李 軍 吳佳佳 廖 凱 周海平 周小紅 張 政 項 潔 徐玲玲 熊 俊，2*

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸科，江西 南昌 330000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004

熱敏灸療法是陳日新教授經(jīng)30余年的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)的新療法，指出人在病理狀態(tài)下，腧穴會出現(xiàn)敏化現(xiàn)象，即刺激腧穴會出現(xiàn)“小刺激、大反應(yīng)”的傳感現(xiàn)象。其機(jī)制可能是通過艾熱施于熱敏態(tài)腧穴，產(chǎn)生物理效應(yīng)和藥理作用的雙重刺激，激發(fā)內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制，以達(dá)到扶正祛邪、補(bǔ)其不足的目的[1-3]。其次，熱敏懸灸可提升督脈陽氣，疏散邪氣，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能，可達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，具有安全、有效，不良作用小的特點[4]。同時，我科結(jié)合陳日新教授歸納的“無虛不做敏”的學(xué)術(shù)思想[5]，總結(jié)出“熱敏灸+”治療方案，提出“敏多因虛”“虛不遠(yuǎn)溫”“溫不離灸”“灸不離敏、以敏治敏”的治敏新途徑。

因此，課題組基于“無虛不做敏”理論又結(jié)合陳日新教授熱敏腧穴理論，于臨床上治療過敏性疾病需要對敏化態(tài)腧穴施灸，給予消敏的灸量，達(dá)到“以敏治敏”的效果，即以敏化的腧穴與消敏的灸量治療過敏性疾病?，F(xiàn)為優(yōu)化過敏性疾病診療方案，運用隨機(jī)對照、單盲、平行對照的研究方法，選擇熱敏灸療法優(yōu)勢病種-過敏性鼻炎-哮喘綜合征(combined allergic rhintiis and asthma syndrome，CARAS)[6-7]為研究病種，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的針灸科、耳鼻喉科以及肺病科患者。

1 研究方案設(shè)計

1.1 設(shè)計方法 本次熱敏灸療法治療CARAS采用的是隨機(jī)分組、單盲、平行對照的研究方案。

1.2 樣本估計 樣本含量估算是醫(yī)學(xué)實驗設(shè)計中重要的部分，在科學(xué)研究的過程中扮演著重要角色，故本次實驗采用非劣效性試驗進(jìn)行樣本量的估算。通過有效率估算樣本含量[8]，結(jié)合當(dāng)前隨機(jī)對照研究得出，在熱敏化腧穴上給予個體化的消敏飽和灸量治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的有效率為85.60%，給予吸入性布地奈德混懸液組治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的有效率為80.56%。并依據(jù)文獻(xiàn)試驗組與對照組最多差10%可被接受。設(shè)α=0.0025(單側(cè))，β=0.2，δ=0.1，k=1，πt=85.60%，πc=80.56%，脫落率為20%，即帶入公式(如圖1所示)可得出：試驗組和對照組各117人，即本次臨床研究所需要的總樣本人數(shù)為234人。

圖1 樣本含量計算公式圖

1.3 隨機(jī)化 隨機(jī)數(shù)字表法是一種相對簡單且可信賴的分組方法[9]。本次課題應(yīng)用軟件Excel 2010中計算機(jī)程序編寫的公式而生成出來的隨機(jī)數(shù)字表來完成對試驗對象隨機(jī)化分組[10]。其具體操作如下：①對234個CARAS受試對象從1～234行順序編號；②利用軟件Excel 2010中所編程的函數(shù)，將234個號碼形成隨機(jī)數(shù)字；③對上一步驟234個編號數(shù)字排序并隨機(jī)生成排序號；④應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字的序次分組(A：熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液組；B：吸入性布地奈德混懸液組)分兩組，完成試驗對象的分組。

1.4 盲法設(shè)置 盲法實施與臨床研究每個過程息息相關(guān)。盲法實施的設(shè)置，對臨床試驗中的測量偏倚和實施偏倚能夠大幅度的降低。因本次課題為熱敏灸干預(yù)研究方案，試驗者需要進(jìn)行可視化操作。因此，本次研究采用的是單盲方式，只對受試者設(shè)置盲法，即在研究過程中，受試者完全不清楚是試驗組(熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液組)或者對照組(吸入性布地奈德混懸液組)，而研究者清楚受試者屬于試驗組或者對照組。該項設(shè)計方便施術(shù)者能夠觀察并清晰了解受試者的臨床有效情況，以及在不良反應(yīng)下及時得以處理，保障受試者的安全。

1.5 對照實施 本次課題采用的是兩組間的平行隨機(jī)對照方案。試驗組(n=117)于敏化態(tài)“肺俞”穴上給予個體化的消敏飽和灸量，即熱敏灸加吸入性布地奈德混懸液以0.25 mg/kg劑量進(jìn)行霧化吸入治療；對照組(n=117)予以吸入性布地奈德混懸液以0.25 mg/kg劑量進(jìn)行霧化吸入治療。

