程月飄 楊進(jìn)國(guó)

腹腔鏡下全子宮切除術(shù)是目前臨床上治療子宮良性病變常見(jiàn)的手術(shù)，并且對(duì)于女性生理功能影響較小，有利于術(shù)后盆底功能的恢復(fù)[1]，但術(shù)后導(dǎo)致的急性期疼痛不僅會(huì)影響呼吸循環(huán)等器官功能，甚至還會(huì)導(dǎo)致低氧血癥、肺不張等并發(fā)癥[2-3]。而術(shù)后的慢性疼痛被定義為在排除了其他原因（如感染、手術(shù)失敗等）以外，術(shù)后超過(guò)3 個(gè)月的疼痛[4]。并且許多研究都提示術(shù)后急性期疼痛的發(fā)生與術(shù)后慢性疼痛有著密切的關(guān)系。完善的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛不僅有助于患者的術(shù)后康復(fù)，也能提高患者預(yù)后[5-6]。目前，雖然阿片類(lèi)藥物仍作為術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的主體藥物，但有研究證實(shí)，若只通過(guò)單一的增加舒芬太尼來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果，可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[7]，如嚴(yán)重的呼吸抑制等。既往有研究表明，術(shù)后應(yīng)用艾司氯胺酮聯(lián)合舒芬太尼能夠有效減輕術(shù)后疼痛[8]。本研究旨在觀察不同濃度的艾司氯胺酮用于腹腔鏡下全子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性及安全性，并為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院2021 年5 月—2022 年6 月?lián)衿谛懈骨荤R下全子宮切除術(shù)患者90 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為子宮良性病變需手術(shù)治療，如子宮肌瘤、子宮腺肌癥等；（2）ASA 分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)；（3）年齡35～65 歲；（4）體重指數(shù)（BMI）＜30 kg/m2；（5）同意使用患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)艾司氯胺酮過(guò)敏或有使用禁忌證；（2）有慢性疼痛病史，長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛藥物；（3）患有精神疾病術(shù)后不能配合。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中中轉(zhuǎn)開(kāi)腹；（2）術(shù)后因病情需要（如蘇醒延遲、術(shù)后感染等）轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室。按照隨機(jī)數(shù)字表分為舒芬太尼組（S 組）、低劑量艾司氯胺酮組（E1 組）、高劑量艾司氯胺酮組（E2 組），每組30 例。本課題已通過(guò)國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知曉此研究并自愿加入。

1.2 方法

術(shù)前常規(guī)禁食禁飲，入室后開(kāi)放外周靜脈通路，連接監(jiān)護(hù)儀并監(jiān)測(cè)心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度。麻醉誘導(dǎo)依次靜脈注射咪達(dá)唑侖注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990027，規(guī)格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg、丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213012，規(guī)格：20 mL∶0.2 g）2.0 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 mL∶50 μg）0.5 μg/kg、羅庫(kù)溴銨注射液（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093186，規(guī)格：5 mL∶50 mg）1.2 mg/kg，肌松藥起效后行氣管插管并機(jī)械通氣，根據(jù)呼氣末二氧化碳分壓動(dòng)態(tài)調(diào)整潮氣量及呼吸頻率等參數(shù)。維持麻醉藥物選擇注射用鹽酸瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030200，規(guī)格：1 mL∶1 mg）6～12 μg/（kg·h），1.5%～3%吸入用七氟烷（生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080681，規(guī)格：100 mL）維持麻醉，控制血壓和心率波動(dòng)幅度在術(shù)前基礎(chǔ)值±20%，切皮前給予枸櫞酸舒芬太尼注射液0.2 μg/kg，術(shù)中根據(jù)患者情況分次追加枸櫞酸舒芬太尼注射液，術(shù)中予鹽酸托烷司瓊注射液（生產(chǎn)廠家：山東益康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052675，規(guī)格：1 mL∶2 mg）2 mg，手術(shù)結(jié)束前30 min 給予酮咯酸氨丁三醇注射液（生產(chǎn)廠家：山東華魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052634，規(guī)格：1 mL∶30 mg）30 mg 預(yù)防爆發(fā)性疼痛，術(shù)畢停止輸注瑞芬太尼。鹽酸艾司氯胺酮注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193336，規(guī)格：2 mL∶50 mg）用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，均于手術(shù)結(jié)束即刻連接鎮(zhèn)痛泵，術(shù)后鎮(zhèn)痛方案：S 組枸櫞酸舒芬太尼注射液100 μg+鹽酸托烷司瓊注射液4 mg；E1 組枸櫞酸舒芬太尼注射液100 μg+鹽酸艾司氯胺酮注射液80 mg+鹽酸托烷司瓊注射液4 mg；E2 組枸櫞酸舒芬太尼注射液100 μg+鹽酸艾司氯胺酮注射液150 mg+鹽酸托烷司瓊注射液4 mg；三組均以0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL，背景輸注設(shè)置為2 mL/h，單次按壓劑量為2 mL，鎖定時(shí)間15 min；若VAS 評(píng)分＞4 分則給予補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，補(bǔ)救鎮(zhèn)痛為氟比洛芬酯注射液（生產(chǎn)廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格：5 mL∶50 mg）50 mg 靜注。術(shù)畢送入麻醉恢復(fù)室（PACU），患者需明確知曉鎮(zhèn)痛泵使用方法，使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)生命體征變化，若有嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)停止，術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛方案持續(xù)進(jìn)行48 h（不足48 h 藥物使用完畢者按原配泵濃度續(xù)液）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

