中的微生物可以通過代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)。O’Malley等[13]研究發(fā)現(xiàn)焦慮和應(yīng)激易感性的增加與腸道生理變化有關(guān),表明應(yīng)激誘導(dǎo)的腦腸溝通變化與胃腸道微生物組的變化有關(guān)。相反由于腦腸軸的雙向交流特征,腸道微生物組的變化能反過來影響腦卒中后抑郁癥狀。Hu等[14]研究發(fā)現(xiàn)PSD患者的腸道微生物群落多樣性更豐富, PSD患者的微生物組成與健康組明顯不同,在PSD患者中發(fā)現(xiàn)了更多的擬桿菌門,且PSD患者的種產(chǎn)丁酸細(xì)菌的豐度更低。另外,研究表明,腸道微生物群在腸道免疫穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵作用,通過釋放短鏈脂肪酸起到改善腸道炎癥與調(diào)節(jié)腸道屏障[15]。

抗生素以細(xì)菌為靶點,抑制細(xì)菌的生長和增殖,是改變腸道菌群組成最直接、最廣泛且最重要的影響因素。Yu等[16]研究發(fā)現(xiàn)抗生素能通過改變CVS大鼠腸道微生物群從而起到治療抑郁的作用。此外,CVS大鼠中12種增加的代謝產(chǎn)物在抗生素治療后顯著減少,表明它們與腸道微生物群有關(guān),并參與腦卒中后抑郁癥的發(fā)展,而4種代謝產(chǎn)物隨著抗生素治療顯著增加,表明可能對腦卒中后抑郁癥有潛在的治療作用。但使用抗生素治療胃腸道疾病也有弊端,抗生素會破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài),多項研究表明,抗生素使用會增加抑郁癥發(fā)病風(fēng)險[17]。有研究表明,接觸特定抗生素與抑郁癥發(fā)病高風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián),且單一抗生素療程的治療與所有抗生素組的抑郁風(fēng)險增加有關(guān)[18]。

HPA軸通過釋放皮質(zhì)醇在抑郁癥發(fā)病中發(fā)揮著重要作用,HPA軸會加劇皮質(zhì)醇分泌,加劇精神疾病。應(yīng)激反應(yīng)在抑郁癥的發(fā)展中也起著重要作用,很大程度與皮質(zhì)醇水平升高、HPA軸的失調(diào)有關(guān)[19]。微生物群可能通過微生物群腦軸影響動物的行為,研究發(fā)現(xiàn)無特定病原體小鼠對相同的壓力刺激表現(xiàn)出更多的焦慮樣行為。此外,與無特定病原體相比,無菌小鼠在HPA軸上的激素水平存在很大差異[20]。腸道微生物可以通過內(nèi)分泌系統(tǒng)影響HPA軸,從而導(dǎo)致HPA軸的過度活動。腸道微生物群和HPA軸之間存在雙向聯(lián)系, HPA軸的激活能夠改變微生物群的組成,影響PSD的發(fā)展進(jìn)程。腸道微生物群激活HPA軸是由于腸道屏障通透性增加和腸道微生物群誘導(dǎo)的炎癥,腸道通透性增加和微生物群組成紊亂可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,加劇腦卒中后抑郁行為。

3 針刺調(diào)節(jié)PSD中的腸道微生物群

中風(fēng)患者一旦因應(yīng)激反應(yīng)、抗生素或PHA軸的異常激活等因素,其體內(nèi)會出現(xiàn)一系列消化道癥狀。由于促炎物質(zhì)減少,在體內(nèi)引起異常免疫反應(yīng),使腸黏膜屏障受損,導(dǎo)致腸道微生物群失衡,最終損傷神經(jīng)元。針灸可以調(diào)節(jié)腸道微生物群的結(jié)構(gòu),抑制異常免疫反應(yīng),改善PSD患者的癥狀。

3.1 針刺調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu)

