李岳峰，洪 進(jìn)，李志安，阮國(guó)棟，陳偉國(guó)

（1.紹興第二醫(yī)院腫瘤外科，浙江 紹興 312000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

乳腺癌發(fā)病率在全球范圍逐年上升，在1990至2019 年間，女性乳腺癌病人的死亡率居女性常見(jiàn)癌癥首位，占女性癌癥相關(guān)死亡總數(shù)的15.9%[1]。在中國(guó)，乳腺癌新發(fā)病例已從2015 年的30 萬(wàn)增加到2020 年的42 萬(wàn)，且女性的乳腺癌發(fā)病率始終居于所有癌癥之首[2-3]。乳腺癌具有多種分子亞型，其中人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）陽(yáng)性的乳腺癌亞型被證明有高度惡性與耐藥性[4-5]。近年來(lái)，對(duì)抗HER2 靶點(diǎn)的藥物應(yīng)用使HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人的治療取得了相當(dāng)大的進(jìn)步[6]。1998 年，靶向藥物曲妥珠單抗首獲美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌，現(xiàn)已明確推薦用于我國(guó)HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人輔助治療策略中[7-8]。為評(píng)估近年來(lái)在我國(guó)接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人的預(yù)后，本研究回顧性分析上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)自2009 年1 月至2019 年12 月1 246 例接受曲妥珠單抗輔助治療的初診病理為HER2 陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌病人數(shù)據(jù)，分析影響其預(yù)后的相關(guān)因素，為今后乳腺癌綜合性個(gè)體化治療提供新的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)中2009 年1月至2019年12月期間接受曲妥珠單抗輔助治療的女性HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人1 246 例。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①女性初診浸潤(rùn)性乳腺癌；②接受標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌根治術(shù)；③術(shù)后病理免疫組織化學(xué)結(jié)果為HER2（3+）或HER2（2+）且熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization, FISH）（+）；④輔助治療均接受化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①病歷資料不完整；②未接受化療或靶向治療；③接受新輔助治療；④接受雙靶向治療。

1.2 病理評(píng)估和治療方法

1.2.1 手術(shù)選擇

根據(jù)臨床評(píng)估及病人保乳意愿分別選擇全乳切除術(shù)或保乳手術(shù)。依據(jù)臨床術(shù)前評(píng)估及前哨淋巴結(jié)活檢（sentinal lymph node biopsy，SLNB）選擇是否行腋窩淋巴結(jié)清掃。

1.2.2 病理評(píng)估

所有病人的組織標(biāo)本皆由至少2 位病理專家獨(dú)立審核，報(bào)告結(jié)果包括病理類型、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2 和核增殖抗原Ki-67 的表達(dá)水平。HER2 陽(yáng)性定義標(biāo)準(zhǔn)為免疫組織化學(xué)結(jié)果HER2（3+）或HER2（2+）且FISH（+）。

1.2.3 術(shù)后輔助治療

所有病人均接受曲妥珠單抗輔助靶向治療。激素受體陽(yáng)性者選擇單用芳香化酶抑制劑（aminoglutethimide, AI）、他莫昔芬（tamoxifen, TAM），或聯(lián)合卵巢功能抑制劑（ovarian function suppression,OFS）?；煾鶕?jù)病理結(jié)果個(gè)體化選擇蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類化療方案：表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（EC-T 方案），環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星及氟尿嘧啶序貫多西他賽（CEF-T 方案），表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（EC 方案），環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星及氟尿嘧啶（CEF 方案）等；紫杉類或其他化療方案：多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺（TC 方案），多西他賽聯(lián)合卡鉑（TCb 方案），環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤及氟尿嘧啶（CMF方案）等。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用IBM SPSSstatistics 26軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用GraphPad Prism 8 制圖。計(jì)數(shù)資料根據(jù)年齡、病理分期等條件項(xiàng)轉(zhuǎn)化為分類變量后，清點(diǎn)各組觀察單位的頻數(shù)進(jìn)行描述，比較采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用Log-rank 單因素分析及多因素COX 回歸分析研究接受曲妥珠單抗輔助治療的HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人預(yù)后影響因素，以及不同因素的預(yù)后差異。將自手術(shù)到出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或?qū)?cè)乳腺癌等乳腺癌事件的時(shí)間間隔定義為無(wú)乳腺癌生存期（breast cancer free interval，BCFI），將自手術(shù)開(kāi)始至隨訪過(guò)程中去除因任何原因死亡的病人后幸存病人數(shù)與總例數(shù)的比例定義為總體生存（overall survival，OS）率表示，用Kaplan-Meier 法作生存曲線。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 接受曲妥珠單抗輔助治療的HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人臨床病理特征及治療

