馬天賜 郭楊,3 王禮寧 馬學智 任帥 馬勇

1.南京中醫(yī)藥大學骨傷修復與重建新技術(shù)實驗室,江蘇 南京 210023 2.南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,江蘇 南京 210023 3.江蘇省中醫(yī)退行性骨關(guān)節(jié)病臨床醫(yī)學創(chuàng)新中心,江蘇 無錫 214071 4.南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院·中西醫(yī)結(jié)合學院,江蘇 南京 210023 5.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院放射科,江蘇 南京 210029

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種全身性骨骼疾病,以骨代謝失衡、骨量減少、骨脆性增加為特征,常見于絕經(jīng)后女性和中老年男性[1]。隨著人口平均預期壽命的增加,骨質(zhì)疏松癥患病率逐年遞增,極大地增加了骨折和死亡的風險,降低患者生活質(zhì)量,同時給家庭及社會帶來巨大的負擔[2]。因此OP的及早診斷與治療對患者和社會都顯得至關(guān)重要。依據(jù)病因,骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類,本文主要對影像組學在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用進行綜述。

1 當前影像學技術(shù)在骨質(zhì)疏松癥診斷中的概況

X線、CT、MRI、雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)及定量CT(quantitative computed tomography,QCT)是目前診斷骨質(zhì)疏松癥的主要方法[3]。X線為最常用的檢查方法,檢查所見骨小梁稀疏是診斷OP的重要依據(jù),但該影像學表現(xiàn)易受人為主觀因素影響,且對早期骨質(zhì)丟失不敏感;CT和MRI對細微骨折的診斷更為敏感,但其對OP的診斷十分有限;DXA是目前診斷OP的金標準[4],但有研究表明椎間盤退行性變、骨質(zhì)增生、體重、血管鈣化以及體位等因素都會影響到骨密度測量的準確性[5-6],從而漏診一定比例的OP患者;QCT近年來也常用于OP的診斷,研究表明QCT所測得的骨密度是真正意義上的單位體積骨密度[7],與DXA相比其具有更高的準確性[6,8],但因其價格昂貴、輻射劑量大,難以在臨床中普及。因此,尋求一種更為客觀精準的診斷技術(shù)是目前臨床亟需解決的問題。

2 影像組學概述

影像組學(radiomics)是荷蘭學者Lambin等[9]于2012年基于圖像特征可量化分析的猜想最早提出。相對于傳統(tǒng)影像學,影像組學是將常規(guī)的圖像進行處理,轉(zhuǎn)化為可挖掘的高維數(shù)據(jù),并將數(shù)據(jù)與人工智能相結(jié)合,通過機器學習算法構(gòu)建相應(yīng)模型,進而提供客觀精準的結(jié)果。其主要工作流程包括[10]:①臨床信息采集與目標圖像獲取;②圖像感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)勾畫與分割;③影像組學特征提取及特征參數(shù)一致性檢驗;④特征參數(shù)降維篩選;⑤模型構(gòu)建與檢驗評估?，F(xiàn)從應(yīng)用角度對該工作流程進行概述。

首先通過X線、CT、MRI及超聲等檢查中獲取高質(zhì)量標準化圖像。圖像獲取后需通過手動或自動(半自動)方法進行圖像ROI準確分割。目前手動分割主要是醫(yī)師利用3D slicer、ITK-SNAP等軟件進行,研究表明,相比人工智能的自動分割,手動分割ROI具有更高的準確性[11]。而后運用Artificial Intelligence Kit等軟件從ROI中提取影像學特征,并用LASSO回歸算法、最大相關(guān)最小冗余算法對眾多特征進行篩選降維以選取最佳特征。獲取最佳特征后,可通過機器學習(machine learning,ML)算法包括Logistic回歸模型、隨機森林(random forest,RF)、支持向量機(support vector machine,SVM)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等監(jiān)督學習算法構(gòu)建相關(guān)模型[10]。建立模型后還需對模型進行驗證、測試以評估模型性能,受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線及曲線下面積(area under the curve,AUC)是評估模型性能的常用方法。

