葛 焱，王國(guó)鑫，王佳卉，安 源，趙 冰，盛慧球，馬 麗

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200025）

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床上經(jīng)常遇到的一種嚴(yán)重的疾病。重癥AP(severe AP,SAP)可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，甚至導(dǎo)致死亡。引起SAP的主要原因是膽石癥、酒精中毒、高鈣血癥和高脂血癥。近年來(lái)，生活質(zhì)量的提高導(dǎo)致了飲食習(xí)慣的顯著變化，高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemic AP, HL-AP)發(fā)生率明顯升高[1-5]。

在中國(guó)，降低血清甘油三酯（triglyceride, TG）水平的常規(guī)方法包括降脂藥、胰島素、肝素治療和腹部皮硝外敷[6]。最近，雙濾過(guò)血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)被提出是降低TG 水平的有效工具。目前評(píng)估DFPP 對(duì)于HL-AP 療效的研究較少，我科從2019 年起對(duì)TG≥30 mmol/L 的HL-AP 病人進(jìn)行DFPP 治療。本研究評(píng)估了DFPP與常規(guī)治療相比對(duì)HL-AP的療效優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019 年1 月至2022 年5 月我院急診重癥監(jiān)護(hù)病房收治的高脂血癥性中度SAP（hyperlipidemic moderately SAP, HL-MSAP）和高脂血癥性SAP（hyperlipidemic SAP, HL-SAP）病人的臨床資料，病人在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受DFPP 治療或僅接受常規(guī)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①入院時(shí)診斷為HL-MSAP或HL-SAP；②19～79歲；③TG≥30 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①妊娠或哺乳期；②慢性胰腺炎；③膽源性胰腺炎；④混合性胰腺炎；⑤高鈣血癥性胰腺炎；⑥酒精性胰腺炎；⑦胰腺腫瘤。HL-MSAP或HL-SAP 的診斷依據(jù)亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)和世界胃腸病學(xué)大會(huì)發(fā)布的AP 治療指南。本研究由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào):2021(169)]。研究中采用的程序符合《赫爾辛基宣言》原則。

在2019年1月至2022年5月收治的102例HLAP 中，符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)者32 例，其中DFPP 組20例，對(duì)照組12例。

1.2 研究方法

所有病人均接受標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇、氧療、胃腸減壓、胰島素及肝素治療、口服降血脂藥物、禁食、營(yíng)養(yǎng)支持、預(yù)防性使用抗菌藥物、外用皮硝等。除標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療外，DFPP 組還進(jìn)行如下DFPP 治療：靜脈導(dǎo)管通過(guò)頸靜脈或股靜脈插入，并連接到KAWASUMI KM-9000 血液透析機(jī)(KAWASUMI laboratories, INC.，Tokyo, Japan)，采用Plasmacure PE-08 和EC-4A20 (Asahi Kasei Corporation, Tokyo, Japan)作為濾器。根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)情況調(diào)整血流速度、初級(jí)分漿和二級(jí)分漿速度及血漿廢棄目標(biāo)速度。給予普通肝素預(yù)防凝血，首劑0.5 U/kg，然后以10～15 U/h 的速率靜脈泵持續(xù)輸注。目標(biāo)血漿置換量為65×體重(kg)×(1-紅細(xì)胞比容) mL×0.2，每次治療400～600 mL。給予平衡液及人體白蛋白補(bǔ)充病人在DEPP中丟失的血容量。

1.3 數(shù)據(jù)收集

從電子病歷中回顧性收集相關(guān)數(shù)據(jù)，并由2 位醫(yī)師審查。獲得年齡，性別，基礎(chǔ)疾病[糖尿病，高血壓，慢性心、肺、腎臟疾病，糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoac-idosis, DKA），脂肪肝和復(fù)發(fā)性AP]，疾病嚴(yán)重程度和發(fā)病至入院時(shí)間等信息。收集入組后第0、1、2、3、5、7 天的血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血指標(biāo)、心肌酶及呼吸輔助情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)組間差異。分類變量以頻率或百分比表示，采用Fisher 檢驗(yàn)檢驗(yàn)組間差異。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS v.9.4 (SAS Institute Inc.，Cary, NC,USA)完成。雙側(cè)P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)

兩組病人年齡、性別、高血壓、糖尿病、DKA、復(fù)發(fā)性胰腺炎、脂肪肝、慢性心臟病、肺病的患病率方面，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 基線數(shù)據(jù)[n/±s]Tab 1 Baseline data [n/±s]

Characteristics Gender Age（years）SAP MSAP MAP Chronic disease Onset-time of admission(d)Male Female Diabetes Hypertension Heart disease Lung disease Kidney disease DKA Fatty liver Recurrent pancreatitis Control group （n=12）11 1 36.25±5.345 6 2 4 6 3 1 0 1 6 7 2 1.83±0.83 DFPP group （n=20）14 6 36.65±6.54 10 4 6 1 1 3 0 0 0 9 1 2 2 1.25±0.72 Statistical value χ2=2.060 F=0.079 χ2=0.060 χ2=0.039 χ2=0.055 χ2=0.075 χ2=0.492 χ2=1.720 χ2=1.720 χ2=0.077 χ2=0.009 χ2=0.305 F=0.841 P value 0.32 0.859 1.000 1.000 1.000 0.536 0.647 0.375 0.375 0.536 0.607 0.485 0.055

2.2 臨床指標(biāo)

