李俊業(yè)，王沖，趙振杰

1. 河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院）頸肩腰腿痛一科，河南 洛陽 471000 2. 河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院）脊柱外七科，河南 洛陽 471000

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）為一種以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)樘卣?，且病程呈慢性進(jìn)展的骨關(guān)節(jié)病。KOA 早期癥狀輕微，但隨著關(guān)節(jié)損害逐漸加重，患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、僵硬等表現(xiàn)，導(dǎo)致活動(dòng)受到明顯影響，部分患者可發(fā)生關(guān)節(jié)畸形等嚴(yán)重問題，從而增加致殘風(fēng)險(xiǎn)[1]。研究表明，KOA 患部關(guān)節(jié)處于炎癥狀態(tài)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨等諸多組織受到破壞，從而加重膝關(guān)節(jié)功能障礙[2]。控制關(guān)節(jié)炎癥對(duì)于KOA 患者的預(yù)后具有重要意義。目前，臨床多采用以塞來昔布為代表的抗炎鎮(zhèn)痛藥對(duì)KOA 進(jìn)行治療，可收到一定療效。近年來，中醫(yī)藥因具有多靶點(diǎn)的調(diào)治作用而逐漸用于KOA 治療中。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，寒凝血瘀為KOA 的主要證型之一，應(yīng)用溫經(jīng)除痹、活血祛瘀的中藥進(jìn)行治療有望收得良好療效[3]。筋骨痛消丸為治療寒凝血瘀型痛痹的常用中成藥，具有溫經(jīng)通絡(luò)、活血止痛之功效。本研究對(duì)寒凝血瘀型KOA 患者應(yīng)用筋骨痛消丸聯(lián)合塞來昔布治療，觀察其臨床療效及對(duì)血清炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[4]中KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。①近1 個(gè)月反復(fù)出現(xiàn)膝部疼痛；②關(guān)節(jié)軟骨硬化/囊性變，關(guān)節(jié)邊緣存在骨刺；③年齡≥50 歲；④晨僵時(shí)間不超過30 min；⑤活動(dòng)時(shí)存在摩擦音。具備①及其他4 項(xiàng)中的任意2 項(xiàng)即可確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]中有關(guān)寒凝血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)刺痛，痛處固定，且遇寒尤甚；活動(dòng)不利，且活動(dòng)后疼痛尤甚；關(guān)節(jié)腫脹、僵硬。次癥：關(guān)節(jié)冷痛，晚間尤甚。舌脈：舌紫暗，瘀斑，脈細(xì)澀。 具備2 項(xiàng)主癥及1 項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可判定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)及寒凝血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)；Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)[6]為I～Ⅲ級(jí)；年齡45～70 歲；入組前2 個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用抗炎鎮(zhèn)痛藥或其他治療；均了解研究事項(xiàng)并同意加入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)伴有膝關(guān)節(jié)結(jié)核、韌帶損傷等其他膝關(guān)節(jié)疾病；膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形；曾行膝部手術(shù)；存在心肺器質(zhì)性病變等嚴(yán)重軀體疾病影響活動(dòng)能力；對(duì)所用藥物過敏；未嚴(yán)格遵醫(yī)用藥；孕婦、精神病患者等特殊人群。

1.5 一般資料選取2019年6月—2022年6月在河南省洛陽正骨醫(yī)院治療的86 例KOA 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和研究組各43 例。對(duì)照組男19 例，女24 例；年齡46～68 歲，平均（56.40±6.26）歲；病程1.5～9年，平均（4.82±1.58）年；Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)：I 級(jí)7 例，Ⅱ級(jí)25 例，Ⅲ級(jí)11 例。研究組男20 例，女23 例；年齡47～68 歲，平均（56.72±6.40）歲；病程2～8年，平均（4.36±1.32）年；K-L 分級(jí)：Ⅰ級(jí)9 例，Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)13 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組塞來昔布膠囊（北京亞寶生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20223018）口服，每次0.2 g，每天2 次，共治療2 個(gè)月。