納入研究統(tǒng)計(jì)分析共1 246 例，中位生存時(shí)間為63.0 個(gè)月，其臨床病理特征見(jiàn)表1。其中，病理類型IDC、pT3～4期、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、乳房切除術(shù)、蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類化療方案、輔助放療這些因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性（P＜0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 病人臨床病理特征及治療[n(%)]Tab 1 Clinicopathological characteristics and treatment regimens[n(%)]

2.2 接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性病人BCFI的影響因素分析

比較接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性病人不同亞群的BCFI。pT1期組5 年BCFI 為96.3%，顯著好于pT2～3期組的89.3%（P＜0.000 1）；pN0、pN1期組5 年BCFI 分別為95.5%和92.8%，顯著優(yōu)于pN2～3期組的83.4%（P＜0.000 1）；化療行紫杉類或其他組的5 年BCFI 為97.9%，明顯好于化療行蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類組的91.0%（P＜0.000 1）；內(nèi)分泌治療組5 年BCFI 率為95.1%，明顯優(yōu)于未行內(nèi)分泌治療組的90.7%（P=0.000 3）（見(jiàn)圖1）。對(duì)比不同pN 分期的接受曲妥珠單抗治療、HER2陽(yáng)性病人的OS，pN0期者5 年OS 為98.6%，pN1期為97.2%，pN2～3期為94.3%，pN2～3期組總體預(yù)后明顯劣于pN0或pN1組（P=0.001 3）（見(jiàn)圖2）。

圖1 HER2陽(yáng)性乳腺癌接受曲妥珠單抗病人的BCFIFig 1 The BCFI of HER2-positive breast cancer patients receiving trastuzumab monotherapy

圖2 接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人不同臨床腫瘤N分期的OSFig 2 OS of the HER2-positive breast cancer patients receiving trastuzumab monotherapy with different pN stages

單因素分析結(jié)果表明，pT 分期（P＜0.001）、pN分期（P＜0.001），乳腺癌分子分型（P=0.001），輔助化療方案（P＜0.001），是否內(nèi)分泌治療（P＜0.001），是否放療（P＜0.001）是顯著影響接受輔助曲妥珠單抗治療HER2 陽(yáng)性病人BCFI 的因素；pT 分期（P=0.036）、pN 分期（P=0.006）是顯著影響其OS 的因素（見(jiàn)表2）。多因素分析結(jié)果表明，pT 分期、pN 分期、輔助化療方案和是否內(nèi)分泌治療是其BCFI的獨(dú)立影響因素。其中pT2～3期（HR=2.10，95%CI：1.29～3.40，P=0.003），pN2～3期（HR=2.81，95%CI：1.71～4.61，P＜0.001），未行內(nèi)分泌治療（HR=2.50，95%CI：1.59～3.94，P＜0.001）為影響病人BCFI 的危險(xiǎn)因素。接受紫杉類或其他化療方案化療者則具有相對(duì)較好的預(yù)后（HR=0.40，95%CI：0.18～0.85，P=0.017）。pN分期為影響其OS的獨(dú)立影響因素（HR=4.48，95%CI: 1.86～10.82，P=0.001）（見(jiàn)表3）。

表2 影響乳腺癌病人BCFI和OS的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of factors influencing BCFI and OS in the breast cancer patients

表3 影響乳腺癌病人BCFI和OS的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of factors influencing BCFI and OS in the breast cancer patients

2.3 不同淋巴結(jié)狀態(tài)的亞組分析

比較接受曲妥珠單抗輔助治療的淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、HER2陽(yáng)性病人不同亞群BCFI的影響。結(jié)果表明，pT1期組5 年BCFI 率為97.3%，明顯優(yōu)于pT2～3期組的92.7%（P=0.000 7）（見(jiàn)圖3A），化療行紫杉類或其他組5 年BCFI 為98.3%，明顯優(yōu)于蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類組的93.7%（P=0.003 7）（見(jiàn)圖3E）。接受內(nèi)分泌治療組與內(nèi)分泌治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063 1）（見(jiàn)圖3C）。

圖3 接受曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌病人BCFI亞組分析Fig 3 Subgroup analysis of BCFI in the HER2-positive breast cancer patients receiving trastuzumab monotherapy

