鄧羽霄，趙賢元，皋 源

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200127）

20世紀(jì)90年代中、后期，中國(guó)肝移植開(kāi)始蓬勃發(fā)展。中國(guó)肝移植注冊(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2022年全國(guó)實(shí)施各種類(lèi)型肝移植手術(shù)6 053例，2015-2022年術(shù)后1、2和3年的生存率分別為90.4%、87.7%和86.0%。2017年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝移植團(tuán)隊(duì)實(shí)施各種類(lèi)型肝移植手術(shù)803 例，刷新了單中心全年肝移植手術(shù)的世界紀(jì)錄。這些數(shù)據(jù)標(biāo)志著我國(guó)肝移植技術(shù)已日臻成熟，正進(jìn)入國(guó)際先進(jìn)行列。

術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)水平的進(jìn)步大大提高了肝移植手術(shù)的成功率。同時(shí)將肝移植的適應(yīng)證向病情復(fù)雜、嚴(yán)重的病人擴(kuò)大，這些病人除肝功能處于終末期外，通常還合并其他重要肝外器官的功能損傷。本文就心、肺、腎、腦等重要肝外臟器在成人肝移植術(shù)后早期的管理策略作詳細(xì)論述。

1 肝移植術(shù)后循環(huán)系統(tǒng)異常

肝移植手術(shù)指征不同，病人術(shù)后早期循環(huán)系統(tǒng)會(huì)有不同表現(xiàn)。以末期肝病為手術(shù)指征的病人術(shù)后早期循環(huán)系統(tǒng)異常多表現(xiàn)為術(shù)后低血壓。通常起始于術(shù)中無(wú)肝期并延續(xù)至術(shù)后第1 天。引起低血壓的主要因素有術(shù)中失血、移植肝缺血再灌注損傷、邊緣性供肝、肝腎綜合征等，少見(jiàn)于術(shù)后感染、心血管事件[1]。其他循環(huán)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)包括惡性心律失常、術(shù)后心力衰竭（心衰）以及術(shù)后高血壓。術(shù)后早期高血壓不多見(jiàn)，多由疼痛等引起。肝移植術(shù)后早期惡性心律失常是嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。

1.1 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)

肝移植病人結(jié)束手術(shù)需繼續(xù)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，根據(jù)低血壓的嚴(yán)重程度可采取有創(chuàng)方式，以獲得更多血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。對(duì)前負(fù)荷、心肌收縮力及后負(fù)荷三個(gè)方面的評(píng)估有助于移植術(shù)后的精準(zhǔn)液體治療。對(duì)于合并門(mén)靜脈性肺動(dòng)脈高壓以及其他需左、右心功能單獨(dú)評(píng)價(jià)的病人，建議采用漂浮導(dǎo)管技術(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。由于手術(shù)創(chuàng)口以及操作者水平等因素，床旁超聲技術(shù)應(yīng)用受限，目前未進(jìn)行臨床推廣。

1.2 液體治療

除外失血情況，肝移植病人一般術(shù)后采取負(fù)性液體治療。對(duì)于前負(fù)荷評(píng)估的最佳方式并無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，對(duì)最佳前負(fù)荷狀態(tài)仍存在爭(zhēng)議。由于肝移植病人術(shù)前可能合并肝腎綜合征、肝硬化性心肌病、門(mén)靜脈性肺動(dòng)脈高壓等情況，因此，負(fù)性液體治療的目標(biāo)需個(gè)體化設(shè)定。

1.3 血管活性藥物

肝硬化病人擴(kuò)血管物質(zhì)清除能力下降，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示高排低阻的表型，血管活性藥物通常選擇去甲腎上腺素。研究發(fā)現(xiàn)，曲前列環(huán)素具有減少移植肝缺血再灌注損傷的作用，因此，有肝移植中心開(kāi)始探索曲前列環(huán)素使用的臨床效果[2]。

1.4 正性肌力藥物

推薦等待受體術(shù)前常規(guī)進(jìn)行心功能評(píng)估，明確是否存在冠狀動(dòng)脈疾病、瓣膜疾病、肝硬化性心肌?。╟irrhotic cardiomyopathy，CCM）[3]以及門(mén)靜脈性肺動(dòng)脈高壓。CCM 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括收縮功能障礙和舒張功能障礙兩部分，兩部分相互獨(dú)立。收縮功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)有2 條：①左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%；②收縮期峰值整體縱向應(yīng)變絕對(duì)值＜18%或＞22%，滿足其中1 條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。舒張功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)有4 條：①二尖瓣瓣環(huán)室間隔部早期舒張速度＜7 cm/s；②舒張?jiān)缙诙獍炅魅胨俣缺戎担?5；③左心房容積＞34 mL/m2；④二尖瓣反流速度＞2.8 m/s，滿足其中3 條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。指南以及專(zhuān)家共識(shí)目前不推薦左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%以及肺動(dòng)脈平均壓≥50 mmHg的病人接受肝移植手術(shù)[4-6]。文獻(xiàn)報(bào)道肝移植術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)心衰的情況較少，發(fā)生率為1.2%～14%[7]。肝移植圍術(shù)期出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)變化時(shí)，建議先行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)左心室收縮功能下降的情況才推薦正性肌力藥物。