針刺通過改善腸道微生物群中某些菌群的豐度,使得紊亂的腸道微生物菌群數(shù)趨于正常。Hao等[21]發(fā)現(xiàn)手法針刺能有效緩解APP/PS1小鼠腸道黏膜屏障的破壞進(jìn)程,調(diào)節(jié)腸道微生物群失調(diào),顯著減少腸道炎癥。根據(jù)16S rRNA測序顯示,針刺治療可以提高腸道菌群中節(jié)段念珠菌、乳酸桿菌、和梭菌、擬桿菌和厚壁菌的豐度,并降低志賀氏埃希氏菌、伯克霍爾德氏卡巴列羅尼亞副伯克霍爾德、鏈球菌與變形桿菌的豐度[22]。針刺也能逆轉(zhuǎn)腸道和海馬中的炎癥因子(IL-1b、IL-6和TNF-α),調(diào)節(jié)腸道微生物群、改善腸道屏障功能、腸道炎癥[22]。Liu等[23]認(rèn)為電針可以維持物種多樣性,經(jīng)電針干預(yù)后,能平衡厚壁菌門(如鉤端螺旋菌科)、變形菌門(如腸桿菌科)等菌種數(shù)。同時,電針通過抑制促炎介質(zhì)恢復(fù)微生態(tài)失調(diào),對腸道菌群(雙發(fā)酵梭狀芽孢桿菌、鉤端螺旋桿菌科細(xì)菌和乳酸桿菌)有部分恢復(fù)作用。Jang等[24]研究發(fā)現(xiàn)針刺治療小鼠中18個腸道菌群屬的相對豐度發(fā)生了變化。其中,丁酸桿菌、Holdemania、Frisingicoccus、Gracibacter、Phocea和Aestuariispira與焦慮顯著相關(guān),針刺的抗焦慮抑郁作用可能由于腸道微生物群的恢復(fù)介導(dǎo),使得神經(jīng)炎癥減少。

針刺也能通過改善腸道微生物菌群比例,使其維持正常的腸道功能。

在健康的腸道中,擬桿菌門和厚壁菌門包含了大多數(shù)類型的腸道微生物菌群,其比例通常被認(rèn)為是腸道微生物健康或微生態(tài)失調(diào)的相對衡量標(biāo)準(zhǔn)。有研究發(fā)現(xiàn),電針治療顯著降低了厚壁菌門/擬桿菌門的比例,且治療組中厚壁菌門/擬桿菌門的比例分別是對照組的5倍和3倍[8]。Li等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)針灸降低了大鼠中擬桿菌門/厚壁菌門的相對豐度比,調(diào)節(jié)了神經(jīng)遞質(zhì)與腸道微生物紊亂,使其趨于正常狀態(tài)。因此,上述腸道微生物群中菌群的正常比例能有效抑制炎癥反應(yīng),能夠起到保護腸道屏障的作用。人類腸道含有密集而復(fù)雜的微生物群落,許多代表性微生物永久居住在這個生態(tài)位。除了固有的微生物群外,各種細(xì)菌還因攝入而短暫通過腸道,被稱為腸道益生菌的替補,對人體健康意義重大。有研究發(fā)現(xiàn)電針可以增加益生菌(Blautia和Lactobacillus)數(shù)量,減少病原體(Alistipes、Helicobacter和Prevotella),從而抑制腸道炎癥,形成腸道物理屏障[25]。

