靳偉東,韓月,楊建軍,張明芳,何曉媛

四氯化碳是一種無色透明、易揮發(fā)的有毒液體,在工業(yè)上主要被用作溶劑,其也是一種常見的肝毒性化合物,可誘發(fā)急性肝損傷、肝纖維化、肝硬化和肝癌等肝臟疾病,長期接觸四氯化碳的職業(yè)人員為主要受害者。四氯化碳中毒已被列為我國法定職業(yè)病。已有多起臨床案例報道了四氯化碳引起急/慢性中毒,表現(xiàn)為明顯的神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀及肝功能損傷[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn),在四氯化碳中毒致早期肝損傷患者中,谷胱甘肽還原酶(GR)會早于轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶在人體血清和肝組織中表達(dá)出來[3]。因此,GR檢測有助于早期診斷肝損傷。對于職業(yè)性四氯化碳接觸人群,給予早期的臨床診斷及治療,防止疾病加重,可有效保護(hù)從業(yè)者的職業(yè)健康,并可極大地節(jié)省相應(yīng)的醫(yī)療費(fèi)用支出?，F(xiàn)分析職業(yè)性四氯化碳中毒致肝損傷患者的臨床特征及谷胱甘肽的肝保護(hù)作用,以期為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2022年12月于黑龍江省第二醫(yī)院行健康體檢時確診的10例四氯化碳中毒致肝損傷患者為研究對象,患者均來自發(fā)動機(jī)制造公司職業(yè)性接觸四氯化碳人群。樣本量計算公式如下:根據(jù)既往報道四氯化碳接觸者采用標(biāo)準(zhǔn)保肝方案治療4周后GR陽性減少率為50%,標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合谷胱甘肽片治療4周后GR陽性減少率為75%,取α=0.05,β=0.2。將上述參數(shù)帶入PASS 15.0軟件進(jìn)行計算。本研究經(jīng)過黑龍江省第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:LL 2019-05)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)在工作中接觸四氯化碳;(2)GR增高。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有基礎(chǔ)慢性病史及飲酒史者;(2)不接受治療者。

1.3 治療方法 入組患者均按照《藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)》[4]給予標(biāo)準(zhǔn)化治療,即予以水飛薊素膠囊(德國馬博士大藥廠生產(chǎn))140 mg口服,每天2次;并在標(biāo)準(zhǔn)化治療方案基礎(chǔ)上給予谷胱甘肽片(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn))400 mg口服進(jìn)行保肝治療,每天3次,對患者進(jìn)行隨訪監(jiān)測,在第2周和第4周分別檢測患者的血清GR及轉(zhuǎn)氨酶。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)臨床特征:記錄患者的性別、年齡、臨床癥狀及胃鏡下表現(xiàn)。(2)實(shí)驗室指標(biāo):于治療前及治療4周后采集受試者空腹靜脈血3 ml,血凝后以3 500 r/min離心10 min后取血清,置于-20 ℃環(huán)境內(nèi)冰凍保存,檢測時僅可復(fù)溶1次;應(yīng)用Cobas c 702 生化分析儀以速率法檢測血清GR及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平,具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。轉(zhuǎn)氨酶陽性的截斷值為40 U/L[5]。(3)不良反應(yīng):觀察患者治療期間嘔吐、潰瘍、皮疹、胸悶發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征 10例患者中,男性、女性各5例;年齡35～54(46.60±5.71)歲,患者多表現(xiàn)為頭暈、乏力及消化道癥狀,胃鏡下表現(xiàn)為淺表性胃炎。治療4周后,患者血清GR、AST、ALT水平均呈下降趨勢,且均下降至參考范圍,見表1。

表1 10例患者的臨床特征

2.2 患者治療前后血清GR、AST、ALT水平比較 治療4周后,患者血清GR、AST、ALT水平低于治療前(P<0.01),見表2。

表2 患者治療前與治療4周后血清GR、AST、ALT水平比較

2.3 不良反應(yīng) 10例患者中,出現(xiàn)嘔吐1例(10.00%)、潰瘍1例(10.00%)、胸悶2例(20.00%),均未出現(xiàn)皮疹,以上不良反應(yīng)癥狀均較輕微,均通過停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)或痊愈,見表3。

表3 10例患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

四氯化碳是肝臟毒理學(xué)中研究較多的親肝性毒物,對肝臟具有較強(qiáng)的損傷作用。谷胱甘肽在機(jī)體中發(fā)揮著重要的作用,人體中的谷胱甘肽分為還原型和氧化型,還原型谷胱甘肽是細(xì)胞的修復(fù)劑,具有解毒、修復(fù)細(xì)胞、保護(hù)肝臟的作用,也是一種含疏基的三肽化合物,其能對人體氧化還原系統(tǒng)基酶起活化作用,還能與親電子基與自由基等有害物質(zhì)結(jié)合,從而產(chǎn)生解毒和保護(hù)細(xì)胞的作用[6]。GR在急/慢性病毒性肝炎診斷與治療中具有指導(dǎo)價值,可有效診斷早期肝臟損傷,其與ALT、AST可全面評估肝損傷程度[7-9]。本研究10例患者在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上加用谷胱甘肽治療后,患者的血清GR水平降低至參考范圍內(nèi),表明谷胱甘肽對四氯化碳中毒致肝損傷患者具有較好的治療效果和肝保護(hù)作用,但基于納入樣本量較小,其具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步分析探討。在急性中毒性肝病治療上,除針對病因治療外,還需對癥治療和支持治療,實(shí)施抗氧化治療方案,除補(bǔ)充維生素C、E外,還原型谷胱甘肽作為抗氧化藥物也被建議用于急性中毒性肝病的治療中。此外,本研究中有4例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng),均通過停藥或?qū)ΠY治療后得到好轉(zhuǎn)或痊愈。谷胱甘肽是相對安全的,可能會引起輕微的嘔吐、潰瘍、胸悶等不良反應(yīng),但經(jīng)停藥或減少劑量后消失,如出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀進(jìn)行對癥治療即可痊愈。