影像組學技術(shù)不僅克服了傳統(tǒng)影像學中的人為主觀因素,同時也拓寬了影像學圖像的作用,使其不僅僅局限于疾病的診斷[12]。在近年來的研究中,影像組學在一些內(nèi)科疾病的發(fā)病率預測、診斷、鑒別診斷、療效評估及預后評價等方面發(fā)揮了極大潛力[13-16]。目前該技術(shù)在骨質(zhì)疏松骨量評價及診斷中也表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢,為OP的診斷提供了新思路,具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3 影像組學在骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用

3.1 影像組學在骨質(zhì)疏松骨量評價中的應(yīng)用

隨著年齡的增加,機體基礎(chǔ)性鈣磷代謝水平逐漸失衡,骨鹽代謝平衡被打破,最終逐漸加劇骨質(zhì)的流失[17],因此骨量減少在中老年人中十分常見,但由于其癥狀隱匿,往往被大多數(shù)人忽略,使疾病的進展未得到有效控制,最終導致骨質(zhì)疏松甚至骨折,進而危及生命。He等[18]基于影像組學方法,通過收集并分析109例患者的腰椎MRI圖像,運用多變量Logistic回歸構(gòu)建區(qū)分正常骨密度、骨量減少、骨質(zhì)疏松的影像組學模型,其中基于T1WI+T2WI圖像構(gòu)建的模型在區(qū)分正常骨密度和骨量減少中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能(AUC值為0.810)。在另一研究中[19]將95例行T11-L2雙能光譜CT和DXA檢查的患者作為研究對象,從雙能光譜CT的脂水成像中選擇影像學特征,將所選特征按其系數(shù)加權(quán)來計算影像組學評分(Rad-score),建立了影像組學特征與臨床資料相結(jié)合的綜合模型來區(qū)分骨密度減低和正常骨密度,結(jié)果表明,該綜合模型對于骨質(zhì)疏松骨量評價具有極優(yōu)的性能。而Xue等[20]通過處理分析患者的腰椎CT圖像,運用RF、SVM等算法分別構(gòu)建了區(qū)別正常骨密度、骨量減少的分類模型,在該項研究中基于RF算法構(gòu)建的模型具有最高的性能,區(qū)分正常骨密度和骨量減少的AUC為0.940。通過影像組學技術(shù)對患者進行骨量評價,可及早指導醫(yī)師進行醫(yī)療決策,進而對骨量減少患者提前干預,預防嚴重危害的發(fā)生。此外,Xie等[21]通過對635例患者的第三腰椎QCT圖像進行影像組學特征提取與降維處理,并應(yīng)用多變量Logistic回歸構(gòu)建與臨床資料結(jié)合的綜合模型,用來區(qū)分骨質(zhì)疏松癥和骨量減少,研究中構(gòu)建的模型AUC值在訓練組和測試組中均高于0.95。以上研究表明影像組學在骨質(zhì)疏松骨量評價中對骨量減少的診斷具有較高的靈敏度,同時表明該技術(shù)在中老年患者骨量評價中或有較大的臨床應(yīng)用價值。

3.2 影像組學在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是由于女性絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平急劇下降,骨轉(zhuǎn)換加速,骨量快速流失而導致的代謝性骨骼疾病[22]。但由于醫(yī)療資源受限,大多絕經(jīng)后女性并未進行有效的篩查。Jang等[23]收集1 001名絕經(jīng)后女性的髖部X線圖像,其中504例為骨質(zhì)疏松癥患者,497名健康女性,他們將這些髖部X線圖像隨機分為訓練組、驗證組和測試組,構(gòu)建診斷PMOP的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural network,DNN)模型,并評估模型的準確性、敏感性和特異性。在該研究中DNN模型AUC值為0.700,總體準確率為81.2%、靈敏度為91.1%、特異性為68.9%。結(jié)果表明基于髖部X線圖像的DNN模型對PMOP的診斷表現(xiàn)出較好的精準度和穩(wěn)定性。此外,另一項回顧性研究[24]基于絕經(jīng)后女性的腰椎X線圖像開發(fā)了一種卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)模型用于診斷PMOP,并設(shè)置兩個測試組驗證模型的穩(wěn)定性,在兩個測試組中,該模型的AUC值分別為0.767和0.726,表明此研究開發(fā)的CNN模型對PMOP的診斷具有較好的性能。上述兩項研究結(jié)果表明,影像組學技術(shù)在PMOP的診斷中具有較高的準確性和良好的應(yīng)用前景。

