王舒鑫，劉建仁

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

近年來(lái)，心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率、致死率逐年上升[1]。其中缺血性腦卒中在心腦血管疾病中較常見(jiàn)[2]。缺血性腦梗死患者的癥狀、住院時(shí)間、復(fù)發(fā)率較其他類型的患者更高，在亞洲人群中以顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄多見(jiàn)[3]。有研究表明，炎癥細(xì)胞因子在斑塊形成、發(fā)展中起重要作用[4]。前中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)診斷學(xué)分會(huì)主任委員朱文鋒教授創(chuàng)立了新的中醫(yī)辨證體系——證素辨證，可通過(guò)將證候要素量化來(lái)進(jìn)行中醫(yī)辨證的研究。有研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證素與炎癥反應(yīng)存在相關(guān)性，如痰濕證、血瘀證可能與高水平的C-反應(yīng)蛋白相關(guān)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）與痰、熱、瘀等中醫(yī)證素有一定相關(guān)性[5-7]?？梢?jiàn)炎癥細(xì)胞水平在一定程度上能為中醫(yī)辨證論治提供客觀依據(jù)。筆者通過(guò)回顧性研究，觀察大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死（LAA）的中醫(yī)證素與新型炎癥指標(biāo)，如NLR、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）之間是否存在相關(guān)性，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2020年1月—2022年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心住院治療的238 例患者的病歷資料，根據(jù)頭顱MRI 及MRA 檢查結(jié)果，將177 例LAA 患者納入LAA 組，61 例有顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊而無(wú)卒中的患者納入斑塊組，另選取同時(shí)期無(wú)較明顯健康問(wèn)題的46 例無(wú)斑塊、無(wú)卒中的體檢者納入無(wú)斑塊組。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審批號(hào)JY2022-267）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①LAA 組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱MRI 檢查確診為腦梗死，且為首次發(fā)作；CISS 分型為L(zhǎng)AA；頭顱MRA 檢查證實(shí)為顱內(nèi)血管狹窄50%～99%，動(dòng)脈狹窄測(cè)量方法參照目前公認(rèn)的華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的隨機(jī)對(duì)照研究（WASID）所公布的方法[8]。計(jì)算公式為：狹窄率＝[1-（責(zé)任血管最狹窄管徑/責(zé)任血管近端正常管徑）]×100%。發(fā)病至入院時(shí)間＜7 d；年齡40～80 歲；臨床資料、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完整。②斑塊組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱MRI 檢查無(wú)腦梗死，頭顱MRA 檢查證實(shí)存在顱內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄；年齡40～80 歲；臨床資料、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完整。③無(wú)斑塊組納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)心腦血管疾病病史；此次入院頭顱MRI、MRA 檢查未見(jiàn)異常；年齡40～80 歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)患有心房顫動(dòng)、心源性栓塞、血管性疾病、心臟瓣膜病變者；有顱內(nèi)外動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈炎、煙霧病、動(dòng)脈瘤、顱外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄者；合并腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血者；合并肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腫瘤等嚴(yán)重疾病及骨關(guān)節(jié)病者；參與研究前4 周內(nèi)曾發(fā)生急性感染或慢性感染，并使用過(guò)抗生素治療者；參與研究的同時(shí)進(jìn)行抗血小板聚集藥物治療者。

2 研究方法

收集3 組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），以及入院當(dāng)天或次日空腹?fàn)顟B(tài)下采集的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）指標(biāo)，計(jì)算NLR、MLR、MHR；收集LAA 患者的四診資料，參考文獻(xiàn)[9]確定中醫(yī)證素類型，分析中醫(yī)證素與新型炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]描述，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni 校正法檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用二分類和無(wú)序多分類Logistic 回歸分析LAA 的相關(guān)危險(xiǎn)因素、各中醫(yī)證素與新型炎癥指標(biāo)間的相關(guān)性。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 研究結(jié)果

4.1 3 組一般資料比較見(jiàn)表1。3 組年齡、性別整體比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與無(wú)斑塊組比較，LAA 組、斑塊組年齡均更大，男性人數(shù)均更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與斑塊組比較，LAA 組年齡更小，男性人數(shù)更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 組BMI 整體比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3 組一般資料比較

4.2 3 組NLR、MLR、MHR 比較見(jiàn)表2。3 組NLR、MLR、MHR 整體比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與無(wú)斑塊組比較，LAA 組NLR、MLR、MHR 均更高，斑塊組NLR 更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與斑塊組比較，LAA 組NLR、MLR、MHR 均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 3 組NLR、MLR、MHR 比較[M（P25，P75）]%

