孟祥亞,馬士超,陳秀民

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)骨傷學(xué)院,河南 鄭州 450002;2.濮陽市中醫(yī)醫(yī)院,河南 濮陽 457003)

深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見的并發(fā)癥,與手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后血液呈高凝狀態(tài)及長時間制動等因素有關(guān)。由DVT引起的肺動脈栓塞是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍手術(shù)期死亡的主要原因[1]。目前臨床對于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢DVT的預(yù)防主要以應(yīng)用抗凝藥物為主,其中低分子肝素、利伐沙班已被證實(shí)具有良好的療效,但仍有部分患者在規(guī)范應(yīng)用抗凝藥物后發(fā)生DVT[2-3]。近年來,應(yīng)用中醫(yī)藥預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的研究不斷涌現(xiàn),有多項(xiàng)研究表明補(bǔ)陽還五湯可以降低全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率[4-7]。為進(jìn)一步評價補(bǔ)陽還五湯預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的有效性和安全性,我們基于現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析,以期為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。中文檢索詞包括補(bǔ)陽還五湯、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、深靜脈血栓、靜脈血栓、靜脈血栓栓塞癥,英文檢索詞包括Buyang Huanwu decoction、total hip replacement、total hip arthroplasty、venous thrombosis。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn),使用主題詞結(jié)合自由詞的檢索策略,檢索時限均為建庫至2023年9月。

1.2 文獻(xiàn)篩選由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn),首先將檢索結(jié)果導(dǎo)入Endnote X9軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn),再通過閱讀題目和摘要剔除不符合要求的文獻(xiàn),最后通過閱讀全文確定最終納入的文獻(xiàn)。意見不一致時,通過討論或請第3名研究人員協(xié)助確定。

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn);②研究對象為接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者,患者年齡、性別、種族不限;③試驗(yàn)組采用補(bǔ)陽還五湯治療或補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合抗凝藥物治療,對照組采用抗凝藥物治療;④結(jié)局指標(biāo)包括DVT發(fā)生率、血漿D-二聚體水平、血漿纖維蛋白原水平及不良反應(yīng)發(fā)生率中的1種。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例數(shù)少于50例的文獻(xiàn);②無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和納入研究的偏倚風(fēng)險評價,并進(jìn)行交叉核對,意見不一致時通過協(xié)商解決。制作數(shù)據(jù)提取表,提取第一作者姓名、發(fā)表年份、研究對象基本信息、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等信息。偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用RevMan5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。DVT發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率均使用RR作為合并效應(yīng)量,血漿D-二聚體水平、血漿纖維蛋白原水平均使用SMD作為合并效應(yīng)量。I2≤50%、P≥0.100時采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,I2>50%、P<0.100時采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果初步檢索得到127篇文獻(xiàn),逐層篩選后最終納入了16篇文獻(xiàn)[8-23]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

1)127篇文獻(xiàn)分別來源于中國知網(wǎng)(n=32)、萬方數(shù)據(jù)庫(n=27)、維普網(wǎng)(n=28)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(n=40)。圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入的16項(xiàng)研究涉及1445例患者,其中試驗(yàn)組726例、對照組719例。納入研究的基本特征見表1,偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1DVT發(fā)生率 16項(xiàng)研究[8-23]的結(jié)局指標(biāo)中均包含DVT發(fā)生率,其中7項(xiàng)研究[8,11,15-16,18-19,22]檢測DVT的時間為術(shù)后第7天,另外9項(xiàng)研究[9-10,12-14,17,20-21,23]檢測DVT的時間為術(shù)后第14天,據(jù)此分為2個亞組,2個亞組納入的各研究間均不存在明顯異質(zhì)性。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,術(shù)后第7天和術(shù)后第14天試驗(yàn)組的DVT發(fā)生率均低于對照組(圖3)。

圖3 深靜脈血栓形成發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.2血漿D-二聚體水平 10項(xiàng)研究[8-9,11,13-15,17,21-23]的結(jié)局指標(biāo)中包含血漿D-二聚體水平,其中4項(xiàng)研究[8,11,15,22]檢測血漿D-二聚體水平的時間為術(shù)后第7天,6項(xiàng)研究[9,13-14,17,21,23]檢測時間為術(shù)后第14天,據(jù)此分為2個亞組,2個亞組納入的各研究間均存在明顯異質(zhì)性;隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,術(shù)后第7天和術(shù)后第14天試驗(yàn)組的血漿D-二聚體水平均低于對照組(圖4)。

