秦金然 王亮 王禮寧,2 朱三木 馬勇,2 謝雁鳴 魏戌 章軼立,2*

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,江蘇 南京 210023 2.江蘇省中醫(yī)退行性骨關(guān)節(jié)病臨床醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心,江蘇 無錫 214071 3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700 4.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102

骨骼是人體中代謝相對(duì)活躍的組織,其正常生理功能與骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等功能細(xì)胞的正常運(yùn)轉(zhuǎn)有關(guān)。近年來,以骨質(zhì)疏松癥為代表的骨代謝疾病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[1]。2018年國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的我國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國50歲以上人群的骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%,65歲以上人群的骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)32.0%。隨著我國老齡人口數(shù)量的日益增加,骨質(zhì)疏松癥患病率亦呈急速攀升趨勢(shì),已成為政府、社會(huì)、個(gè)人亟待重視的公共健康問題[2-3]。

“鐵死亡”是由Brent R.Stockwell教授等于2012年首次提出,以細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxidative species,ROS)堆積以及線粒體形態(tài)、膜電位改變?yōu)橹饕卣鱗4-5]。目前,關(guān)于鐵死亡的研究主要集中在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、視網(wǎng)膜疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域[6]。近年來,鐵死亡與骨質(zhì)疏松癥為代表的骨代謝疾病研究取得了諸多進(jìn)展。因此,本綜述擬從骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等骨代謝功能細(xì)胞的角度,重點(diǎn)闡述鐵死亡發(fā)生機(jī)制及其與相關(guān)細(xì)胞的作用關(guān)系。

1 鐵死亡概述

與傳統(tǒng)的程序性細(xì)胞死亡(如細(xì)胞凋亡、壞死)方式不同,鐵死亡主要?dú)w因于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化、谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)抗氧化系統(tǒng)失調(diào)以及鐵超負(fù)荷[7-8]。在形態(tài)學(xué)上,鐵死亡涉及細(xì)胞膜破裂和出泡,線粒體變小、膜密度增加、線粒體嵴減少甚至消失、線粒體外膜破裂,細(xì)胞核大小正常但缺少染色質(zhì)凝聚[9]。

1.1 脂質(zhì)過氧化

GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其通過將高反應(yīng)性脂質(zhì)氫過氧化物還原為非反應(yīng)性脂質(zhì)醇來保護(hù)細(xì)胞免受膜脂質(zhì)過氧化并維持氧化還原穩(wěn)態(tài)[10]。

根據(jù)烴鏈飽和度的差異,脂肪酸可分為三類:飽和脂肪酸(saturated fatty acids,SFAs)、單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acids,MUFAs)和多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)[11]。含有PUFAs的磷脂極易發(fā)生過氧化,促進(jìn) PUFAs 摻入膜磷脂可以促進(jìn)鐵死亡;反之,增加膜磷脂中氧化性較低的MUFAs數(shù)量可以有效抵抗鐵死亡[12]。因此,控制PUFAs和MUFAs代謝的酶和通路在確定細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感性方面起關(guān)鍵作用。Mortensen等[13]認(rèn)為PUFAs在鐵死亡過程中占據(jù)重要地位,因?yàn)樗鼈儍A向于形成過氧自由基,通過鏈?zhǔn)椒磻?yīng)在整個(gè)膜中傳播,繼而導(dǎo)致不可挽回的膜損傷和細(xì)胞死亡。而脂氧合酶(lipoxygenases,LOXs)和磷酸化酶激酶G2(phosphorylase kinase gamma 2,PHKG2)是鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的兩個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。脂氧合酶的過表達(dá)使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感[14]。PHKG2可調(diào)節(jié)脂氧合酶對(duì)鐵的可利用性,并且脂氧合酶通過雙烯丙基位置的多不飽和脂肪酸過氧化促使鐵死亡[15]。此外,相關(guān)學(xué)者還發(fā)現(xiàn)脂氧合酶通過PHKG2依賴性鐵池氧化PUFAs是鐵死亡所必需的,并且GPX4中催化硒化半胱氨酸的共價(jià)抑制阻止了PUFAs氫過氧化物的消除,這些發(fā)現(xiàn)為在不同情況下調(diào)控鐵死亡提供了新的研究思路[16]。