4.3 LAA 影響因素的Logistic 回歸分析見(jiàn)表3。將3 組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的年齡、性別、NLR、MLR、MHR 進(jìn)行Logistic 回歸分析，將性別進(jìn)行啞變量處理，經(jīng)檢驗(yàn)納入所有指標(biāo)容忍度均＞0.1 且方差膨脹因子＜10，不存在多重共線性問(wèn)題。相對(duì)于男性，女性可降低LAA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，NLR 越高LAA 患病率越高，MLR 越高LAA 患病率越低，MHR 越高LAA 患病率越高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。年齡對(duì)LAA 無(wú)影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 LAA 影響因素的Logistic 回歸分析

4.4 LAA 患者中醫(yī)證素分布見(jiàn)表4。177 例LAA患者的中醫(yī)證素占比從高到低為內(nèi)風(fēng)證、痰濕證、血瘀證、內(nèi)火證、氣虛證、陰虛證。

表4 LAA 患者中醫(yī)證素分布

4.5 LAA 不同中醫(yī)證素影響因素的Logistic 回歸分析見(jiàn)表5。以NLR、MLR、MHR 為自變量，以是否有單個(gè)中醫(yī)證素為因變量，進(jìn)行各中醫(yī)證素的Logistic 回歸分析。NLR、MLR 對(duì)內(nèi)火證有影響，MLR 對(duì)氣虛證有影響，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余各中醫(yī)證素與NLR、MLR、MHR 的Logistic 回歸分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 LAA 中醫(yī)證素影響因素的Logistic 回歸分析

5 討論

LAA 是缺血性腦卒中最常見(jiàn)的亞型之一，LAA患者發(fā)病后的神經(jīng)功能受損程度重、復(fù)發(fā)率高，因此早期識(shí)別高危人群并及時(shí)治療對(duì)LAA 的防治意義重大[10]。目前動(dòng)脈粥樣硬化的確切病因和危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化的全過(guò)程，在心腦血管疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[11-12]。NLR、MLR 是反映機(jī)體與免疫結(jié)合的指標(biāo)，MHR 是炎癥與脂質(zhì)代謝的聯(lián)合指標(biāo)。作為容易檢測(cè)的新型炎癥指標(biāo)，NLR、MLR、MHR 可以反映機(jī)體的炎癥水平，用于診治心腦血管疾病[13]。

本研究通過(guò)一般資料的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)3 組年齡、性別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因本研究的限制，無(wú)斑塊組、斑塊組例數(shù)較少，組內(nèi)年齡波動(dòng)較大。且研究需排除與炎癥相關(guān)因素的影響，高齡腦卒中患者常合并多種炎性并發(fā)癥，故年齡多在60 歲左右。LAA患者以老年人為主，原因可能與隨著患者年齡的增長(zhǎng)，生理狀態(tài)及全身多臟器功能逐漸減退相關(guān)。在3 組中，男性數(shù)量占比LAA 組最高，斑塊組次之，無(wú)斑塊組最低。通過(guò)回歸分析可知，相較于男性，女性可降低LAA 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此結(jié)果可能與雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用等相關(guān)[14]。LAA 患者多伴有血脂異常、形體肥胖。本研究結(jié)果顯示，LAA 組與斑塊組患者的BMI 均大于無(wú)斑塊組患者，但3 組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量過(guò)少有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，3 組NLR、MLR、MHR 比較，LAA 組最高，其次為斑塊組，無(wú)斑塊組最低。說(shuō)明NLR、MLR、MHR 對(duì)LAA 的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。Celikbilek A 等[15]研究表明，急性腦梗死患者機(jī)體中的NLR 明顯高于健康受試者。Wang HY等[16]研究也表明，高水平MHR 與高缺血性腦血管疾病發(fā)生率相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，MLR 在腦梗死后神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后方面具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，NLR、MLR、MHR 可以用來(lái)評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性、動(dòng)脈粥樣硬化程度，預(yù)測(cè)不良心腦血管事件，是動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12，17]。本研究結(jié)論與既往結(jié)果相符。