3.2 調(diào)節(jié)腸黏膜屏障,防止細(xì)菌移位

腸道微生物群變化是由腸道屏障通透性的增加和免疫細(xì)胞激活決定的,導(dǎo)致血腦屏障功能受損,從而促進(jìn)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元損失及神經(jīng)損傷。腸道的黏膜免疫系統(tǒng)不斷暴露在大量非致病性共生腸道細(xì)菌中,這些細(xì)菌在下小腸和結(jié)腸中的密度達(dá)到每克腸道內(nèi)容物1 012個生物體。將這些細(xì)菌與身體其他部分分隔開來的物理屏障由單層上皮細(xì)胞和上層黏液組成,其物理屏障容易被黏膜感染、全身性疾病或藥物等因素破壞。腸黏膜免疫系統(tǒng)是通過適應(yīng)性和先天性黏膜免疫之間的相互作用來處理穿透上皮的細(xì)菌。針灸可以通過保護腸黏膜屏障系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能,從而間接影響細(xì)菌的定植,并防止致病抗原穿透物理屏障,從而保持人類健康[26]。有研究認(rèn)為腸上皮細(xì)胞通透性增加,會發(fā)生于黏膜炎癥進(jìn)而產(chǎn)生致病性細(xì)胞滲漏、腸毒素與全身炎癥導(dǎo)致通透性增加,使毒素和病原體易位,從而進(jìn)一步加劇免疫應(yīng)激反應(yīng),且長期攻擊腸胃屏障都會導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放過量從會加劇PSD癥狀[27]。

腸道炎癥、連接蛋白、海馬炎癥和腸道微生物群之間存在相關(guān)性。腸道微生物群失衡會損害腸道緊密連接蛋白,導(dǎo)致腸道通透性增加和腸道炎癥,并會進(jìn)一步損害血腦屏障,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的中樞炎癥。有研究表明針灸能夠通過調(diào)節(jié)腸道微生物群從而改善腸道屏障功能,防止細(xì)菌越位且針刺干預(yù)后腸道緊密連接蛋白的表達(dá)與腸道菌群豐度相關(guān)[22]。Liu等[28]將雄性C57BL/6小鼠被隨機分為：正常對照組、右旋糖酐硫酸鈉(DSS-)誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎(DSS)和伴有EA ST36的DSS(DSS+EA)。并對小鼠體質(zhì)量、DAI評分、結(jié)腸長度和組織學(xué)評分進(jìn)行結(jié)腸炎嚴(yán)重程度評估。結(jié)果表明：在IHC染色中,EA降低了CD11b、F4/80、TLR4和MyD88,并保留了claudin-1和ZO-1的表達(dá)。與對照組相比,DSS組的CRP、IFN-c、TNF-α和IL-6水平升高,但脂聯(lián)素水平降低。綜上,電針通過MyD88依賴性途徑通過TLR4信號傳導(dǎo)發(fā)揮其治療作用且電針可以增加脂聯(lián)素,維持黏膜緊密連接,調(diào)節(jié)腸道微生物群,調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障。Hao等[21]研究發(fā)現(xiàn)手法針刺可有益調(diào)節(jié)腸道微生物群失調(diào),顯著減少腸道炎癥,有效緩解APP/PS1小鼠腸道黏膜屏障的破壞。

3.3 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸

宿主晝夜節(jié)律正常對于下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的正常運轉(zhuǎn)意義重大,且機體應(yīng)激反應(yīng)也會造成HPA軸紊亂,其功能異常會引發(fā)睡眠障礙并導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)展。在腦卒中后抑郁癥的發(fā)展過程中,睡眠障礙也是一個不可忽視的誘因。有研究[29]發(fā)現(xiàn)：腦卒中幸存者主觀睡眠參數(shù)和PSQI主觀睡眠質(zhì)量差與抑郁癥有關(guān),中風(fēng)患者睡眠障礙會對血管生成、軸突發(fā)芽和突觸發(fā)生產(chǎn)生負(fù)面調(diào)節(jié),加重腦損傷,并最終阻礙神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)[30]。

晝夜節(jié)律紊亂也會導(dǎo)致微生物群落結(jié)構(gòu)和微生物活性的改變。腸道微生物群有明確的晝夜節(jié)律,這種節(jié)律與微生物群的功能密切相關(guān),對宿主的免疫和代謝有顯著影響,這種關(guān)系具有微生物群導(dǎo)向療法的潛力,能改善晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)紊亂的影響[31]。HPA軸的失調(diào)也與嚴(yán)重抑郁癥的病理學(xué)密切相關(guān)。下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是一個關(guān)鍵的神經(jīng)內(nèi)分泌信號系統(tǒng),參與生理穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)。該系統(tǒng)的紊亂會導(dǎo)致嚴(yán)重的激素失衡,PSD患者會出行為缺陷或情緒障礙[32]。