絕經(jīng)后女性年齡增長和體內(nèi)雌激素缺乏是骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要原因[25],因此筆者猜想,若在研究中加入患者年齡、雌激素水平等臨床資料建立臨床影像組學模型或可提高模型的準確性和穩(wěn)定性。在一項研究中,何麗等[26]收集50例中老年女性腰椎MRI圖像,并將患者年齡、絕經(jīng)因素等臨床資料納入影像組學模型建立T1WI+T2WI臨床綜合模型診斷中老年女性骨質(zhì)疏松癥,結(jié)果表明,該臨床綜合模型較單一的影像組學模型具有更高的精確度(AUC值為0.960),此項研究驗證了筆者的猜想。

3.3 影像組學在中老年人骨質(zhì)疏松癥診斷中的應(yīng)用

中老年骨質(zhì)疏松癥是一種因年齡增加,骨髓基質(zhì)細胞衰退并分化成骨細胞減少而導致的骨骼疾病[27]。但由于其癥狀隱匿、診斷不足,大多數(shù)老年人多是在發(fā)生腰椎壓縮性骨折或髖部、橈骨遠端等部位骨折后才被診斷為OP,從而給患者生命健康帶來極大的危害。Kim等[28]回顧分析4 924名中老年人的髖關(guān)節(jié)X線圖像,經(jīng)特征降維篩選后,使用LASSO算法構(gòu)建6個影像組學模型和1個與臨床資料相結(jié)合的綜合模型用于診斷OP,以患者的DXA診斷結(jié)果為對照標準,在外部測試集中,綜合模型表現(xiàn)出比其他模型更優(yōu)異的性能,其AUC值高達0.95。而Yamamoto等[29]在另一研究中,運用老年患者的髖部X線圖像構(gòu)建了加入年齡、性別、BMI等臨床資料的CNN模型評估OP,研究結(jié)果顯示該CNN模型診斷OP的準確度很高,并且隨著患者更多臨床資料的加入,模型的穩(wěn)定性和準確性進一步提高。

腰椎是測定骨密度常選用的部位,因此也有一些學者選用腰椎部位的影像學圖像構(gòu)建診斷OP的影像組學模型。Jiang等[30]為規(guī)避中老年OP可能導致脊柱手術(shù)后的嚴重并發(fā)癥,回顧性分析了386個腰椎椎體CT圖像,通過最大相關(guān)和最小冗余算法和LASSOA回歸算法建立診斷OP的影像組學模型,在測試集中該模型的AUC值為0.92。在另一研究中,蔣樂真等[31]通過Logistic回歸算法建立診斷中老年OP的影像組學模型,該模型在訓練組和驗證組中均表現(xiàn)出良好的性能(AUC分別為0.908、0.935),但由于此項研究樣本量較小,且缺乏外部驗證,因此該模型性能的穩(wěn)定性缺乏說服力。

除髖部及腰椎部位的影像學圖像外,Kawashima等[32]基于患者頭顱CT圖像開發(fā)診斷中老年OP的紋理分析模型,結(jié)果表明顱底和頜面部多個部位的特定紋理分析特征可以用于中老年OP的機會性篩查。在另一項研究中將牙科全景X線片作為研究對象,并結(jié)合患者臨床資料建立診斷OP的CNN綜合模型,結(jié)果表明該模型在OP的診斷中具有良好性能[33]。此外,有研究表明第三腰椎水平測得的腰大肌指數(shù)與骨密度密切相關(guān),對中老年OP有極好的預測作用[34]。由此Huang等[35]基于L3水平腹部CT平掃圖像構(gòu)建診斷中老年OP的影像組學模型,在該研究中模型的AUC值為0.86,靈敏度為0.70,表明該影像組學模型對中老年OP的診斷具有優(yōu)異的性能,同時也證明腰背部肌肉與骨密度的相關(guān)性。上述研究結(jié)果表明,基于不同部位影像學圖像的影像組學模型可用于中老年OP的機會性篩查,若應(yīng)用于臨床可較大程度上提高OP的檢出率,為臨床醫(yī)療決策提供充分的診斷依據(jù);同時,諸多不同部位的影像學圖像在影像組學技術(shù)支持下均可用于OP的診斷,進一步證明了骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病。

