張忠武 林璋 王世紅

心力衰竭（heart failure ，HF）是各種心血管疾病的最終階段，在我國35 歲以上的人群中，心力衰竭的標(biāo)化患病率達(dá)到1.3%，預(yù)計(jì)患者人數(shù)達(dá)到890 萬[1]。隨著年齡增加，心衰的發(fā)病率和患病率也呈上升趨勢，60 ～79 歲的人群發(fā)病率為3.09%，而80 歲及以上的人群高達(dá)7.55%[2]。慢性心力衰竭急性加重是心衰病程中的一個(gè)特殊階段，也是老年患者住院的主要原因[3]。心衰從“穩(wěn)定”到“失代償”的過渡通常是逐漸發(fā)生的，客觀的心衰加重指標(biāo)有助于慢性心衰急性失代償患者的診斷、評估和預(yù)防心衰加重。胱抑素C（cystatin C，CysC）是一種敏感反映腎功能變化的內(nèi)源性生物標(biāo)志物，同時(shí)也參與了多種心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過程。目前的研究發(fā)現(xiàn)，HF 患者的CysC 水平明顯升高，并且與心力衰竭患者的心臟功能和N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）水平呈正相關(guān)[4-5]。同時(shí)，CysC 水平的升高可能與HF 患者全因死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[6]。在急性心力衰竭患者中，CysC 也被認(rèn)為是指導(dǎo)危險(xiǎn)分層、預(yù)測新發(fā)心力衰竭和12 個(gè)月內(nèi)死亡率的理想生物指標(biāo)。然而，在慢性心力衰竭急性失代償這種最常見的急性心力衰竭類型中，尤其是在老年患者中，對于CysC 的研究較為有限，缺乏關(guān)于其水平與疾病評估、療效評價(jià)和預(yù)后的關(guān)系的數(shù)據(jù)。因此，本研究旨在探究慢性心力衰竭急性失代償?shù)睦夏昊颊咴谧≡浩陂g血清CysC 濃度的變化與病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，并研究其在疾病治療效果評估和預(yù)后評價(jià)中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入了2019 年1 月—2021 年12 月在福建省老年醫(yī)院就診的324 例老年患者（年齡≥65 歲）。其中男性193 例，女性131 例，年齡62 ～93 歲，平均（78.4±7.2）歲。其中，109 例慢性心力衰竭急性失代償期患者為失代償組，101 例慢性心力衰竭代償期患者為代償組，114 例心功能正常的患者為對照組。慢性心力衰竭納入標(biāo)準(zhǔn)：存在心衰的癥狀和（或）體征；左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%或利鈉肽升高，并符合至少以下一條：（1）左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大。（2）心臟舒張功能異常[7]。失代償組納入標(biāo)準(zhǔn)：在慢性心力衰竭診斷基礎(chǔ)上，出現(xiàn)心衰癥狀和（或）體征的加重，需要調(diào)整藥物治療[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：終末期惡性腫瘤、圍手術(shù)期急性心力衰竭、急性肺栓塞、正在接受血液透析、終末期腎功能不全、嚴(yán)重肝臟疾病、自身免疫性疾病。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審科研第（20231103）號]。

1.2 方法

收集患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)、病史、癥狀和體征，根據(jù)紐約心功能（New York Heart Function，NYHA）分級對心衰患者進(jìn)行心功能分級。所有患者均接受經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲檢查（transthoracic color doppler ultrasound of the heart，TTE），測量左室內(nèi)徑（left ventricular inner diamete，LVED） 和LVEF。24 h 內(nèi)抽取靜脈血樣，檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能、CysC 和NT-proBNP 等指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)中國改良的簡化腎臟病飲食改良研究公式（the modification of diet in renal disease equation，MDRD 公式）估算腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）：GFR[mL/（min·1.73 m2）]＝175×血肌酐-1.234×年齡-0.179×[0.79(女性)]估算腎小球?yàn)V過率。失代償組治療后復(fù)查CysC、NTproBNP，重新進(jìn)行NYHA 心功能評價(jià)：Ⅰ級：日?；顒?dòng)量不受限制，一般體力活動(dòng)不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅱ級：一般體力活動(dòng)引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅲ級：休息時(shí)無癥狀，但小于一般體力活動(dòng)即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅳ級：休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動(dòng)后加重[7]。并同時(shí)進(jìn)行臨床療效判定（顯效：心功能改善2 級，癥狀、體征消失；有效：心功能改善1 級，癥狀體征有所改善；無效：心功能無明顯變化或加重）[7]。