腦卒中后抑郁癥患者的HPA軸過度活躍,表現(xiàn)為下丘腦側(cè)腦室核CRH神經(jīng)元數(shù)量增加,血清ACTHandCORT水平升高。應(yīng)激反應(yīng)通過包括海馬體在內(nèi)的大腦中的5-羥色胺系統(tǒng)導(dǎo)致抑郁相關(guān)行為,導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)。電針通過HPA軸調(diào)節(jié)CUMS反應(yīng),降低了下丘腦CRHmRNA的表達(dá)和血漿ACTHandCORT水平,減輕了HPA軸功能的過度興奮且電針atST36和CV4刺激感受器杯狀點,并在外周神經(jīng)中產(chǎn)生特定的影響活動,最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這些信號可能對HPA軸內(nèi)的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響,并下調(diào)HPA軸,從而啟動海馬5-HT/5-HT1AR。此外,這些信號可能直接激活海馬5-HT/5-HT1AR,從而抑制HPA軸功能,抑制抑郁癥狀[33]。

HPA軸與腸道微生態(tài)之間也存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系。腸道中的微生物群調(diào)節(jié)皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生,包括皮質(zhì)醇和糖皮質(zhì)激素,反過來,HPA軸可以調(diào)節(jié)腸道運動并影響腸道微生物群的生活環(huán)境,HPA軸的過度活動可以增加腸黏膜通透性,激活腸道免疫,并進(jìn)一步改變腸道中微生物組的組成,破壞腸道微生物組的平衡。

3.4 對代謝產(chǎn)物和代謝途徑的影響

腸道微生物組包含的基因比人體基因多,其基因組編碼獨特的代謝產(chǎn)物被吸收到循環(huán)中,能到達(dá)包括大腦在內(nèi)的遙遠(yuǎn)器官,影響外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外,這些代謝產(chǎn)物可以整合到宿主的代謝途徑中,并發(fā)揮重要作用。抑郁癥通常伴隨著腸道運動的變化,這反過來又會改變腸道微生物群的組成和穩(wěn)定性[34]。

腸腦軸是一種雙向交流,通過腸道微生物產(chǎn)物、HPA軸和神經(jīng)遞質(zhì)影響大腦。因此,腸腦軸是腸道細(xì)菌和大腦之間的重要連接點。腸道微生物群可以產(chǎn)生化學(xué)遞質(zhì),如多巴胺(DA)、5-HT、去甲腎上腺素(NE)、BA與SCFAs等。特定的腸道微生物產(chǎn)生短鏈脂肪酸和BA。腸道微生物群的變化也會影響色氨酸代謝和犬尿氨酸、吲哚和氨基酸的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸作為腸腦軸的遞質(zhì),能增加短鏈脂肪酸的異丙沃菌的相對豐度,從而影響抑郁癥。

針灸能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群促進(jìn)丁酸分泌從而起到抗抑郁作用。有研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物群合成的脂多糖和細(xì)菌淀粉樣蛋白可以觸發(fā)大腦中的免疫細(xì)胞,并激活導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的免疫反應(yīng)[35]。Lv等[22]研究發(fā)現(xiàn),針刺治療可調(diào)節(jié)差異代謝產(chǎn)物N-甲基煙酰胺、β-甘油磷酸、香葉基乙酰乙酸、血清素和苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、?；撬岷偷团；撬嵋约唉?丙氨酸代謝途徑。Hüfner等[36]認(rèn)為兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)途徑與抑郁癥狀有關(guān),而升高的KYN/TRP比率與血清素神經(jīng)遞質(zhì)途徑有關(guān),這兩種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)途徑的變化在對于腦卒中后抑郁癥狀發(fā)病病程較為重要。