目前,動物實(shí)驗已證實(shí)谷胱甘肽具有肝保護(hù)作用,如崔曉鵬等[10]進(jìn)行的動物實(shí)驗結(jié)果表明,還原型谷胱甘肽可減輕急性肝損傷所致的肝細(xì)胞損傷,并具有抑制肝纖維化的作用,能夠調(diào)控p-p38、p-ERK1/2等相關(guān)蛋白的表達(dá)水平;喬靖怡等[11]分析了四氯化碳中毒致早期肝損傷大鼠血清α-谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(α-GST)的變化,結(jié)果顯示,大鼠血清α-GST的ROC曲線下面積為0.629,表明α-GST對早期肝損傷具有一定的診斷價值;石小楓等[6]研究表明,還原型谷胱甘肽灌胃及腹腔注射給藥能夠降低四氯化碳致慢性肝損傷大鼠的ALT、AST水平,表明還原型谷胱甘肽對慢性肝損傷有明顯的保護(hù)作用,其另一項研究也表明了還原型谷胱甘肽對四氯化碳中毒致急性肝損傷具有保護(hù)作用[12]。

四氯化碳中毒多與職業(yè)接觸有關(guān)。在《職業(yè)性急性四氯化碳中毒診斷標(biāo)準(zhǔn):GBZ 42-2002》[13]明確了四氯化碳中毒診斷原則,也對中毒的診斷和分級做了詳細(xì)說明,短期接觸高濃度四氯化碳的職業(yè)人群,出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及肝腎功能受損的臨床表現(xiàn)時,方能診斷中毒,該標(biāo)準(zhǔn)中也明確了中毒性肝病的診斷和分級,目前仍是以血清ALT水平為參考指標(biāo),對于輕度急性中毒性肝病判斷標(biāo)準(zhǔn)為ALT水平超過參考區(qū)間,且臨床表現(xiàn)異常。隨著急性中毒性肝病的嚴(yán)重程度,患者血清膽紅素水平也呈異常升高狀態(tài),患者體征更加明顯。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度劃分,輕度表現(xiàn)為肝臟質(zhì)軟、肝臟腫大,輕度黃疸;重度可發(fā)生為肝性腦病、重度黃疸,甚至腹腔積液及肝腎綜合征[14]。相關(guān)研究表明,當(dāng)凝血酶原時間延長時會有出血傾向[15]。

職業(yè)性四氯化碳中毒患者的臨床特征、治療和預(yù)后在國內(nèi)已有多個報道。有研究分析了四氯化碳等混合有機(jī)溶劑致急性中毒性肝病患者的臨床特征發(fā)現(xiàn),患者主要表現(xiàn)為不同程度的頭暈、乏力、嘔吐、胸悶、惡心、食欲不振和上腹部脹痛等癥狀,部分患者肝功能指標(biāo)異常,其中血清ALT水平表現(xiàn)為升高(48～1 780 U/L),血清AST水平也呈現(xiàn)升高趨勢(49～1 206 U/L),經(jīng)還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂等藥物保肝治療后,患者均可痊愈出院,隨訪1～6個月患者血常規(guī)、生化指標(biāo)均表現(xiàn)正常,未發(fā)現(xiàn)不良癥狀或后遺癥[16]。還有研究回顧性分析了43例急性四氯化碳中毒性肝病患者的臨床癥狀及胃鏡下表現(xiàn),患者主要表現(xiàn)為乏力、惡心、嘔吐和腹痛等消化道癥狀,伴黃疸和頭暈,血清總膽紅素水平為(16.5±13.4)μmol/L,ALT水平為(273±171)U/L,有28例患者胃鏡下表現(xiàn)為輕度至重度淺表性胃炎,患者經(jīng)還原型谷胱甘肽等藥物保肝治療后肝功能均恢復(fù)正常[2]。本研究10例患者的臨床表現(xiàn)為頭暈、乏力及消化道癥狀(惡心、嘔吐),胃鏡下表現(xiàn)為淺表性胃炎,經(jīng)還原型谷胱甘肽治療后均能得到一定恢復(fù),血清AST、ALT水平也可恢復(fù)至參考范圍。綜上可見,急性四氯化碳中毒性肝病患者的肝損傷程度多為輕中度,經(jīng)谷胱甘肽治療可好轉(zhuǎn)。

綜上所述,職業(yè)性四氯化碳中毒致肝損傷的程度多為輕中度,患者多表現(xiàn)為頭暈、乏力及消化道癥狀,并伴胃鏡下表現(xiàn)為淺表性胃炎,谷胱甘肽具有肝保護(hù)作用,經(jīng)該藥物治療后患者大多預(yù)后良好。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。