張佳,翁少敏,陳洪玲

干眼癥是一種由多因素綜合作用導(dǎo)致的眼部疾病,與環(huán)境、生活作息、飲食習(xí)慣、濫用藥物等因素相關(guān),因患者多表現(xiàn)為眼部干澀、疲勞、脹痛等癥狀,又稱角結(jié)膜干燥[1]。干眼癥的主要病因?yàn)闇I膜持續(xù)不穩(wěn)定、淚液分泌過少,難以對(duì)眼部起到基礎(chǔ)的滋潤(rùn)作用,造成不同程度的炎癥,嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)懼光、灼痛或黏絲狀分泌物。目前臨床常采用人工淚液滴注,如用玻璃酸鈉滴眼液滴眼以延長(zhǎng)淚液停留時(shí)間。氟米龍滴眼液屬于短效糖皮質(zhì)激素類藥物,相較于玻璃酸鈉滴眼液能更有效地發(fā)揮抗感染、抑制并發(fā)癥等作用,但患者偶會(huì)出現(xiàn)眼壓升高、刺激結(jié)膜等不良反應(yīng)[2]。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為一種源自中胚層和外胚層細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)因子,具有促進(jìn)組織修復(fù)和再生的功能。但臨床圍繞氟米龍滴眼液聯(lián)合重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療中度干眼癥的研究相對(duì)較少?；诖?現(xiàn)探討牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合氟米龍滴眼液治療中度干眼癥的療效,以期為臨床治療提供參考,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年2月—2022年2月中山大學(xué)中山眼科中心收治的82例中度干眼癥患者為研究對(duì)象,以隨機(jī)抽簽法將患者分為氟米龍組與聯(lián)合組,各41例。氟米龍組中男23例,女18例;年齡33～51(42.63±8.14)歲;病程4～7(5.01±1.32)年。聯(lián)合組中男22例,女19例;年齡34～53(43.31±7.64)歲;病程5～8(5.23±1.69)年。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合干眼癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):淚膜破裂時(shí)間(BUT)≤5 s、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)Ⅰ(SⅠt)異常、主觀感到眼部灼痛及干癢等不適[3];(2)疾病嚴(yán)重程度為中度,單眼患病;(3)無藥物、食物過敏史;(4)心、肝、腎等臟器功能無異常;(5)已停止使用相關(guān)藥物6個(gè)月及以上;(6)自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)先天性眼疾者;(2)妊娠期、哺乳期婦女;(3)既往有眼部手術(shù)史者;(4)合并感染性疾病者;(5)精神障礙、治療依從性差者。

1.3 治療方法 氟米龍組給予氟米龍滴眼液(天津金耀集團(tuán)河北永光制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:5 ml∶5 mg)1～2滴滴眼,每天2～4次。聯(lián)合組在氟米龍組基礎(chǔ)上予以牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠(珠海億勝生物制藥有限公司生產(chǎn))約150 AU/cm2涂于患者下眼瞼的下穹窿部,每天3～4次,2種藥物給藥間隔為20 min。2組均持續(xù)治療6周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 淚液炎性因子水平:于治療前、治療6周后,用無菌管采集2組患者淚液標(biāo)本20 μl,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)淚液白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)水平,操作步驟依照IL-6、IL-1β試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.2 角膜熒光素染色(FL)評(píng)分[3]:于治療前與治療6周后對(duì)2組患者進(jìn)行FL評(píng)分,即將熒光素液置入滴眼液內(nèi)滴于患者患目結(jié)膜囊內(nèi),囑患者瞬目4～6次,用鈷藍(lán)光裂隙燈探照角膜內(nèi)熒光素染色情況,依據(jù)染色程度進(jìn)行評(píng)分,總分3分,無著色記0分;著色為點(diǎn)狀且<3個(gè)為1分,著色為點(diǎn)狀且≥3個(gè)記2分;著色點(diǎn)呈融合記3分。評(píng)分越低,表明患者角膜上皮缺損越輕微。

1.4.3 眼表疾病指數(shù)(OSDI)[4]:于治療前與治療6周后對(duì)2組患者進(jìn)行OSDI評(píng)分,評(píng)分內(nèi)容包括眼部是否干澀瘙癢、迎光流淚、有異物感、燒灼痛,每項(xiàng)評(píng)分范圍0～10分,得分越高表明患者癥狀出現(xiàn)頻次越多、癥狀越嚴(yán)重。