第0 天兩組間TG 水平無(wú)差異，然而與對(duì)照組相比，DFPP 組在第1、2 天顯著降低（均P＜0.05）。肝功能指標(biāo)顯示，與對(duì)照組相比，DFPP組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）在第1、2 天顯著降低（均P＜0.05）。腎功能指標(biāo)顯示，與對(duì)照組相比，DFPP 組估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）在第1、2、3、5天均顯著較高（均P＜0.05）。血常規(guī)指標(biāo)顯示，DFPP 組的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在第1、2 天較對(duì)照組顯著降低，血紅蛋白（hemoglobin, HGB）在第1、2、3 天較對(duì)照組顯著降低（均P＜0.05）。DFPP 組C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)在第1、2、3、5、7 天也較對(duì)照組顯著降低（均P＜0.05）。各時(shí)間點(diǎn)血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶、肌酐、心肌酶、血小板計(jì)數(shù)、凝血指數(shù)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

表2 DFPP對(duì)多臟器功能的影響Tab 2 Effects of DFPP on multiple organ functions

此外，對(duì)照組12 例病人，因呼吸衰竭進(jìn)行機(jī)械通氣的有3 例，DFPP 組20 例均未行機(jī)械通氣。DFPP 組機(jī)械通氣的發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低（χ2=6.039,P=0.037）。

3 討論

在高TG血癥病人中，存在大量乳糜顆粒，可損傷胰腺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起胰腺微循環(huán)障礙、局部缺氧缺血，導(dǎo)致腺泡結(jié)構(gòu)被破壞、局部環(huán)境酸度增加。進(jìn)而導(dǎo)致胰酶滲漏、TG 水解，最終引起游離脂肪酸累積[7-8]。游離脂肪酸具有促炎作用，會(huì)加重對(duì)血管系統(tǒng)和腺泡細(xì)胞的損傷[9]。同時(shí)，游離脂肪酸激活胰蛋白酶原，引起胰腺炎癥，導(dǎo)致AP的發(fā)生。自由基和炎癥介質(zhì)不斷釋放，對(duì)胰腺造成持續(xù)損傷，導(dǎo)致胰腺水腫甚至壞死；全身性炎癥反應(yīng)可引起多器官功能障礙或衰竭，導(dǎo)致病人死亡[10]。

與膽源性胰腺炎和酒精性胰腺炎相比，HL-AP的臨床嚴(yán)重程度和并發(fā)癥發(fā)生率普遍較高。研究顯示，TG 濃度＞5.65 mmol/L 與AP 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；如果TG 水平＞11.3 mmol/L，則有5%的可能性發(fā)生AP，如果TG 水平＞22.6 mmol/L，則有10%～20%的可能性發(fā)生AP。TG≥22.6 mmol 的病人，其疾病嚴(yán)重程度顯著高于TG 在11.3 ～ 22.59 mmol/L的病人。在一項(xiàng)前瞻性國(guó)際多中心研究中，Mosztbacher 等[11]分析了716 例AP 病例的數(shù)據(jù)，顯示TG顯著且呈劑量依賴性地提高了HL-AP 病人局部并發(fā)癥和器官衰竭的發(fā)生率。

近年來(lái)，DFPP 開始被用于治療HL-AP[12]。已有許多報(bào)道和研究支持治療性血漿交換(therapeutic plasma exchange，TPE)降低HL-AP 病人TG 水平的有效性[13-15]。本研究發(fā)現(xiàn)DFPP 比常規(guī)治療更快降低TG水平，與這些研究的結(jié)果一致。

TPE 迅速降低TG 水平，這對(duì)于減輕胰腺損傷、阻止HL-AP 的進(jìn)展、預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生和促進(jìn)對(duì)多器官功能恢復(fù)至關(guān)重要。Garg 等[16]的研究建議，如果病人能夠耐受，最好在發(fā)病36 h 內(nèi)開始TPE 治療。Zheng 等[17]的研究建議，HL-SAP 病人在發(fā)病后24 ～ 96 h 內(nèi)需評(píng)估并確定是否進(jìn)行TPE 治療。本研究顯示，與常規(guī)治療組相比，DFPP 快速降低TG而更好地改善HL-AP病人的肝、腎、肺功能。

TPE 對(duì)HL-AP 病人肺功能的保護(hù)作用已有報(bào)道。Dehal 等[18]報(bào)道1 例HL-AP 伴嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)的病例，TPE 治療緩解了急性呼吸窘迫綜合征；Eden 等[19]報(bào)道1 例女性HL-AP 病人急性呼吸衰竭，經(jīng)TPE 治療后肺功能明顯改善；Gudivada 等[20]對(duì)1例HL-AP 進(jìn)行強(qiáng)化胰島素治療和血漿置換，發(fā)現(xiàn)腎和肺功能明顯改善。本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)降血脂治療相比，DFPP顯著降低了病人機(jī)械通氣應(yīng)用率，與上述研究結(jié)果相一致。

Eden 等[19]報(bào)道TPE 治療可降低女性HL-AP 病人的血漿CRP，研究也發(fā)現(xiàn)DFPP 可以降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP 水平，這可能與HL-SAP 和HLMSAP 病人全身炎癥反應(yīng)降低有關(guān)。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，DFPP 降低了HL-AP 病人入組第1、2、3 天的HGB 水平，這可能與降低全身炎癥和血管通透性，從而提高早期液體復(fù)蘇的效果有關(guān)。

本研究顯示，與常規(guī)治療方法相比，DFPP可以更快降低HL-AP病人的TG，改善肺、肝、腎功能，降低炎癥指標(biāo)，并有利于早期液體復(fù)蘇。