對(duì)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、HER2 陽(yáng)性病人行單因素分析發(fā)現(xiàn)，pT 分期（P=0.003），是否保乳手術(shù)（P=0.031），是否放療（P=0.041），輔助化療方案（P=0.004）為影響接受曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性病人BCFI 的因素。多因素分析發(fā)現(xiàn)pT 分期，是否接受內(nèi)分泌治療，輔助化療方案，手術(shù)方式是其獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。其中，pT2～3期（HR=2.36，95%CI：1.15～4.88，P=0.020）和不接受內(nèi)分泌治療（HR=2.19，95%CI：1.06～4.52，P=0.034）為其危險(xiǎn)因素，而乳房切除術(shù)式（HR=0.43，95%CI：0.22～0.87，P=0.019），接受紫杉類或其他化療方案者（HR=0.35，95%CI=0.13～0.91，P=0.032）則具有相對(duì)較好的預(yù)后（見(jiàn)表4）。

表4 影響淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移病人BCFI的單因素和多因素分析Tab 4 Univariate and multivariate analysis of factors affecting BCFI in the lymph node-negative patients

比較接受曲妥珠單抗輔助治療的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER2陽(yáng)性病人不同亞群BCFI的影響。結(jié)果表明，pT1期組5年BCFI率為93.8%，顯著優(yōu)于pT2～3期組的85.6%（P=0.010 7）（見(jiàn)圖3B），接受內(nèi)分泌治療組5年BCFI率為93.2%，明顯優(yōu)于未接受內(nèi)分泌治療組的84.0%（P=0.000 7）（見(jiàn)圖3D）。對(duì)接受不同化療方案的病人差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.455 1）（見(jiàn)圖3F）。

對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER2 陽(yáng)性病人行單因素分析發(fā)現(xiàn)，pT 分期（P=0.011），是否接受內(nèi)分泌治療（P=0.001），乳腺癌分子分型（P=0.002）為影響接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性病人BCFI 的因素。多因素分析發(fā)現(xiàn)，pT 分期、是否接受內(nèi)分泌治療為其獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）。其中，pT2～3期（HR=2.28，95%CI=1.20～4.32，P=0.012）和不接受內(nèi)分泌治療（HR=2.65，95%CI=1.48～4.74，P=0.001）是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人中的危險(xiǎn)因素（見(jiàn)表5）。

表5 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人BCFI的單因素和多因素分析Tab 5 Univariate and multivariate analysis of factors affecting BCFI in lymph node-positive patient

3 討論

HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人占所有乳腺癌的15%～20%，是乳腺癌中具侵襲性的亞型之一[9]。靶向HER2 的藥物曲妥珠單抗是第一個(gè)獲批治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的藥，且迄今為止仍是該亞型乳腺癌治療的基石[10]。“BCIRG-006 臨床試驗(yàn)”和“HERA 試驗(yàn)”等證實(shí)術(shù)后接受1 年的曲妥珠單抗輔助治療顯著提高HER2陽(yáng)性早期乳腺癌病人的長(zhǎng)期無(wú)病生存獲益和OS率[11-12]。這些研究均奠定了曲妥珠單抗在HER2 陽(yáng)性乳腺癌輔助治療中的地位。然而，即便如此，仍有病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，部分病人存在原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。其機(jī)制諸如表位掩蔽引起靶向藥結(jié)合表位被隱藏，受體之間的串?dāng)_導(dǎo)致靶向藥作用的信號(hào)通路被阻斷等，這些皆不同程度地影響著曲妥珠單抗對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效[13-14]。由此，對(duì)曲妥珠單抗在臨床實(shí)際應(yīng)用的預(yù)后以及其中混雜影響預(yù)后因素的探究顯得尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，在HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人中病理T 分期高者易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而對(duì)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人臨床上多選擇乳房切除術(shù)、蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類化療以及輔助放療等手段?；谶@些特性，對(duì)研究群體進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素的分析，發(fā)現(xiàn)病理T2～3分期、N2～3分期、未行內(nèi)分泌治療的亞群在接受曲妥珠單抗輔助治療后存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而接受紫杉類或其他藥物的化療方案的亞群有較好的預(yù)后。盡管對(duì)于早期乳腺癌非蒽環(huán)類藥物比蒽環(huán)類藥物毒性低，但同樣有效[15]。低風(fēng)險(xiǎn)病人采用不含蒽環(huán)類的含紫杉烷方案化療甚至具有很好的預(yù)后[16]。但值得肯定的是，在HER2 陽(yáng)性高危乳腺癌病人中蒽環(huán)類加紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗可提高療效[17]。因此，輔助化療藥物需根據(jù)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)作出合理的選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)，T 分期（腫瘤體積）是影響曲妥珠單抗輔助治療預(yù)后的一大危險(xiǎn)因素，這與先前的研究[18]一致。結(jié)合以往的治療探索，曲妥珠單抗在治療原發(fā)灶較小的HER2 陽(yáng)性乳腺癌方面積極作用仍然明顯[19]。另外，本研究對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性病人行單因素分析發(fā)現(xiàn)，分子分型及是否接受內(nèi)分泌治療均影響乳腺癌的預(yù)后，而多因素分析發(fā)現(xiàn)僅內(nèi)分泌治療影響其預(yù)后。指南推薦，激素受體陽(yáng)性病人一般需采用內(nèi)分泌治療[20]。本研究存在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌病人，其分子分型根據(jù)指南采用內(nèi)分泌治療手段的選擇偏倚或是造成此統(tǒng)計(jì)結(jié)果的原因。