2.2 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合筋骨痛消丸（河南省洛正藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970117）口服，每次6 g，每天2 次，共治療2 個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]對(duì)關(guān)節(jié)刺痛、活動(dòng)不利、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)冷痛等進(jìn)行量化評(píng)分，按無、輕度、中度、重度分別計(jì)0、1、2、3 分，舌脈按有、無分別計(jì)1、0 分。各項(xiàng)癥狀計(jì)分相加得到中醫(yī)證候積分，總分14 分。②疼痛評(píng)分。于治療前后應(yīng)用數(shù)字評(píng)價(jià)量表（NRS）[7]對(duì)2 組患者膝關(guān)節(jié)疼痛程度開展評(píng)估。最低分為0 分，表示無疼痛；最高分為10 分，表示存在劇烈疼痛。③血清炎癥因子水平。于治療前后采集2 組患者空腹靜脈血3mL，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒均購(gòu)自上海聯(lián)祖生物科技有限公司）測(cè)定血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-7（IL-7）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）水平。④膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度。將量角器放于腓骨小頭處，使固定臂和股骨長(zhǎng)軸、移動(dòng)臂和腓骨長(zhǎng)軸平行，要求患者盡全力屈曲、伸直膝關(guān)節(jié)，測(cè)定屈曲、伸直最大角度。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，2 組間及組內(nèi)2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較分別用兩獨(dú)立樣本或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）描述，組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]擬定。臨床控制：中醫(yī)證候積分較治療前降低≥95%，關(guān)節(jié)活動(dòng)復(fù)常；顯效：中醫(yī)證候積分較治療前降低70%～94%，關(guān)節(jié)輕微活動(dòng)障礙；有效：中醫(yī)證候積分較治療前降低30%～69%，關(guān)節(jié)仍存在一定的活動(dòng)障礙；無效：中醫(yī)證候積分較治療前降低＜30%，仍存在明顯的關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，研究組總有效率為93.02%，對(duì)照組為67.44%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、NRS 評(píng)分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、NRS 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組中醫(yī)證候積分、NRS 評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且研究組中醫(yī)證候積分、NRS 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、NRS 評(píng)分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、NRS 評(píng)分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

NRS 評(píng)分6.53±1.32 1.95±0.60①②6.81±1.56 3.02±1.26①組 別研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)43 43 43 43中醫(yī)證候積分7.26±2.30 1.42±0.38①②6.84±2.12 2.19±0.56①

4.4 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見表3。治療前，2 組血清IL-1β、IL-7、FGF-2 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組IL-1β、IL-7 水平均較治療前降低（P＜0.05），F(xiàn)GF-2 水平均較治療前升高（P＜0.05）；且研究組IL-1β、IL-7 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），F(xiàn)GF-2 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表3 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

FGF-2（ng/L）23.64±5.04 32.80±6.23①②24.27±6.35 28.75±6.11①組 別研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)43 43 43 43 IL-1β（pg/mL）47.16±9.24 25.78±5.19①②48.63±8.46 31.07±6.33①IL-7（pg/mL）26.59±6.50 13.29±3.67①②27.21±7.13 18.36±4.73①

4.5 2 組治療前后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較見表4。治療前，2 組膝關(guān)節(jié)屈曲、伸直最大角度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組膝關(guān)節(jié)屈曲、伸直最大角度均較治療前增大（P＜0.05），且研究組膝關(guān)節(jié)屈曲、伸直最大角度均大于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較（±s）°

表4 2 組治療前后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較（±s）°

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

伸直最大角度-11.74±3.96-3.26±1.04①②-12.30±4.02-5.04±1.76①組 別研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)43 43 43 43屈曲最大角度67.44±13.80 120.59±15.27①②66.73±12.36 109.45±13.16①

5 討論

有研究資料顯示，目前我國(guó)約有1 億中老年人正遭受骨關(guān)節(jié)病的折磨，其中KOA 在所有骨關(guān)節(jié)病中的占比高達(dá)4/5，因關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)障礙等嚴(yán)重影響患者日?；顒?dòng)，并給家庭帶來較大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。對(duì)于早中期KOA，藥物療法為優(yōu)先選擇的治療方法。臨床用于治療KOA 的藥物頗多，以非甾體抗炎藥（NSAIDs）最為常用，而塞來昔布為臨床常用，其作用機(jī)制是通過降低環(huán)氧酶活性而致前列腺素的生成受限，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)。此類藥物雖可緩解炎癥反應(yīng)及改善癥狀，但對(duì)控制關(guān)節(jié)病變的發(fā)展效果欠佳[9]，且長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)異常等副作用[10]。