2 肝移植術(shù)后呼吸系統(tǒng)異常

肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥（post-liver transplantation pulmonary complication, PTPC）是導(dǎo)致肝移植病人入住重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)間延長(zhǎng)的主要原因。PTPC的危險(xiǎn)因素包括術(shù)前因素(如年齡、肝病嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)肺部疾病)和圍術(shù)期因素(如術(shù)中液體平衡和出血量)[1]。PTPC病人多以急性低氧為臨床表現(xiàn)，常見(jiàn)PTPC包括胸腔積液、肺水腫、肺不張和肺部感染。

2.1 影像學(xué)檢查

肝移植是上腹部手術(shù)，肝移植病人結(jié)束手術(shù)需常規(guī)行肺部影像學(xué)檢查。檢查手段包括肺部CT、床旁胸片、電阻抗成像（electrical impedance tomography, EIT）以及床旁超聲等。EIT 可同時(shí)床旁觀察肺部通氣和血流情況，在圍術(shù)期早期PTPC 排查中具有廣泛的臨床應(yīng)用前景[8]。

2.2 氧療和氧合目標(biāo)

早期研究認(rèn)為肝移植術(shù)后存在移植肝缺血再灌注損傷，所以推薦術(shù)后早期進(jìn)行氧療，氧療還可能減少?lài)g(shù)期感染的發(fā)生。但最近進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究并未發(fā)現(xiàn)氧療能減少?lài)g(shù)期感染的發(fā)生[9]。術(shù)后氧合目標(biāo)對(duì)于移植肝缺血再灌注損傷的影響，目前還缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。

2.3 機(jī)械通氣

肝移植病人術(shù)前應(yīng)常規(guī)排查是否存在肝肺綜合征，肝肺綜合征不是延長(zhǎng)機(jī)械通氣的原因。目前指南明確推薦術(shù)后早期拔管。輕度肺水腫不會(huì)導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房住院天數(shù)延長(zhǎng)。高流量吸氧病人依從性較好，目前較多作為序貫手段，序貫無(wú)創(chuàng)通氣可能使合并心功能異常病人獲益[10]。術(shù)后中重度急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率為2%～5%，危險(xiǎn)因素包括肺部感染、原發(fā)性移植物無(wú)功能以及移植物功能延遲恢復(fù)[11]。

3 肝移植術(shù)后泌尿系統(tǒng)異常

文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)50%的肝移植病人發(fā)生術(shù)后急性腎損傷（acute kidney injury, AKI），危險(xiǎn)因素包括肝移植術(shù)前并發(fā)癥、供體和受體相關(guān)特征、圍術(shù)期因素以及肝移植術(shù)后免疫抑制劑方案[12]。

3.1 AKI定義

目前采用改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）對(duì)AKI的定義。即48 h內(nèi)血肌酐（serum creatinine, sCr）至少增加26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)，在過(guò)去7 d 內(nèi)，sCr至少增加到基線sCr 的1.5 倍；或6 h 內(nèi)尿量少于0.5 mL/(kg·h)[13]。根據(jù)發(fā)生事件的時(shí)間，AKI 分為早期和晚期，兩者的危險(xiǎn)因素不同。早期AKI發(fā)生在術(shù)后1周，而晚期AKI發(fā)生在術(shù)后2～4周[14]。

3.2 AKI預(yù)測(cè)指標(biāo)

一些新型生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后AKI，并區(qū)分功能性與結(jié)構(gòu)性AKI。較有希望臨床廣泛應(yīng)用的生物標(biāo)志物包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、腎損傷分子1、肝脂肪酸結(jié)合蛋白、白細(xì)胞介素18 以及最近確定的組織抑制金屬蛋白酶2 和結(jié)合蛋白[15-16]。本院肝移植術(shù)后監(jiān)護(hù)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天凝血功能可預(yù)測(cè)AKI 3期的發(fā)生[17]。

3.3 腎臟替代治療及其啟動(dòng)時(shí)機(jī)

大多數(shù)AKI 病人為AKI 1 期或2 期，無(wú)需接受腎臟替代治療（renal replacement therapy, RRT）；約15%的病人需啟動(dòng)RRT[17]。目前尚無(wú)肝移植術(shù)后AKI 啟動(dòng)RRT 最佳時(shí)機(jī)的臨床研究。多數(shù)肝移植中心的啟動(dòng)時(shí)機(jī)是出現(xiàn)容量過(guò)負(fù)荷、高鉀血癥以及酸中毒。