1.4.4 SⅠt:于治療前與治療6周后對(duì)2組患者進(jìn)行SⅠt檢測(cè),即將Schirmer檢測(cè)紙首端反折,置于患者眼瞼結(jié)膜囊中外1/3處,患者保持自然清醒,囑其閉上雙眼,約5 min后取走試紙,放置1～2 min后測(cè)量Schirmer檢測(cè)紙被浸濕的長(zhǎng)度,≥10 mm/5 min為正常,SⅠt越短表明患者淚液分泌越少。

1.4.5 BUT:于治療前與治療6周后檢測(cè)2組患者BUT,即將2%熒光素鈉緩慢滴入患者患眼結(jié)膜囊內(nèi),或用生理鹽水沾濕試條紙后囑患者眨眼至熒光素鈉大致分布于角膜,在裂隙燈顯微鏡的鉆藍(lán)光下觀察從開始到出現(xiàn)黑斑的時(shí)間,計(jì)算時(shí)間間隔,測(cè)定2次取平均值,≥10 s為正常,時(shí)間越短表明患者淚膜越不穩(wěn)定。

1.4.6 不良反應(yīng):觀察患者治療期間視物模糊、畏光多淚、眼瞼炎等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效:患者臨床癥狀消失,淚液分泌恢復(fù)正常,FL 0分,BUT≥10 s,SⅠt≥10 mm/5 min;有效:患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),淚液分泌增多,FL 1分,BUT≥10 s,SⅠt為5～10 mm/5 min;無效:臨床癥狀無改善甚至加重,FL 2分及以上,BUT<10 s,SⅠt<5 mm/5 min?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合組臨床總有效率為95.12%,高于氟米龍組的75.61%(χ2=6.248,P=0.012),見表1。

表1 氟米龍組與聯(lián)合組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 淚液炎性因子水平與FL評(píng)分、OSDI比較 治療前,2組淚液IL-6、L-1β水平及FL評(píng)分、OSDI比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6周后,2組淚液IL-6、L-1β水平及FL評(píng)分、OSDI低于治療前,且聯(lián)合組低于氟米龍組(P<0.01),見表2。

表2 氟米龍組與聯(lián)合組治療前后淚液炎性因子水平及FL評(píng)分、OSDI比較

2.3 SⅠt、BUT比較 治療前,2組SⅠt、BUT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6周后,2組SⅠt、BUT長(zhǎng)于治療前,且聯(lián)合組長(zhǎng)于氟米龍組(P<0.01),見表3。

表3 氟米龍組與聯(lián)合組治療前后SⅠt、BUT比較

2.4 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.88%,低于氟米龍組的34.15%(χ2=11.182,P=0.001),見表4。

表4 氟米龍組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

干眼癥為眼科高發(fā)病,全球患病率為6.5%～39.2%,且女性患病率略高于男性[6],主要因生活中過度用眼或術(shù)后治療不當(dāng)導(dǎo)致淚膜受損。據(jù)調(diào)查,中國(guó)干眼癥患病率為13.55%[7],患者主要表現(xiàn)為眼部干澀發(fā)癢、畏光多淚,甚至出現(xiàn)局部潰瘍紅腫、灼痛、有異物感,嚴(yán)重影響患者的正常生活、學(xué)習(xí)與工作[8]。干眼癥患者通常存在上下瞼板腺異常缺失、功能受損,且淚液中溶菌酶C與硬脂酰輔酶A去飽和酶-1遠(yuǎn)低于正常水平,導(dǎo)致眼部炎性因子異常升高,造成炎性反應(yīng)[9]。臨床治療多選取人工淚液制劑,如玻璃酸鈉滴眼液,其雖對(duì)眼部組織具有良好的親和性、作用溫和,但僅能緩解輕中度干眼癥癥狀,長(zhǎng)期使用會(huì)降低療效,加重干眼癥癥狀[10],且玻璃酸鈉滴眼液并未從病因上根治疾病,僅局限于緩解眼表癥狀,故而其臨床療效并不十分理想[11],因此,探究更為有效的治療方法是當(dāng)前臨床眼科研究的熱點(diǎn)課題。