KOA 歸屬于中醫(yī)學(xué)痛痹、骨痹等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出風(fēng)、寒、濕邪外襲機(jī)體可致痹證?！夺t(yī)林改錯(cuò)》認(rèn)為“痹證有瘀血，元?dú)饧忍摗軣o氣，必停留而瘀”，指出痹證發(fā)生和氣虛血瘀有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，年老者元?dú)馓撍ィ瑺I(yíng)衛(wèi)不固，外邪襲體，可致血?dú)獠恍校?jīng)絡(luò)痹阻，肌體失養(yǎng)，遂形成痹證[11]。故治宜以活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)為要。筋骨痛消丸由丹參、雞血藤、川牛膝、威靈仙、白芍、甘草等組成，方中以丹參、威靈仙為君藥，配伍有活血通絡(luò)、除痹止痛之功；雞血藤化瘀通絡(luò)，香附理氣調(diào)經(jīng)，烏藥行氣止痛，秦艽除濕通痹，四者合為臣藥，可增強(qiáng)君藥活血通絡(luò)之功；熟地黃益精填髓，白芍緩急止痛，桂枝溫經(jīng)通脈，共為佐藥；甘草益中補(bǔ)氣、兼調(diào)和藥性。全方合用，共奏益精補(bǔ)虛、活血通絡(luò)、除痹止痛之功，可使經(jīng)脈內(nèi)滯留之邪得祛，氣血得暢，肌肉筋脈得養(yǎng)，則諸癥自除?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參含有的丹參素可降低血液黏度，改善血液循環(huán)[12]；威靈仙所含三萜皂苷可抑制炎癥，降低軟骨破壞酶的活性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)軟骨的保護(hù)作用[13]；白芍可促進(jìn)血液循環(huán)，改善關(guān)節(jié)損傷[14]；川牛膝所含有多糖對(duì)受損的關(guān)節(jié)軟骨具有一定修復(fù)作用[15]。郭暢等[16]研究發(fā)現(xiàn)，筋骨痛消丸對(duì)寒凝血瘀型膝關(guān)節(jié)病具有良好的輔助治療作用。本研究將筋骨痛消丸聯(lián)合塞來昔布用于KOA 治療中，結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分、NRS 評(píng)分低于對(duì)照組，且膝關(guān)節(jié)屈曲、伸直最大角度的改善優(yōu)于對(duì)照組。提示筋骨痛消丸聯(lián)合塞來昔布可改善KOA 患者關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，有效促進(jìn)關(guān)節(jié)功能康復(fù)。

IL-1β 可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞生成纖溶酶原激活物，繼而促進(jìn)軟骨降解。IL-7 作為促炎因子，其高表達(dá)可引起軟骨細(xì)胞炎性損傷，從而加重KOA 病情[17]。FGF-2 作為一種多效生長(zhǎng)因子，具有抗凋亡效應(yīng)，且可通過旁分泌途徑作用于軟骨細(xì)胞，誘導(dǎo)其生長(zhǎng)，繼而抑制軟骨退變[18]。對(duì)于治療KOA 而言，調(diào)節(jié)血清IL-1β、IL-7、FGF-2 水平具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清IL-1β、IL-7 水平低于對(duì)照組，F(xiàn)GF-2 水平高于對(duì)照組，提示筋骨痛消丸聯(lián)合塞來昔布可通過有效調(diào)節(jié)血清IL-1β、IL-7 及FGF-2 水平，有效抑制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，從而減輕膝關(guān)節(jié)軟骨損傷。

綜上所述，筋骨痛消丸聯(lián)合塞來昔布治療KOA效果確切，可有效調(diào)節(jié)血清炎癥因子水平，顯著緩解臨床癥狀，提高膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能。