1.4 隨訪

對所有入選患者第3、6、9、12 個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，終點(diǎn)事件為心衰再入院及心源性死亡。以1 年內(nèi)出現(xiàn)心血管事件患者為事件組，未發(fā)生心血管事件患者為非事件組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。兩因素之間相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析，多因素分析用Logistic 多元逐步回歸分析。通過ROC 曲線，計(jì)算預(yù)測心血管事件（心衰失代償再入院和心源性死亡）的敏感度和特異度。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)對比

失代償組與代償組、心衰組（失代償組+代償組）與對照組在高血壓、房顫、心率、CysC、GFR、肌酐、NTproBNP、LVEF 方面對比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且隨著心功能惡化，上述指標(biāo)呈現(xiàn)出逐步升高或降低趨勢，見表1、表2。

表1 失代償組與代償組一般資料及實(shí)驗(yàn)室、超聲數(shù)據(jù)比較

2.2 CysC 與各指標(biāo)相關(guān)性分析

CysC 與年齡、NYHA 心功能分級、肌酐、NT-proBNP、LVED 呈正相關(guān)（r＝0.209、0.578、0.575、0.718、0.311，P＜ 0.05）；與GFR、LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.495、-0.527，P＜ 0.05）。采用偏相關(guān)分析校正年齡、GFR、肌酐的影響后，CysC 與NYHA 心功能分級、NT-proBNP、LVEF 相關(guān)（r＝0.519、0.660、-0.459，P＜ 0.05）。

2.3 失代償組治療前后對比

失代償組治療后CysC、NT-proBNP 及心功能分級均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而在GFR及肌酐方面治療前后相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。根據(jù)NYHA 分級變化判斷臨床療效，治療達(dá)到有效及顯效組治療后CysC 水平（1.41±0.43）mg/L，無效組（2.75±0.49）mg/L，兩組較治療前分別下降（0.49±0.32）mg/L和（-0.68±0.41）mg/L，兩組下降差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝9.83，P＜ 0.05）。以治療后NT-proBNP 下降≥30%為治療有效組，下降小于30%為無效組，有效組治療后CysC 水平（1.38±0.41）mg/L，無效組（2.13±0.74）mg/L，較治療前分別下降（0.51±0.32）mg/L 和（-0.12±0.59）mg/L，兩組下降差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.69，P＜ 0.05）。

表3 心衰失代償組治療前后指標(biāo)對比

2.4 事件組與非事件組對比

在109 例心衰失代償患者中，出現(xiàn)了8 例住院死亡，住院病死率為7.3%。在1 年的隨訪中，28 例（25.7%）患者出現(xiàn)心功能惡化再次入院治療，10 例（9.2%）出現(xiàn)心臟性死亡，總心血管事件發(fā)生率（心功能惡化再入院或心臟性死亡）為42.2%。兩組在年齡、性別、既往病史方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。以1 年內(nèi)出現(xiàn)心血管事件患者為事件組，未發(fā)生心血管事件患者為非事件組，事件組的CysC、NT-proBNP、LVED 水平明顯高于非事件組；而入院收縮壓水平、GFR、LVEF 低于非事件組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表4。經(jīng)過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，CysC 水平和NT-proBNP 值是失代償心衰患者1 年內(nèi)發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素，見表5。

表4 事件組與非事件組指標(biāo)對比

2.5 胱抑素C 對心衰失代償患者心血管事件預(yù)測

應(yīng)用ROC 曲線得出CysC 曲線下面積0.805，預(yù)測心血管事件最佳截點(diǎn)為1.77 mg/L，其敏感度89.1%，特異性66.7% ；NT-proBNP 曲線下面積0.791，最佳預(yù)測截點(diǎn)為7 597.2 ng/L，敏感度56.5%，特異性92.1%，見圖1。

圖1 老年心衰患者心血管事件預(yù)測ROC 曲線

3 討論

CysC 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族的一個(gè)成員。它受飲食和骨骼肌降解的影響較小，年齡、性別和其他因素也影響有限。最初，國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為CysC 是一種敏感的腎功能生物標(biāo)志物。然而，隨著認(rèn)識的深入，本研究發(fā)現(xiàn)CysC 也參與慢性心力衰竭（HF）的病理過程。CysC 水平升高與HF患者全因死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，而這種風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與肌酐或尿素氮無關(guān)，進(jìn)一步加強(qiáng)了CysC 在HF 患者中的應(yīng)用價(jià)值[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，高水平的CysC與較差的NYHA心功能分級、升高的NT-proBNP 水平和降低的LVEF 有顯著相關(guān)性。這揭示了在慢性心力衰竭急性失代償?shù)睦夏昊颊咧?，可以通過CysC 水平來評估患者的心功能和疾病嚴(yán)重程度。同時(shí)，在失代償組治療后，癥狀緩解和心功能改善的同時(shí)，CysC 和NTproBNP 的水平也明顯降低。不論是以NYHA 分級還是NTproBNP 水平來評估臨床治療的效果，治療有效組的CysC 水平都顯著低于治療無效組。因此，在慢性心力衰竭急性失代償這種特殊且常見的病癥中，即使是老年人群，CysC 仍然是一個(gè)理想的指標(biāo)，可以用來指導(dǎo)病情觀察和評估治療效果。這與國外學(xué)者將CysC 作為心力衰竭的早期篩查和治療目標(biāo)一致[9-10]。