3.4 免疫抑制方案

肝移植術(shù)后免疫抑制方案目前以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI）為主，而CNI 具有非劑量依賴(lài)性腎毒性。在肝移植術(shù)后早期免疫誘導(dǎo)階段多采用兩種策略。一種是早期增加多克隆或單克隆抗體，延遲CNI 的使用[18]；另一種是采用包括麥考酚酯的四聯(lián)方案，減少CNI 的劑量[19]。延遲CNI 使用策略降低術(shù)后早期AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，四聯(lián)方案多用于明確有AKI 發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)或已有腎功能損傷的病人。

4 肝移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常

與其他實(shí)體器官移植相比，肝移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率較高，所以肝移植術(shù)后早期需常規(guī)監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)體征。如發(fā)現(xiàn)有意識(shí)障礙或定位體征，應(yīng)及時(shí)行影像學(xué)檢查。其中肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是最常見(jiàn)的合并癥。HE是由肝功能不全和（或）門(mén)體分流引起的腦功能障礙，表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)或精神異常，從亞臨床改變到昏迷[20]。HE 的診斷需根據(jù)分類(lèi)、分期、誘因以及時(shí)長(zhǎng)，制定不同的治療方案。其中復(fù)發(fā)性和持續(xù)性HE是明確的肝移植指征，首次顯性HE是考慮加入肝移植等待列表的指征[21]。

4.1 HE的分類(lèi)、分期、誘因

根據(jù)不同的病因?qū)E 分為A、B 和C 型3 種類(lèi)型。A 型為急性肝衰竭基礎(chǔ)上發(fā)生；B 型為門(mén)體分流所致；C 型為肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行HE 分期（見(jiàn)表1）。近年來(lái)增加了輕微型HE（minimal HE, MHE）的定義，得到廣泛認(rèn)可，旨在將HE 的發(fā)現(xiàn)窗口前移，及時(shí)診斷并干預(yù)。近年提出ISHEN 分期，將MHE 和WHC 分期中的Ⅰ期HE 統(tǒng)稱(chēng)為隱匿性HE；WHC Ⅱ～Ⅳ期HE 為顯性HE。HE的常見(jiàn)誘因有感染、炎癥風(fēng)暴、消化道出血、利尿劑過(guò)量、電解質(zhì)紊亂、便秘等。6 個(gè)月或更短間隔出現(xiàn)的HE 發(fā)作為復(fù)發(fā)性HE。6 個(gè)月內(nèi)HE 的癥狀未完全消失或進(jìn)展為顯性HE 定義為持續(xù)性HE。兩次HE發(fā)作間隔＞6個(gè)月，且期間癥狀完全消失,為間隔性HE[21]。

表1 HE的分期和臨床表現(xiàn)Tab 1 Grade system for HE and clinical description

4.2 HE的治療

肝移植被認(rèn)為是HE 最有效的治療手段。為了最大限度保護(hù)神經(jīng)功能，HE 防治是肝移植前的維護(hù)重點(diǎn)。指南推薦非吸收雙糖乳果糖和利福昔明聯(lián)合用藥，積極排查誘因并去除，血氨的絕對(duì)水平并非治療重點(diǎn)。顯性HE 病人治療流程如圖1，需要增加氣道保護(hù)環(huán)節(jié)[21]。Ⅳ期HE 過(guò)去被認(rèn)為是肝移植的絕對(duì)禁忌證，但目前已有文獻(xiàn)報(bào)道成功案例[22-23]。肝移植術(shù)后應(yīng)根據(jù)病情變化及時(shí)評(píng)估，繼續(xù)HE的內(nèi)科治療方案[21]。

圖1 顯性HE住院病人管理流程Fig 1 Algorithm for the management of a hospitalised patient with overt HE

4.3 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常

由于大多數(shù)凝血因子和抗凝因子由肝臟生成，肝移植術(shù)后早期存在低凝狀態(tài)，也是顱內(nèi)出血的高發(fā)時(shí)期。肝移植圍術(shù)期發(fā)生顱內(nèi)出血的高危因素有失血、移植肝缺血再灌注損傷、邊緣性供肝以及顱內(nèi)感染等?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)臨床表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙、癲癇，其發(fā)病可能與他克莫司的使用有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，50%的肝移植等待病人存在不同程度的低鈉血癥，低鈉血癥的快速糾正是滲透性脫髓鞘綜合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)的明確病因。圍術(shù)期保證血鈉＞125 mmol/L，維持血鈉變化＜6 mmol/L可減少ODS的發(fā)生率[24]。

總體而言，肝移植術(shù)后早期肝外臟器功能管理策略有助于肝移植病人早期快速康復(fù)，但目前很多尚未明確，有待解決。相信隨著肝移植術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)水平的不斷提高，我國(guó)必將成為肝移植強(qiáng)國(guó)。