LAA 歸屬于中醫(yī)學(xué)中風(fēng)范疇，對(duì)于本病中醫(yī)證素的分布特點(diǎn)，不同的醫(yī)家看法不同。吳婧等[18]認(rèn)為，急性期中風(fēng)以內(nèi)風(fēng)、痰濕、血瘀三大中醫(yī)證素為主。林建雄等[19]認(rèn)為，血瘀證為中風(fēng)病急性期的基本病機(jī)。李水芹等[20]對(duì)比30 例缺血性中風(fēng)患者急性期與緩解期中醫(yī)證素的區(qū)別，結(jié)果顯示急性期風(fēng)、火、痰證所占比例均高于緩解期。本研究結(jié)果表明，內(nèi)風(fēng)證、痰濕證、血瘀證、內(nèi)火證是LAA 急性期發(fā)作的主要證素，氣虛證、陰虛證占比較少，其中內(nèi)風(fēng)證、痰濕證的占比明顯高于其他證素。中風(fēng)屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，是由多種因素導(dǎo)致氣血逆亂，并走于上，神明失用而引發(fā)，其中氣血虧虛為本，痰濕、五志過(guò)極、瘀血、外邪為標(biāo)。中風(fēng)多見(jiàn)于中老年群體，中老年人肝腎精血耗損，氣血衰少，陰虛風(fēng)動(dòng)，風(fēng)善行而數(shù)變，患者身體虛弱，一旦發(fā)病則病情進(jìn)展較快。本研究納入中風(fēng)發(fā)病時(shí)間為7 d 內(nèi)的患者，因此內(nèi)風(fēng)證分布多。由于平素起居失常、嗜食辛甘肥膩、久坐等，致脾胃受損，運(yùn)化能力減弱，無(wú)力推動(dòng)而致痰濕積聚、氣血不暢，阻滯臟腑、經(jīng)絡(luò)而成瘀。日久痰瘀互結(jié)而化火，致病情纏綿。本研究選擇嶺南地區(qū)的人群作為研究對(duì)象。嶺南氣候多濕，當(dāng)?shù)厝硕酁樘禎耋w質(zhì)，因而痰濕證為L(zhǎng)AA 的主要證素。

LAA 的進(jìn)程中炎癥反應(yīng)起著重要作用，而從血常規(guī)中得到的炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)及其衍生的炎癥指標(biāo)是衡量炎癥反應(yīng)的重要因子。風(fēng)病起病急、發(fā)病快，對(duì)應(yīng)風(fēng)邪的起病特點(diǎn)，納入的絕大多數(shù)患者均具有內(nèi)風(fēng)證，非內(nèi)風(fēng)證患者占比較少，樣本量較少。同時(shí)風(fēng)邪具有數(shù)變的特點(diǎn)，部分患者在發(fā)病3 d 左右內(nèi)風(fēng)證逐漸消失，本研究納入發(fā)病時(shí)間在7 d 內(nèi)的患者，部分患者就診時(shí)內(nèi)風(fēng)的癥狀已消失，這也可能是本研究得出內(nèi)風(fēng)證與新型炎癥指標(biāo)無(wú)關(guān)結(jié)論的原因。因既往研究表明痰濕證與炎癥指標(biāo)存在相關(guān)性，故本研究對(duì)痰濕證這一證型進(jìn)行研究[21]。而最終研究結(jié)果顯示，痰濕證組和非痰濕證組分組中統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)意義，其原因可能是嶺南人多痰濕體質(zhì)，且研究表明痰濕體質(zhì)的人群亦可存在明顯的慢性炎癥反應(yīng)[22]，而本研究中并未對(duì)納入研究對(duì)象中的痰濕體質(zhì)人群進(jìn)一步細(xì)分，導(dǎo)致其產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，進(jìn)而出現(xiàn)2 組間比較無(wú)明顯差異的結(jié)果。有研究顯示，血瘀證與微循環(huán)障礙、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等相關(guān)[23]。根據(jù)Logistic 回歸分析可知，NLR、MLR 對(duì)內(nèi)火證有影響，MLR 對(duì)氣虛證有影響。暫未得出內(nèi)風(fēng)、痰濕、血瘀證與炎癥指標(biāo)相關(guān)的結(jié)論。淋巴細(xì)胞在免疫功能中起重要作用，淋巴細(xì)胞下降提示免疫能力下降，單核細(xì)胞反映機(jī)體的炎癥水平，中性粒細(xì)胞則提示炎癥的持續(xù)狀態(tài)[24]。NLR、MLR 可以反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，MHR 是反映抗炎和促炎平衡的指標(biāo)。NLR、MLR 升高提示機(jī)體免疫力降低。陳新[7]研究結(jié)果提示，NLR與內(nèi)火證呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果相符。而陰虛證與新型炎癥指標(biāo)間無(wú)相關(guān)性，可能與本研究納入陰虛證患者較少，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚有關(guān)。

綜上所述，LAA 的中醫(yī)證素以內(nèi)風(fēng)證、痰濕證、血瘀證、內(nèi)火證為主，新型炎癥指標(biāo)在不同的中醫(yī)證素中有所不同，內(nèi)火證與NLR、MLR 相關(guān)，氣虛證與MLR 相關(guān)。受時(shí)間、場(chǎng)地等因素限制，本研究?jī)H能針對(duì)特定區(qū)域的樣本進(jìn)行調(diào)查，因此不能全面反映NLR、MLR、MHR 與LAA 中醫(yī)證素之間的關(guān)系，今后需要擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)、周密的研究方案。同時(shí)本研究未對(duì)炎癥指標(biāo)與中醫(yī)證素之間產(chǎn)生相關(guān)性的具體機(jī)制進(jìn)行更深入的探討，仍需進(jìn)一步研究，為臨床中西醫(yī)結(jié)合防治LAA 提供客觀依據(jù)。