胃腸道是大多數(shù)5-HT合成的部位,腸道微生物群在促進(jìn)5-HT分泌方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。神經(jīng)元5-HT已被確定為發(fā)育過程中的主要神經(jīng)元生長因子,同時也是腸黏膜中生長的促進(jìn)劑和炎癥的抑制劑,5-羥色胺和硝酸可能與微生物群相互作用[37]。

BDNF是大腦中的一種主要神經(jīng)營養(yǎng)因子,在神經(jīng)元的生存和引導(dǎo)中起著重要作用。BDNF是大腦中神經(jīng)元生存和正常功能所必需的,針刺可顯著增加抑郁模型大鼠腦海馬和血清中5-HT的含量,并上調(diào)抑郁模型大白鼠海馬組織中BDNF/NMDAR的含量和BDNF/NMDAR的mRNA[6]。

中風(fēng)患者和PSD患者中發(fā)現(xiàn)常見的異常代謝產(chǎn)物,這些代謝產(chǎn)物可能會增加中風(fēng)后抑郁的風(fēng)險。例如,酪氨酸和類固醇代謝與大腦功能密切相關(guān),而三羧酸(TCA)循環(huán)在大腦能量調(diào)節(jié)和代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)PSD患者的N-甲基-D-吸入物受體拮抗劑阿甲草甘膦水平低于對照組,PSD患者的水平顯著高于對照組[38]。Liu等[28]發(fā)現(xiàn)電針能降低CD11b、F4/80、TLR4和MyD88,并保留了claudin-1和ZO-1的表達(dá)且能通過MyD88依賴性途徑與TLR4信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腸道微生物的整體結(jié)構(gòu)。綜上,得知針刺可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而改變代謝,影響PSD的進(jìn)程。

3.5 對炎癥反應(yīng)的影響

腸道微生物群通過直接或間接控制炎癥細(xì)胞的功能和數(shù)量來保護宿主,以應(yīng)對全身或局部感染。根據(jù)針灸的調(diào)節(jié)作用,一方面,針灸可以恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)的平衡,調(diào)節(jié)致病菌和有益微生物的比例、豐度和數(shù)量,從而影響促炎和抗炎細(xì)胞的激活或抑制;另一方面,針灸可以保護腸黏膜屏障系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能,防止致病菌和炎癥物質(zhì)的移位,從而避免體內(nèi)炎癥。Kim等[39]通過評估286例中風(fēng)兩周后患者的細(xì)胞因子濃度和多態(tài)性以及人口統(tǒng)計學(xué)和臨床協(xié)變量。結(jié)果表明：兩周時TNF-α水平、IL-1β水平上升與PSD相關(guān)。綜上,TNF-α和IL-1β血清水平在PSD風(fēng)險中發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)針刺顯著增強了腸道和海馬中促炎因子IL-1b、IL-6和TNF-α的蛋白表達(dá)水平,并且顯著提升了這3種促炎因子水平。綜上,針刺治療可改善腸道屏障功能,減少腸道和海馬炎癥反應(yīng)且腸道微生物菌群與腸道炎癥、神經(jīng)炎癥呈正相關(guān)。Xie等[40]發(fā)現(xiàn)針刺ST36和GB34可以隨著擬桿菌門/厚壁菌門比例的增加抑制腸道微生物組的促炎轉(zhuǎn)變,緩解腸道微生物群紊亂。Zhang等[41]研究發(fā)現(xiàn)電針可以調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu),主要通過上調(diào)厚壁菌門的豐度和下調(diào)擬桿菌門的豐度,進(jìn)一步增加了腸道SCFA,影響了循環(huán)LPS水平,并降低了腸道炎癥反應(yīng),恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng),減緩PSD癥狀。Liu等[28]發(fā)現(xiàn)電針能通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素,改善腸道炎癥,腸道菌群的整體結(jié)構(gòu)得到了調(diào)整,使其聯(lián)系更加緊密。Westfall等[42]認(rèn)為合生元可以減輕雄性小鼠與慢性壓力相關(guān)的抑郁和焦慮樣行為,但合生元特異性代謝產(chǎn)物可能在抗原呈遞細(xì)胞上或直接在幼稚的CD4+T細(xì)胞上作為AHR的配體,影響其對應(yīng)激的反應(yīng),最終導(dǎo)致外周Treg和Th17淋巴細(xì)胞的比例改變。這種對外圍炎癥的抵抗力最終通過改變免疫細(xì)胞的募集來保護大腦免受神經(jīng)炎癥影響,并可能保護血腦屏障的完整性。