1.2 GPX4抗氧化系統(tǒng)失調(diào)

氧化應(yīng)激引起不受控制的脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生通常會(huì)導(dǎo)致線粒體脂質(zhì)過氧化和損傷,繼而引發(fā)鐵死亡。脂質(zhì)過氧化物是脂質(zhì)過氧化過程中的關(guān)鍵中間體,脂質(zhì)氫過氧化物酶GPX4將脂質(zhì)氫過氧化物蛻變?yōu)橹|(zhì)醇,此過程可防止鐵(Fe2+)依賴性形成有毒脂質(zhì)ROS。GPX4活性的丟失及隨后脂質(zhì)氫過氧化物的積累會(huì)導(dǎo)致鐵死亡,既往研究表示GPX4是鐵死亡發(fā)生過程中的中樞調(diào)節(jié)因子,其可以在復(fù)雜的細(xì)胞膜環(huán)境中加速脂質(zhì)過氧化物的衰減[17]。

鐵死亡誘導(dǎo)因子可通過多種途徑直接或間接的影響谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX),導(dǎo)致抗氧化能力下降和細(xì)胞中脂質(zhì)活性氧積累,最終導(dǎo)致氧化細(xì)胞死亡。erastin和RSL3是最早的GPX系統(tǒng)抑制劑,具有不同的細(xì)胞死亡觸發(fā)機(jī)制。erastin通過抑制系統(tǒng)XC-阻止胱氨酸的攝取,從而消耗谷胱甘肽(glutathione,GSH),發(fā)揮間接抑制GPX4的作用;而RSL3則是直接滅活GPX4,誘導(dǎo)鐵死亡[18]。與之前描述的鐵死亡誘導(dǎo)劑不同,Gaschler等[19]研究發(fā)現(xiàn)FINO2可啟動(dòng)多管齊下的鐵死亡誘導(dǎo)機(jī)制。Shimada等[20]發(fā)現(xiàn)CIL56和FIN56催化的細(xì)胞死亡常常伴隨著脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生,且維生素E和鐵螯合劑對(duì)這些化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有抑制作用,表明它們可能是鐵死亡誘導(dǎo)劑。此外,作者還證實(shí)了 FIN56通過誘導(dǎo)GPX4降解來誘導(dǎo)鐵死亡。

1.3 鐵代謝紊亂

鐵離子對(duì)于細(xì)胞生長、氧氣利用以及各種酶的活性等諸多的細(xì)胞和分子過程至關(guān)重要,反之,過量的鐵離子會(huì)通過推動(dòng)有毒自由基的產(chǎn)生繼而致使細(xì)胞功能障礙,異常的鐵積累可能會(huì)導(dǎo)致多種器官損傷[21]。細(xì)胞鐵超負(fù)荷可降低細(xì)胞活力、超氧化物歧化酶和GSH水平,增加了ROS產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化、丙二醛水平以及鐵死亡相關(guān)蛋白的表達(dá),并誘導(dǎo)線粒體的超微結(jié)構(gòu)變化[22]。大量Fe3+在金屬還原酶的作用下還原成Fe2+,游離Fe2+氧化性強(qiáng),易于與H2O2發(fā)生芬頓反應(yīng),產(chǎn)生羥基自由基,繼而促進(jìn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)發(fā)生損傷細(xì)胞膜致使細(xì)胞死亡[23]。

Geng等[24]通過體外實(shí)驗(yàn)證明敲低膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,FPN)會(huì)增加鐵依賴性脂質(zhì)ROS積累繼而加速erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。后續(xù)的相關(guān)研究再次驗(yàn)證了這一結(jié)果,并提示FPN過表達(dá)會(huì)抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[25]。

2 鐵死亡與骨代謝功能細(xì)胞

2.1 鐵死亡與骨細(xì)胞

一直以來,骨細(xì)胞被認(rèn)為是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)的“指揮官”,在控制骨重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ma等[26]認(rèn)為骨細(xì)胞是預(yù)防和治療鐵超負(fù)荷引起的骨質(zhì)疏松癥的主要靶點(diǎn),在指定濃度的檸檬酸鐵胺(ferric ammonium citrate,FAC)處理24 h后,FAC以劑量依賴的方式顯著增加骨硬化蛋白和RANKL的表達(dá)水平,同時(shí)降低OPG的表達(dá)水平,導(dǎo)致RANKL/OPG的表達(dá)水平升高,而使用去鐵胺(Deferoxamine,DFO)和N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)在處理FAC干預(yù)的骨細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)該結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)鐵超負(fù)荷不僅會(huì)破壞骨細(xì)胞微絲骨架,并且會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞中微絲骨架的分布改變;此外,鐵超負(fù)荷顯著阻礙MLO-Y4細(xì)胞系的細(xì)胞活力,同時(shí)通過上調(diào)骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)和分泌刺激破骨細(xì)胞分化[27]。糖尿病微環(huán)境可顯著促進(jìn)骨細(xì)胞鐵死亡,主要表現(xiàn)為大量的脂質(zhì)過氧化、鐵超負(fù)荷以及鐵死亡途徑的異常激活。靶向鐵死亡(注射鐵死亡抑制劑Fer-1)或 HO-1(注射HO-1抑制劑ZnPP)通過破壞脂質(zhì)過氧化和HO-1激活之間的惡性循環(huán),有效減少糖尿病骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis,DOP)中的骨細(xì)胞死亡,最終減少骨質(zhì)流失[28]。Sun等[29]的研究結(jié)果表明地塞米松(DEX)可上調(diào)p53以抑制溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)/GPX4的表達(dá),從而誘導(dǎo)MLO-Y4細(xì)胞(小鼠骨樣細(xì)胞)鐵死亡。