本研究中，發(fā)現(xiàn)事件組（心功能惡化再入院或心臟性死亡）的CysC 水平顯著高于非事件組。Logistic 回歸分析顯示，CysC 水平及NT-proBNP 是失代償心衰患者1 年內(nèi)發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。這些結(jié)果表明，高CysC 與老年慢性心衰急性失代償患者短中期心臟不良預(yù)后密切相關(guān)。腎臟的GFR 是心力衰竭患者全因死亡的可靠預(yù)測指標(biāo)，其敏感度優(yōu)于紐約心功能分級和左室射血分?jǐn)?shù)。在心衰急性失代償患者中，急性腎損傷（AKI）的發(fā)病率高達(dá)25%[11]，準(zhǔn)確評估GFR 對于疾病判斷和早期基于指南的藥物干預(yù)至關(guān)重要。在臨床實(shí)踐中，通常使用基于血清肌酐的公式來計(jì)算腎功能，然而血清肌酐（sCr）在肌肉減少癥高發(fā)（如老年HF 患者）的疾病中準(zhǔn)確性較低，進(jìn)而影響了心衰治療策略的制定。胱抑素C 可以更早、更準(zhǔn)確地反應(yīng)腎功能的變化，并可反映腎臟疾病的臨床前狀態(tài)[12-13]，中國專家共識也推薦CysC 作為優(yōu)于肌酐的心衰生物指標(biāo)物[14]。另一方面，國外的研究也發(fā)現(xiàn)CysC 及基于CysC 公式計(jì)算的腎小球?yàn)V過率不能準(zhǔn)確反映急性心力衰竭患者的GFR 變化[15]。因此，在老年慢性心力衰竭急性失代償患者中，CysC 有助于指導(dǎo)臨床決策和判斷預(yù)后，但筆者也推薦聯(lián)合使用多種生物標(biāo)志物而非單一生物標(biāo)志物。

CysC 與HF 患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)存在閾值依賴的效益關(guān)系，每升高1 mg/L 的CysC 水平，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1 倍。RAFOULI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在急性心衰患者中，CysC 水平升高≥0.4 mg/L 時(shí)，60 d 終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約45%。本研究通過ROC 曲線分析得出，CysC 在預(yù)測心血管事件方面的最佳截點(diǎn)為1.77 mg/L，其敏感度為89.1%，特異性為66.7%，其預(yù)測價(jià)值優(yōu)于NTpro-BNP。CysC 與心血管疾病不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且這種關(guān)系與腎功能無明顯相關(guān)[17-18]。Cys-C 可能通過影響心室重構(gòu)、凝血功能、脂質(zhì)過氧化、動(dòng)脈粥樣硬化、平滑肌細(xì)胞功能和內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥反應(yīng)等來對心血管系統(tǒng)造成損害。在慢性心力衰竭急性失代償?shù)睦夏昊颊咧懈咚降腃ysC 對短中期不良預(yù)后具有良好的預(yù)測價(jià)值；對于高CysC 患者，通過早期預(yù)防、積極干預(yù)能有效降低其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果為后續(xù)中國心力衰竭診斷和治療指南標(biāo)準(zhǔn)制定提供了一定借鑒。

本研究存在著一些局限性。首先，該研究為單中心研究，樣本量相對較小。其次，未能排除肥胖、炎癥、容量負(fù)荷以及利尿劑使用等多種可能影響CysC 水平的因素，這可能對試驗(yàn)結(jié)論產(chǎn)生影響。

綜上所述，CysC 與慢性心衰急性失代償患者的NYHA心功能分級、NT-proBNP 水平呈正相關(guān)，與LVEF 值呈負(fù)相關(guān)，可作為指導(dǎo)臨床療效的理想指標(biāo)。同時(shí)，CysC 在預(yù)測慢性心衰急性失代償患者短中期再入院及心源性死亡方面具有預(yù)測價(jià)值，其最佳截點(diǎn)值為1.77 mg/L。