3.6 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元

腦卒中后抑郁癥的抑郁樣行為與中樞神經(jīng)元生存狀態(tài)有關(guān)。丹毒科是一種兼性厭氧菌,其失衡可能與神經(jīng)類疾病豐度有關(guān)。丹毒科的相對豐度與IL-6、36以及TNF-α和CD14水平呈正相關(guān),有研究發(fā)現(xiàn)丹毒科的高相對豐度會引起炎癥,這會加劇多巴胺能神經(jīng)元的損失。Han等[43]認(rèn)為電針可以降低丹毒科的高豐度,使其達(dá)到正常的水平,減輕炎癥,減少多巴胺能神經(jīng)元的損失。Jang等[24]研究發(fā)現(xiàn)針灸增加了紋狀體和黑質(zhì)中多巴胺能纖維和神經(jīng)元的水平,還恢復(fù)了紋狀體和黑質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度表達(dá)以及Bax和Bcl-2表達(dá)的轉(zhuǎn)化,表明針刺阻斷了炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡?？傊?針刺保護多巴胺能神經(jīng)元的作用可能與調(diào)節(jié)腸道微生物失調(diào)有關(guān),從而能抑制PSD的神經(jīng)炎癥。Li等[6]認(rèn)為經(jīng)過針刺治療后,CUMS引起的血清和海馬中多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)水平下降均得到改善,針刺治療后引起的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號傳導(dǎo)和海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)下降均得到增加。

4 小結(jié)

本研究通過研究針灸、腸道微生物菌群與腦卒中后抑郁癥之間的關(guān)系以及針灸在這種關(guān)系中起到的作用,總結(jié)出針灸能夠通過保護腸黏膜屏障系統(tǒng)、避免HPA軸過度激活腸道免疫、調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物和代謝途徑以維持腸道穩(wěn)態(tài)、控制炎癥細(xì)胞和炎癥因子的平衡、避免神經(jīng)炎癥,保護中樞神經(jīng)元等靶點治療PSD并提出這些機制的共同和核心環(huán)節(jié)是調(diào)節(jié)局部腸道微生物群和系統(tǒng)免疫系統(tǒng)?；谀c道菌群探討針刺治療PSD的優(yōu)勢在于提供了一種突破傳統(tǒng)治療策略的新思路,可以實現(xiàn)個體化治療,而且具有多種影響機制、相對安全和非藥物依賴性等特點,作為一個新穎而有前景的研究領(lǐng)域,進(jìn)一步的研究將有助于揭示針刺與腸道菌群之間的相互作用機制,為腦卒中后抑郁癥的治療提供更有效的方法和策略,然而需要進(jìn)一步的研究來驗證其臨床應(yīng)用的效果和可行性。且上述涉及針灸和腸道菌群結(jié)構(gòu)調(diào)整的研究只能得出其具有相關(guān)性,而不能證明因果關(guān)系。從目前針灸治療PSD的發(fā)展角度來看,針灸維持腸道菌群類型和數(shù)量之間的動態(tài)平衡以治療和預(yù)防抑郁癥的機制尚未得到深入研究。