3.4 影像組學在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預測及診斷中的應(yīng)用

骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴重的并發(fā)癥,OP患者發(fā)生骨折后,骨質(zhì)疏松將嚴重影響患者骨折部位功能恢復,且有較高的死亡率[36]。若能對骨質(zhì)疏松癥患者骨折發(fā)生率做出預測,從而盡早干預,將能極大降低骨折發(fā)生率和死亡率。Wang等[37]通過回訪確定了72例新發(fā)骨質(zhì)疏松性椎體骨折(osteoporotic vertebral fractures,OVF)患者,又選取144例隨訪期間未患OVF的患者作為對照,經(jīng)影像學特征提取后,采用Cox回歸分析確定獨立的相關(guān)因素并建立列線圖,其預測OVF具有良好性能(C指數(shù)為0.82)。在另一項研究中,劉進等[38]收集確診并行椎體強化治療的OVF患者的366個胸腰段椎體,其中包含67個再骨折椎體,構(gòu)建了預測胸腰段椎體強化術(shù)后再發(fā)骨折可能性的影像組學模型和結(jié)合臨床特征的綜合模型,結(jié)果顯示,綜合模型對胸腰段椎體強化術(shù)后再骨折發(fā)生可能性預測的性能更佳。表明影像組學在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預測和再骨折可能性預測方面具有較大的研究價值,或可用于臨床指導醫(yī)生和患者預防骨折的發(fā)生。

髖部骨折是導致老年人殘疾和死亡的主要原因[39]。X線是懷疑髖部骨折時的首選檢查,但由于受人為主觀等因素的影響,并不是所有的髖部骨折均可在X線片上得到診斷,因此導致臨床上誤診或漏診。為解決這一問題,Badgeley等[40]基于患者髖部X線圖像和臨床資料構(gòu)建診斷髖部骨折的CNN模型,該模型AUC值為0.86。這項研究表明影像組學技術(shù)可以降低X線檢查中髖部骨折的漏診率。此外,影像組學在區(qū)分新鮮和陳舊性O(shè)VF方面也有應(yīng)用,Yang等[41]基于脊柱CT圖像提取14個放射學特征,構(gòu)建區(qū)分新鮮和陳舊性O(shè)VF的影像組學模型,在訓練組和測試組中該模型的AUC值分別為0.90和0.82,表明該模型對新鮮和陳舊性O(shè)VF具有良好的區(qū)分能力。以上結(jié)果表明,影像組學在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預測及診斷方面具有較大的臨床應(yīng)用潛力和價值,但目前影像組學在骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率預測和診斷的研究正處于起步階段,研究尚少,還需更進一步的研究,相信未來將會有更好的應(yīng)用前景和價值。

4 影像組學在骨質(zhì)疏松癥診斷中的局限性及展望

影像組學是一個影像學與機器學習有機結(jié)合的新興領(lǐng)域,發(fā)展迅速,并已在疾病的發(fā)病率預測、診斷、療效評估等方面取得一些成果。雖然影像組學在OP診斷方面也有著較大的應(yīng)用潛力,但仍存在一定的局限性:①目前大多數(shù)影像組學在OP中的研究是以DXA的診斷結(jié)果作為對照診斷,但在一些特定情況下,DXA測量的精確度會產(chǎn)生偏差[42-44],由此可能會導致影像組學模型診斷效能的誤差;②目前影像組學在肌肉骨骼領(lǐng)域的研究中,目標圖像的選取缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的標準;③疾病的診斷需依靠臨床癥狀和輔助檢查相結(jié)合,因此未結(jié)合臨床資料的單一影像組學模型對疾病診斷的效能是有限的;④影像組學在OP領(lǐng)域中缺乏多中心、大樣本的研究,因而模型的穩(wěn)定性并未得到有效驗證;⑤影像組學中圖像的分割大多依靠手動分割,易受一些人為主觀因素的干擾[45]。因此,影像組學在未來骨質(zhì)疏松癥的研究中應(yīng)尋找更為精確的對照診斷標準,并與臨床資料緊密結(jié)合,進行大樣本量、多中心、高質(zhì)量的研究,在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率預測、診斷與鑒別診斷、骨折預測、預后評估等方面形成一體化的診療模型。