記錄手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中阿片類(lèi)藥物的用量。觀察并記錄三組術(shù)后4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）靜息時(shí)VAS 評(píng)分，術(shù)后第3、6 個(gè)月出現(xiàn)慢性疼痛情況，術(shù)后T1、T2、T3、T4、T5的Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分及生命體征。VAS評(píng)分1～3 分為輕度疼痛，分?jǐn)?shù)越高疼痛越嚴(yán)重；Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分2～4 分為鎮(zhèn)靜滿意。統(tǒng)計(jì)術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵的有效按壓總次數(shù)、舒芬太尼總用量及補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)，三組48 h 內(nèi)各種不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料及等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

S 組有1 例轉(zhuǎn)開(kāi)腹，E1 組有1 例因病情需要非計(jì)劃轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，故剔除，最終完成88 例，S 組29 例，E1 組29 例，E2 組30 例，三組年齡、體重、體重指數(shù)（BMI）、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。S 組ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)5 例，Ⅱ級(jí)24 例；E1 組ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)4 例，Ⅱ級(jí)25 例；E2 組ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)6 例，Ⅱ級(jí)24 例，三組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.46，P＞0.05）。

表1 三組一般資料比較（±s）

表1 三組一般資料比較（±s）

BMI（kg/m2）組別年齡（歲）手術(shù)時(shí)長(zhǎng)（min）術(shù)中出血量（mL）體重（kg）術(shù)中舒芬太尼（μg）術(shù)中瑞芬太尼（mg）S 組（n=29）49.79±6.0259.34±6.3324.61±3.31188.66±64.28229.72±40.9432.72±4.211.61±0.59 E1 組（n=29）48.66±5.5158.68±5.7624.04±2.26184.34±44.06208.72±41.1431.21±4.191.59±0.39 E2 組（n=30）48.17±7.4657.26±5.0824.35±2.45170.30±57.55231.03±55.0331.23±4.721.47±0.49 F 值 0.50 1.02 0.32 0.87 2.14 1.14 0.72 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 三組鎮(zhèn)痛效果比較

術(shù)后48 h 內(nèi)，三組VAS 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。與S 組相比，術(shù)后48 h 內(nèi)PCA 按壓總次數(shù)E1 組及E2 組均少（P＜0.05），E2 組與E1 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后48 h內(nèi)舒芬太尼總用量，與S 組相比，E1 組及E2 組均少（P＜0.05），E1 組與E2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后48 h 內(nèi)，三組補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。術(shù)后第3 個(gè)月，E1 組有1 例失訪，最終完成87 例，術(shù)后第6 個(gè)月，S 組2 例失訪，E1 組1 例失訪，E2 組1 例失訪，最終完成84 例，術(shù)后第3、6 個(gè)月，E1 組及E2 組術(shù)后出現(xiàn)慢性疼痛比例明顯低于S 組（P＜0.05），E2 組與E1 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表2 三組VAS評(píng)分比較[分，（±s）]