筆者注意到，淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人預(yù)后有著明顯影響，因此將研究群體分為淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩個(gè)亞組進(jìn)一步展開(kāi)分析。發(fā)現(xiàn)不同的化療方案對(duì)兩個(gè)亞組病人的預(yù)后影響也完全不同，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2 陽(yáng)性病人接受曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類或其他化療藥療效較好。一方面可能由于腫瘤較小或不伴有高Ki-67表達(dá)、ER 陰性等高危因素的淋巴結(jié)陰性HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人多采用不含蒽環(huán)類藥物的化療方案，這類病人本身預(yù)后就較好；另一方面也可能與蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)影響治療有關(guān)[8，21-22]。研究表明，對(duì)于HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌，不含蒽環(huán)類藥物的化療聯(lián)合曲妥珠單抗化療方案也是常用的輔助治療方案[23-24]。且前瞻性研究Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial（APT 試驗(yàn)）特別指出，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、HER2 陽(yáng)性的小乳腺癌病人豁免蒽環(huán)類藥物的治療方案復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低[25]。含高危因素的淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移HER2 陽(yáng)性乳腺癌輔助治療中，含蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽加曲妥珠單抗的化療方案與紫杉類加卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗的化療方案，指南是相同的推薦等級(jí)[8]。因此對(duì)于該類病人，可選擇豁免蒽環(huán)類的降階梯化療方案。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人在接受曲妥珠單抗治療聯(lián)合不同的化療方案的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗治療的化療藥可有更多選擇余地。研究表明，蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類治療藥物，紫杉醇會(huì)增強(qiáng)蒽環(huán)類藥物的心臟不良反應(yīng)[22]。蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗的組合心臟毒性事件發(fā)生率較高[26]。此外，Ⅲ期試驗(yàn)“TRAIN-2研究”比較Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌病人接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療聯(lián)合卡鉑-紫杉烷方案與添加蒽環(huán)類藥物新輔助治療后的病理完全緩解率，提出雙靶聯(lián)合豁免蒽環(huán)類藥物的新輔助治療可能是早期HER2 陽(yáng)性乳腺癌的首選方法[27]。另BCIRG-006 研究比較含蒽環(huán)類加多西他賽序貫紫杉類化療藥聯(lián)合曲妥珠單抗方案與不含蒽環(huán)類的多西他賽加卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗方案，應(yīng)用于HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌病人的輔助治療，隨訪發(fā)現(xiàn)兩個(gè)方案的療效相似[11]。據(jù)此，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2 陽(yáng)性乳腺癌病人可采取豁免蒽環(huán)類藥物的輔助化療方案以期避免心臟毒性而到達(dá)同樣的療效。

結(jié)果中值得一提的是，在曲妥珠單抗治療HER2 陽(yáng)性淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人前，選擇乳房切除術(shù)相較于保乳術(shù)有更好的預(yù)后。或難以接受術(shù)后放療者全乳房切除術(shù)是推薦的治療選擇[8,28]。另一方面，比較pT1～2期淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的乳腺癌手術(shù)療效，發(fā)現(xiàn)保乳治療病人的OS 優(yōu)于乳房切除術(shù)[29]。因此，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，保乳治療更多為分期較早的病人選擇，且預(yù)后可更好[30]。本研究還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療可以明顯改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組的預(yù)后，這可能與ER 和HER2 通過(guò)與不同配體結(jié)合激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路[phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin, mTOR]信號(hào)通路影響乳腺癌的轉(zhuǎn)移、侵襲的機(jī)制有關(guān)[31]。因此，在激素受體陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療方案中，內(nèi)分泌治療的地位仍然重要。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)近年來(lái)曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌病人中的療效受多種因素的綜合影響?；谶@些因素，筆者認(rèn)為分類管理治療尤為重要。對(duì)于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移、腫瘤較小的T1期乳腺癌病人，可考慮降階梯治療，采用曲妥珠單抗聯(lián)合豁免蒽環(huán)的化療方案輔助治療。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤較大的T2～3期乳腺癌病人，在化療方案中豁免蒽環(huán)類化療藥可獲得同樣的療效并減少心臟的不良反應(yīng)。