2.2 鐵死亡與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)是一種多能干細(xì)胞,其在正常骨代謝中起關(guān)鍵作用,被認(rèn)為是具有維持和修復(fù)骨組織潛力的種子細(xì)胞[30-31]。近年來,隨著對(duì)鐵死亡研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)可通過PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制鐵死亡來改善BMSCs的抗氧化應(yīng)激過程[32]。Li等[33]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示地塞米松誘導(dǎo)BMSCs鐵死亡,且褪黑素可通過PI3K/AKT/mTOR途徑減少地塞米松誘導(dǎo)的BMSCs鐵死亡。

Engeletin(二氫山奈酚 3-鼠李糖苷)是一種從水果和蔬菜中分離出來的天然化合物[34]。研究發(fā)現(xiàn)Engeletin對(duì)BMSCs的成骨能力具有積極影響,此外還可以通過Nrf2/Keap1途徑減輕erastin誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷,抑制BMSCs鐵死亡[35]。Liu等[36]使用erastin誘導(dǎo)BMSC鐵死亡,發(fā)現(xiàn)并首次證明了NOP2/Sun RNA甲基轉(zhuǎn)移酶5(NOP2/Sun RNA methyltransferase 5,NSUN5)通過與腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(tumor necrosis factor receptor associated protein 1,TRAP1)相互作用以及鐵蛋白重鏈1(ferritin heavy chain 1,FTH1)和鐵蛋白輕鏈(ferritin light chain,FTL)mRNA的5-甲基胞嘧啶(5mC)修飾來抑制BMSCs的鐵死亡。由此可見,NSUN5-FTH1/FTL通路組分的治療靶點(diǎn)具有提高BMSCs存活的潛力。

Song等[37]發(fā)現(xiàn),FA互補(bǔ)基團(tuán)D2(FA complementation group D2,FANCD2)可以通過減少鐵超負(fù)荷和脂質(zhì)過氧化,抑制erastin刺激的BMSCs鐵死亡。并且ROS的過度積累也會(huì)激活G蛋白軸并破壞氧化平衡穩(wěn)態(tài)以誘導(dǎo)BMSCs中的鐵死亡。Perillo等[38]認(rèn)為p53通過在中度氧化應(yīng)激下阻止ROS的過度增加來促進(jìn)細(xì)胞存活,而當(dāng)氧氣增加超過閾值水平時(shí),它則會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)镽OS誘導(dǎo)劑,觸發(fā)細(xì)胞死亡。高糖環(huán)境中,BMSCs的成骨細(xì)胞分化與細(xì)胞增殖活性被顯著抑制,致使細(xì)胞內(nèi)ROS和LPO水平增高,而鐵死亡抑制劑Fer-1可恢復(fù)其正常[39]。除此之外,已有研究表明由FAC引起的細(xì)胞內(nèi)鐵超負(fù)荷可以通過下調(diào)Wnt靶基因Lef1、Bmp4、Smad6 和細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表達(dá)來提高鐵死亡敏感性,從而抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[40]。最后,維生素K2(VK2)也已被證實(shí)可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/SIRT1信號(hào)通路抑制BMSC鐵死亡,從而緩解2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥(type 2 diabetes osteoporosis,T2DOP)[41]。

2.3 鐵死亡與成骨細(xì)胞

成骨細(xì)胞是BMSCs的終末分化產(chǎn)物,調(diào)節(jié)骨的形成以及重建過程。鐵是眾多生物過程的必需微量元素,在成骨細(xì)胞的分化和礦化過程中起關(guān)鍵作用。在相似的條件下,為實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)姆只偷V化,成骨細(xì)胞比脂肪細(xì)胞有更高的鐵需求[42],但鐵超負(fù)荷同樣會(huì)抑制成骨作用,導(dǎo)致成骨細(xì)胞鐵死亡[43]。

鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin1,FPN1)是目前發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物中唯一的細(xì)胞中鐵外排蛋白,是鐵死亡信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白[44-45]。FPN1通過提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平,引起氧化應(yīng)激,從而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。付殷等[46]的研究表明,淫羊藿苷可以通過抑制FPN1過表達(dá)調(diào)節(jié)鐵死亡信號(hào)通路,最終提高成骨細(xì)胞增殖、礦化能力。根據(jù)前期研究可知,AKT/PI3K信號(hào)通路是miR-483-5p-SATB2軸在OVX大鼠中作用的下游靶標(biāo),通過促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的增殖和遷移改善骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[47]。Hao等[48]驗(yàn)證了ATM和AKT/PI3K通路可改善成骨功能并抑制成骨細(xì)胞鐵死亡。此外,Luo等[40]在機(jī)制上揭示了鐵劑量依賴性抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。Wnt 激動(dòng)劑、鐵死亡抑制劑或抗氧化劑褪黑激素可逆轉(zhuǎn)鐵被抑制的Wnt信號(hào)傳導(dǎo),通過減少ROS和脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxidation,LPO)的產(chǎn)生恢復(fù)成骨細(xì)胞分化,從而在不降低鐵超負(fù)荷的情況下顯著預(yù)防鐵死亡。另有研究證實(shí),DEX通過p53/SLC7A11/GPX4通路誘導(dǎo)MC3T3-E1細(xì)胞鐵死亡[29]。

高糖可通過積累RAS以及消耗細(xì)胞內(nèi)的GSH來誘導(dǎo)MC3T3-E1成骨細(xì)胞的鐵死亡[49]。Zhao等[50]的研究表明高糖可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3(activation transcription factor 3,ATF3)上調(diào),通過抑制ATF3的功能可增加GPX4水平并減少ROS和脂質(zhì)過氧化物的積累,從而達(dá)到抑制成骨細(xì)胞鐵死亡的目的。線粒體鐵蛋白(mitochondrial ferritin,FtMt)的過表達(dá)可降低高糖條件下成骨細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,并且FtMt下調(diào)可通過ROS/PTEN誘導(dǎo)假定激酶1(PTEN-induced putative kinase 1,PINK1)/帕金森病蛋白(parkinsons disease protein,Parkin)通路誘導(dǎo)線粒體自噬,促進(jìn)成骨細(xì)胞鐵死亡[49]。晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)是在高糖條件下形成的一組具有破壞潛力的修飾蛋白質(zhì)和(或)脂質(zhì)[51]。Ge等[52]在研究中首次揭示AGEs通過誘導(dǎo)鐵死亡顯著抑制了成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化。研究表明高脂肪環(huán)境同樣會(huì)抑制成骨細(xì)胞增殖和成骨分化,鐵死亡的相關(guān)指標(biāo)隨之發(fā)生顯著變化,并且發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑可抑制由于高脂肪飲食導(dǎo)致的小鼠骨質(zhì)流失的發(fā)展[53]。MaR1(Maresin1)是一種由多不飽和脂肪酸產(chǎn)生的內(nèi)源性促消退脂質(zhì)介質(zhì),其在體內(nèi)外通過激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)抑制高葡萄糖誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞鐵死亡,緩解T2DOP[54]。激活METTL3/凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)-p38信號(hào)通路可能是高糖高脂肪誘導(dǎo)成骨細(xì)胞鐵死亡繼而導(dǎo)致糖尿病骨質(zhì)疏松癥的主要原因之一[55]。ASK1-p38信號(hào)通路是一個(gè)與鐵離子濃度密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,研究發(fā)現(xiàn)鐵超負(fù)荷可以通過調(diào)控ASK1-p38信號(hào)通路調(diào)控成骨細(xì)胞鐵死亡[56]。最后,研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路,顯著降低MC3T3-E1的鐵死亡水平,提高成骨能力[57]。