表2 三組VAS評(píng)分比較[分，（±s）]

組別T1T2T3T4T5 S 組（n=29）3.51±0.553.13±0.552.72±0.532.09±0.551.87±0.52 E1 組（n=29）3.40±0.563.08±0.412.52±0.581.77±0.461.65±0.44 E2 組（n=30）3.27±0.492.87±0.382.39±0.571.87±0.601.57±0.55 F 值 1.45 2.88 2.61 2.74 2.75 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

表3 三組客觀鎮(zhèn)痛效果比較

表4 三組慢性疼痛鎮(zhèn)痛效果比較（%）

2.3 三組鎮(zhèn)靜效果比較

術(shù)后T1～T5，三組患者鎮(zhèn)靜評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

2.4 三組術(shù)后生命體征比較

術(shù)后三組MAP、HR 平穩(wěn)在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，均未發(fā)生呼吸抑制，SpO2均穩(wěn)定在95%以上，三組術(shù)后生命體征之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表6。

表6 三組術(shù)后生命體征比較

2.5 三組不良反應(yīng)比較

三組術(shù)后均未出現(xiàn)皮膚瘙癢、呼吸抑制、尿潴留、噩夢(mèng)、譫妄、幻覺(jué)；術(shù)后出現(xiàn)頭暈、躁動(dòng)、多夢(mèng)的比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而E1 組術(shù)后惡心嘔吐的比例明顯低于S 組及E2 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但S 組和E2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。

表7 三組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

在育齡期女性中，子宮肌瘤的發(fā)病率約為25%，子宮腺肌癥的發(fā)病率為20%～35%，目前多選擇腹腔鏡手術(shù)[9]。但手術(shù)同樣也給患者帶來(lái)了一系列的病理生理反應(yīng)等，良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛就成為臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。

氯胺酮對(duì)于緩解圍手術(shù)期急性疼痛的效果在既往的研究中已被廣泛報(bào)道[10]。而在緩解慢性疼痛上，早前已有研究證明神經(jīng)病理性疼痛在一定程度上能被氯胺酮所緩解[11]。既往有研究表明，氯胺酮的輸注速度在1～6 μg/（kg·min）時(shí)，可產(chǎn)生較為良好的鎮(zhèn)痛效果，艾司氯胺酮作為氯胺酮的高活性異構(gòu)體，對(duì)NMDA 受體親和力及鎮(zhèn)痛效果約為氯胺酮的2 倍[12]，因此艾司氯胺酮的推薦劑量為0.03～0.18 mg/（kg·h）。目前關(guān)于艾司氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的具體劑量尚不明確，因此在筆者的研究中關(guān)于術(shù)后鎮(zhèn)痛的方案也結(jié)合了此推薦劑量，并按照濃度配置設(shè)定了0.8 mg/mL 及1.5 mg/mL 艾司氯胺酮復(fù)合1 μg/mL 舒芬太尼與1 μg/mL 舒芬太尼單用，此配置方法可使三組間舒芬太尼的濃度相同。