干眼癥的發(fā)生發(fā)展與眼表炎癥密切相關(guān),通過檢測(cè)淚液IL-6、IL-1β水平可反映患者眼部炎癥情況。本研究結(jié)果顯示,治療6周后,聯(lián)合組淚液IL-6、IL-1β水平低于氟米龍組,表明牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合氟米龍滴眼液治療中度干眼癥能更有效地改善患者眼表炎癥,進(jìn)而緩解臨床癥狀。氟米龍滴眼液作為短效腎上腺皮質(zhì)激素,可誘導(dǎo)磷脂酶A2抑制蛋白產(chǎn)生,以抑制花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而達(dá)到控制炎性因子釋放的目的,該藥的優(yōu)勢(shì)在于不易被人體吸收,藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),易代謝,且有免疫抑制、強(qiáng)效抗炎等多重作用,在眼部表面炎癥控制方面具有較佳療效[12-14]。 重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為一種單鏈多肽,是纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子之一,能增加角膜可利用的寡糖與氨基酸含量,從而提高三磷酸腺苷的生成速度[15],還可通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合,刺激Schwann細(xì)胞增殖,上調(diào)巨噬細(xì)胞和膠原酶的活性表達(dá),對(duì)來源于中外胚層的細(xì)胞具有促進(jìn)增殖及分裂的作用,極大地縮短了上皮組織和神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)與再生時(shí)間,促進(jìn)眼部血液循環(huán),使藥物快速作用于患處,加強(qiáng)眼部炎癥控制效果[16-18]。上述2種藥物聯(lián)合應(yīng)用,可相互促進(jìn),增強(qiáng)抗炎療效,進(jìn)而減輕眼表炎癥。

本研究結(jié)果還顯示,治療6周后,與氟米龍組相比,聯(lián)合組SⅠt、BUT更長(zhǎng),FL評(píng)分更低,表明牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合氟米龍滴眼液治療中度干眼癥可更有效地改善患者淚膜穩(wěn)定性,促進(jìn)淚液分泌,減輕角膜上皮缺損。分析原因?yàn)?干眼癥的主要病理改變是淚膜穩(wěn)定性受損,而淚膜穩(wěn)定性與眼表上皮細(xì)胞、結(jié)膜杯狀細(xì)胞和黏蛋白分泌平衡密切相關(guān)。牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠與氟米龍滴眼液聯(lián)合使用可發(fā)揮藥物協(xié)同作用,不僅可有效促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng),分泌膠原蛋白、彈力纖維、透明質(zhì)酸等細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)角膜生長(zhǎng)、修復(fù),還可維持角膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。此外,牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠的黏彈性較好,可在延長(zhǎng)BUT的同時(shí),在眼部角膜表面形成保護(hù)層,以減少不必要的機(jī)械性摩擦[19]。故而聯(lián)合用藥可通過改善淚膜穩(wěn)定性減輕眼部干澀癥狀,同時(shí)可抵御外界刺激。此外,治療6周后,聯(lián)合組臨床總有效率高于氟米龍組,OSDI低于氟米龍組,進(jìn)一步表明牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合氟米龍滴眼液治療中度干眼癥能增強(qiáng)療效,改善患者眼表癥狀,主要因聯(lián)合用藥可增強(qiáng)淚膜抵御外界刺激的能力,減輕眼表神經(jīng)毛細(xì)血管損傷,提高角膜神經(jīng)敏感性,恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能,且可使結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量和黏蛋白分泌恢復(fù)正常,從而改善患者視物模糊、畏光多淚、眼瞼發(fā)炎、結(jié)膜充血、角膜受損等臨床癥狀。本研究結(jié)果還顯示,聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于氟米龍組,表明牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合氟米龍滴眼液治療中度干眼癥可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,具有較高的安全性。氟米龍滴眼液的藥物成分具有較強(qiáng)的毒性,易使患者出現(xiàn)眼壓升高、刺激充血等不良反應(yīng),少數(shù)敏感患者長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致青光眼,造成視神經(jīng)損傷,而牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠可直接作用于角膜表面,可有效減少淚液沖淡滴眼液的可能,并可中和氟米龍滴眼液的毒性,修復(fù)角膜缺損部位,穩(wěn)定上皮細(xì)胞滲透性,避免角膜上皮的點(diǎn)狀脫落與BUT、SⅠt縮短,最大限度地發(fā)揮藥效[20]。

綜上所述,牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合氟米龍滴眼液治療中度干眼癥能更安全、高效地緩解患者臨床癥狀,減輕眼部炎癥,促進(jìn)淚液分泌,提高淚膜穩(wěn)定性,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。