2.4 鐵死亡與破骨細(xì)胞

破骨細(xì)胞是體內(nèi)唯一具有骨吸收能力的細(xì)胞。據(jù)報(bào)道,骨髓來源巨噬細(xì)胞(bone marrow derived macrophage,BMM)中產(chǎn)生的ROS會(huì)增強(qiáng)RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的能力[58]。有研究表明,過量的鐵進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)會(huì)通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS,并進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路。ROS/MAPKs/核轉(zhuǎn)錄因子-κB (nuclear factor-kB,NF-kB)/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nod-like receptor protein 3,NLRP3)的激活,可促進(jìn)糖尿病性骨質(zhì)疏松中破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨丟失[59]。Ni等[60]研究也證實(shí)了鐵死亡參與RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化,并且在該過程中鐵饑餓反應(yīng)和正常氧濃度下的鐵蛋白吞噬有助于RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞鐵死亡;此外,作者還證明了體內(nèi)HIF-1α可抑制通過鐵蛋白吞噬誘導(dǎo)的鐵死亡發(fā)生。Qu等[61]使用RANKL誘導(dǎo)的細(xì)胞模型評(píng)估唑來膦酸(ZA)對(duì)破骨細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用,結(jié)果顯示鐵離子、ROS以及MDA含量增加,GPX4和GSH水平降低,由此可見,ZA處理抑制了破骨細(xì)胞的細(xì)胞活力,促進(jìn)破骨細(xì)胞鐵死亡。

鐵調(diào)素是一種富含半胱氨酸的小分子肽,其由肝細(xì)胞產(chǎn)生,可抑制FPN活性[62],是鐵代謝和鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,它受到鐵超負(fù)荷和炎癥的刺激,可以通過利用鐵調(diào)素來增加鐵的積累[63]。鐵可以增加破骨細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化,并誘導(dǎo)鐵死亡,從而抑制破骨細(xì)胞分化[64]。Li等[65]的研究認(rèn)為過量的鐵通過增加TNF-α的分泌來破壞小鼠的骨承重能力,且TNF-α?xí)龠M(jìn)破骨細(xì)胞的分化并增強(qiáng)骨吸收。

在破骨細(xì)胞分化過程中,破骨細(xì)胞通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1,TfR1)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)內(nèi)吞作用吸收大量鐵。Jin等[64]發(fā)現(xiàn)Tf能增強(qiáng)青蒿琥酯對(duì)破骨細(xì)胞的活力和分化的抑制作用,作者認(rèn)為其機(jī)制與青蒿琥酯誘導(dǎo)破骨細(xì)胞鐵死亡有關(guān)。

鑒于鐵死亡在不同骨代謝功能細(xì)胞涉及的關(guān)鍵分子、信號(hào)通路、外部影響因素、組織局部微環(huán)境等不同,相關(guān)總結(jié)信息見表1、圖1。

圖1 鐵死亡在骨代謝功能細(xì)胞中的作用機(jī)制Fig.1 Mechanism of action of ferroptosis in functional cells of bone metabolism注:A:骨細(xì)胞;B:骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;C:破骨細(xì)胞;D:成骨細(xì)胞;ZnPP:HO-1抑制劑;Fer-1:鐵死亡抑制劑;FAC:檸檬酸鐵胺;DFO:去鐵胺;NAC:N-乙酰半胱氨酸;SLC7A11:溶質(zhì)載體家族7成員11;DEX:地塞米松;FtMt:線粒體鐵蛋白;VK2:維生素K2;MT:褪黑素;Engeletin:二氫山奈酚 3-鼠李糖苷;FANCD2:FA互補(bǔ)基團(tuán)D2;erastin:鐵死亡誘導(dǎo)劑;AGE:晚期糖基化終產(chǎn)物;ROS:活性氧;LOP:脂質(zhì)過氧化物;GPX4:谷胱甘肽過氧化物酶4;FPN1:鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1;PINK1:PTEN誘導(dǎo)假定激酶1;Parkin:帕金森病蛋白;MAPK:絲裂原活化蛋白激酶;ZA:唑來膦酸;GSH:谷胱甘肽;ART:青蒿琥酯;Tf:轉(zhuǎn)鐵蛋白;Tfr1:轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1;MDA:丙二醛;RANK:核因子-κB受體活化體;RANKL:核因子-κB受體活化體配體;OPG:骨保護(hù)素。

表1 骨質(zhì)疏松癥相關(guān)細(xì)胞與鐵死亡之間的聯(lián)系Table 1 Association between osteoporosis-associated cells and ferroptosis

3 總結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明,鐵死亡參與骨代謝疾病的病理生理過程,通過抑制或刺激這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式來干預(yù)骨質(zhì)疏松癥為代表的骨代謝疾病成為未來研究的重點(diǎn)。因此,持續(xù)關(guān)注鐵死亡在目標(biāo)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用,或可為開發(fā)新的治療策略提供希望。