PCIA 是目前臨床上常見(jiàn)的鎮(zhèn)痛方法，患者可以根據(jù)自身疼痛情況自控給藥，使術(shù)后VAS 評(píng)分保持在使患者較為滿意的程度。本研究中，在三組術(shù)后充分使用PCA 的情況下，VAS 評(píng)分比較無(wú)差異。在本試驗(yàn)中，E1 組與E2 組術(shù)后PCA 按壓總次數(shù)較S 組（舒芬太尼）明顯少，而使用艾司氯胺酮的兩組PCA 按壓次數(shù)無(wú)差異，說(shuō)明使用艾司氯胺酮的兩組鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于S 組，但使用艾司氯胺酮的兩組鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。為排除體重的影響，本試驗(yàn)計(jì)算了患者每公斤體重舒芬太尼的總用量，與S 組（舒芬太尼）對(duì)比，E1 組及E2 組均能使術(shù)后48 h 舒芬太尼總用量明顯減少。研究表明，艾司氯胺酮通過(guò)阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體及降低神經(jīng)中樞NMDA 受體的活性，減少興奮氨基酸的釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[13-14]。樊珍等[15]報(bào)道，小劑量艾司氯胺酮用于胸腔鏡下肺切除手術(shù)的患者中，術(shù)中予0.5 mg/kg 艾司氯胺酮可減少術(shù)后12 h 舒芬太尼的總用量。Lyu 等[16]對(duì)接受老年腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮用于PCIA不僅鎮(zhèn)痛效果滿意而且能顯著減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物的需求。本研究證明舒芬太尼復(fù)合艾司氯胺酮用于腹腔鏡下全子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛能減少阿片類(lèi)藥物的總用量，結(jié)果顯示，E1 組及E2 組均能減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物用量，但兩組之間無(wú)差異，表明兩組在減少阿片類(lèi)藥物的作用上效果相當(dāng)，表明艾司氯胺酮在減少阿片類(lèi)藥物用量的作用上不隨劑量依賴性增加。三組患者補(bǔ)救鎮(zhèn)痛比例相比較無(wú)差異。

有研究表明，氯胺酮可顯著降低術(shù)后出現(xiàn)慢性疼痛的發(fā)生率，可使術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)慢性疼痛的發(fā)生率降低25%，6 個(gè)月內(nèi)的慢性疼痛發(fā)生率降低30%[17]。在術(shù)后第3 個(gè)月及第6 個(gè)月，與S 組相比，E1 組及E2 組明顯減少了術(shù)后出現(xiàn)慢性疼痛的比例，說(shuō)明舒芬太尼復(fù)合艾司氯胺酮在減輕慢性疼痛上能產(chǎn)生一定作用；但E1 組與E2 組之間并無(wú)差異，表明低劑量艾司氯胺酮就能減少慢性疼痛的發(fā)生，且不成劑量依賴性。但由于第6 個(gè)月時(shí)失訪人數(shù)中亦有第3 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)慢性疼痛的患者，可能對(duì)研究結(jié)果有一定程度的影響。

術(shù)后48 h 內(nèi)三組Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分無(wú)差異，但E2 組1 例術(shù)后出現(xiàn)輕微躁動(dòng)，并未對(duì)生命體征產(chǎn)生較大波動(dòng)，術(shù)后生命體征之間無(wú)差異。Long 等[18]在對(duì)接受全身麻醉的120 例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中應(yīng)用無(wú)阿片類(lèi)藥物麻醉（OFA），如艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛可明顯減少術(shù)后惡心嘔吐（PONV）的發(fā)生率。本研究中三組術(shù)后雖然均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，但與S 組及E2 組相比，E1 組PONV 不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低，可能跟E1 組減少了阿片類(lèi)藥物的用量有關(guān)；但與E1 組相比，E2 組PONV 的發(fā)生率明顯高，這與Brinck 等[19]的研究結(jié)果相同，發(fā)現(xiàn)未接受過(guò)阿片類(lèi)藥物治療的腰椎融合術(shù)的患者在術(shù)中及術(shù)后使用艾司氯胺酮可增加患者PONV 的發(fā)生率，引起PONV 的機(jī)制可能是抑制了突觸末端5-HT 的攝取[20-21]。在其他不良反應(yīng)上三組之間并無(wú)差異；但本研究并未觀察術(shù)后患者首次排氣及下地活動(dòng)時(shí)間及是否出現(xiàn)胃腸脹氣等指標(biāo)，因此并不能排除手術(shù)及術(shù)后康復(fù)因素對(duì)術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐的影響。

綜上，舒芬太尼復(fù)合低劑量艾司氯胺酮對(duì)于急性疼痛能產(chǎn)生較為良好的鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物總用量及不良反應(yīng)的發(fā)生率，并減少術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。