圖4 治療后血漿D-二聚體水平的Meta分析森林圖

2.3.3血漿纖維蛋白原水平 8項(xiàng)研究[8-14,17]的結(jié)局指標(biāo)中包含纖維蛋白原水平,其中2項(xiàng)研究[8,11]檢測纖維蛋白原水平的時間為術(shù)后第7天,6項(xiàng)研究[9-10,12-14,17]檢測時間為術(shù)后第14天,據(jù)此分為2個亞組,2個亞組納入的各研究間均存在明顯異質(zhì)性;隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,術(shù)后第7天和術(shù)后第14天試驗(yàn)組的血漿纖維蛋白原水平均低于對照組(圖5)。

圖5 治療后血漿纖維蛋白原水平的Meta分析森林圖

2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率 3項(xiàng)研究[13,17,23]的結(jié)局指標(biāo)中包含不良反應(yīng)發(fā)生率,報告的不良反應(yīng)主要以胃腸道出血、皮下血腫、皮膚瘀斑為主,各研究間不存在明顯異質(zhì)性;固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(圖6)。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析結(jié)果基于DVT發(fā)生率的漏斗圖不對稱(圖7),提示存在發(fā)表偏倚的可能。

圖7 基于深靜脈血栓形成發(fā)生率的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

有研究指出,在不干預(yù)的情況下,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率可達(dá)40%～80%[24-25]。在規(guī)范使用抗凝藥物的前提下,仍有1.8%～2.9%的患者會發(fā)生DVT[26]。因此,尋求更加有效的預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的手段具有較高的臨床價值。

中醫(yī)學(xué)中雖沒有下肢DVT這一病名,但從患者下肢腫脹、瘀斑、疼痛等臨床表現(xiàn)判斷,該病應(yīng)歸屬中醫(yī)“股腫”范疇[27]。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中不使用止血帶,患者術(shù)中出血量較多,可致患者氣血虧虛。氣為血之帥,氣血虧虛致氣不行血,加之術(shù)后久臥傷氣,導(dǎo)致經(jīng)脈瘀滯,脈道閉塞,瘀血內(nèi)生,發(fā)為本病。針對該病的治療,中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證,以益氣活血為治療原則。補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯》,由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花組成[28]。方中重用生黃芪大補(bǔ)脾胃中氣,使氣旺血行,祛瘀而不傷正;當(dāng)歸尾善于活血,兼能養(yǎng)血,化瘀而不傷血;佐以川芎、赤芍、桃仁、紅花,活血化瘀,疏通經(jīng)絡(luò);地龍性善走竄,善于通絡(luò),與黃芪配合,可加強(qiáng)補(bǔ)氣通絡(luò)之力,使藥力能周行全身。諸藥合用,則氣旺血行,瘀消脈通,筋肉得以濡養(yǎng),痿廢自能康復(fù)。

纖維蛋白原是血液發(fā)生血栓及處于血栓前狀態(tài)的分子標(biāo)志物[29]。當(dāng)血管受損時,血液中的凝血酶原被激活轉(zhuǎn)變?yōu)槟?凝血酶促使纖維蛋白原合成纖維蛋白單體,后者通過一系列反應(yīng)形成穩(wěn)定的纖維蛋白網(wǎng)[30]。當(dāng)纖維蛋白原水平升高時,血小板可以通過纖維蛋白網(wǎng)聚集在損傷的血管內(nèi)皮上,從而導(dǎo)致血栓形成。D-二聚體是纖維蛋白降解后的一種特異性產(chǎn)物,常被用來預(yù)測機(jī)體是否形成血栓,其敏感性和特異性分別為100.0%和85.5%[31-32]。機(jī)體未受到損傷時,抗凝、纖溶、凝血系統(tǒng)間保持動態(tài)平衡,但當(dāng)手術(shù)導(dǎo)致血管損傷時,纖溶系統(tǒng)被激活,纖維蛋白的降解速度加快,D-二聚體水平明顯升高,從而導(dǎo)致DVT形成。本研究顯示,補(bǔ)陽還五湯能夠降低全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率、血漿纖維蛋白原水平及血漿D-二聚體水平。

本研究的局限性包括:①納入的各項(xiàng)研究中,試驗(yàn)組使用的補(bǔ)陽還五湯藥物組成并不完全一致,而且療程和結(jié)局指標(biāo)檢測時間也不一致,可能會影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性;②部分結(jié)局指標(biāo)數(shù)值單位不一致,導(dǎo)致檢驗(yàn)效能偏低;③納入的各項(xiàng)研究,其研究設(shè)計(jì)均存在一定缺陷,導(dǎo)致偏倚風(fēng)險偏高;④漏斗圖顯示本研究存在一定的發(fā)表偏倚。

現(xiàn)有的證據(jù)表明,與單獨(dú)使用抗凝藥物相比,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后單獨(dú)使用補(bǔ)陽還五湯或聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥物能更好地降低DVT發(fā)生率、血漿D-二聚體水平及血漿纖維蛋白原水平,而且安全性更高。