2 試驗研究詳細(xì)方案

2.1 研究納入細(xì)則 本次課題將選取234例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CARSA患者，采用平行對照、隨機(jī)分組、單盲的設(shè)計研究方案，將受試者隨機(jī)化分成為試驗組(熱敏灸+吸入性布地奈德混懸液組)和對照組(吸入性布地奈德混懸液組)各117例。本次受試患者應(yīng)符合CARAS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]且哮喘屬于非臨床緩解期和中醫(yī)“鼻鼽”和“哮病”的中醫(yī)診斷[13-14]，兩者嚴(yán)重程度分級均處于輕、中度[15]；納入人群范圍在“肺俞”穴上均有熱敏灸感且自愿并同意簽署知情同意書，應(yīng)選擇對灸法較為敏感的患者作為受試對象更為合適。排除標(biāo)準(zhǔn)則為無繼發(fā)性疾病(如：腫瘤、結(jié)核、哮)的患者；其次鼻腔內(nèi)無鼻息肉或者合并哮喘，鼻腔囊腫，鼻前庭炎等其他非過敏性鼻炎患者或者伴有上呼吸道感染、肺部腫瘤以及肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾?。粚τ诨加芯耦惣膊∫约昂喜⑿?、腦血管；肝、腎功能異常等原發(fā)性疾病患者，都將不予以納入。脫落標(biāo)準(zhǔn)則是不服從管理、不能完成治療以及在中途試驗中退出的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)是將在研究過程中病例資料缺損、記錄不完全，影響結(jié)果評價者，遂予以剔除；中止和撤出研究的標(biāo)準(zhǔn)是，在施灸過程中容易產(chǎn)生艾灸燙傷事件(如艾灸時患者突然頭暈、艾灸時引起的燙傷等緊急情況)。

2.2 試驗干預(yù)方案設(shè)計 臨床試驗是有目的、有計劃的研究，其目標(biāo)是在同一條件下，探索出對治療疾病最有效、最優(yōu)化的診療方案。因此，其方法學(xué)運用的正確性、重要性不言而喻。對此，本次試驗研究方案如下：試驗組予熱敏灸療法聯(lián)合吸入性布地奈德混懸液；熱敏腧穴為肺俞穴[16](肺俞穴定位，在背部，第3胸椎棘突下，旁開1.5寸，左右各一)。艾灸的材料為熱敏灸艾條，其規(guī)格為長12 cm，直徑0.6 cm，由江西省中醫(yī)院制作，艾條規(guī)格為φ2.2 cm×12 cm。艾灸操作如下：首先，保持室內(nèi)環(huán)境舒適，檢測檢查室需要安靜，溫度在20～25 ℃之間；其次，患者體位以及施灸部位：患者選擇俯臥位并暴露患者后背，取患者肺俞穴；選擇合適的探查工具-熱敏灸艾條，艾灸的規(guī)格為長12 cm，直徑0.6 cm，點燃艾條一端，對準(zhǔn)“肺俞”穴進(jìn)行施灸；最后，探查方法在距離皮膚表面3 cm左右高度進(jìn)行回旋、循經(jīng)、雀灼操作后，患者感受到6類灸感中的一種或者多種時，即腧穴發(fā)生熱敏化現(xiàn)象，再對敏化態(tài)“肺俞穴”進(jìn)行溫和灸操作。其操作時間為每天上午9∶00開始艾灸，每天施灸1次，一次療程為6天，連續(xù)治療3個療程。熱敏灸操作均由1年以上的經(jīng)驗豐富、具有專業(yè)證書的治療師完成。吸入性布地奈德混懸液(廠家：Astra Zeneca Pty Ltd；產(chǎn)品規(guī)格為1 mL∶2 mg，霧化吸入選擇的劑量為0.25 mg/kg。霧化器選擇德國Pari公司BOY 37.00型號，氧流量的調(diào)節(jié)為6～8 L/min)，霧化吸入2次/日，療程為6天，連續(xù)3個療程。對照組則單純使用吸入性布地奈德混懸液霧化吸入，操作同治療組。

3 觀察項目及療效指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)結(jié)果的比較是評價干預(yù)措施有效性的最優(yōu)方法。本次試驗結(jié)果的基線指標(biāo)為包括患者姓名，性別，生命體征[體溫(℃)、呼吸(R)、心率(P)、血壓(BP)]；療效結(jié)局指標(biāo)參照的是參照尼莫地平法，療效指數(shù)=[(治療前癥狀評分-治療后癥狀評分)/治療前癥狀評分×100%](當(dāng)療效指數(shù)>80%為治愈；當(dāng)50%<療效指數(shù)<80%為顯效；當(dāng)25%<療效指數(shù)<50%為有效；當(dāng)療效指數(shù)<25%為無效)。療效觀察評分采用的是：①過敏性鼻炎-哮喘綜合征的中醫(yī)癥狀總積分：觀察治療前、后中醫(yī)癥狀的積分總數(shù)，具體判斷標(biāo)準(zhǔn)為將咳嗽、喘息、鼻塞、舌苔、脈象等方面進(jìn)行0分、1分、2分及3分評分，其分別對應(yīng)正常、偶爾、經(jīng)常及嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)，對患者進(jìn)行綜合評估后累積所得分?jǐn)?shù)為中醫(yī)癥狀總評分。②AR癥狀積分：參照《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案》[17]進(jìn)行制定，即依據(jù)AR主癥進(jìn)行評分：噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢，倘若患者一次連續(xù)噴嚏數(shù)為3～5個，記1分；6～10個噴嚏個數(shù)記2分；≥11個噴嚏個數(shù)記3分。每天擤鼻次數(shù)≤4次，記1分；擤鼻5～9次，記2分；擤鼻≥10次，記3分。鼻塞評分為當(dāng)有意識吸氣時鼻塞記為1分，間歇性或者交互性鼻塞記為2分，幾乎全天用口呼吸記3分。鼻癢評分如下：間歇性或者間斷性鼻癢記1分；鼻癢為蟻行感，可忍受記2分；鼻癢為蟻行感，不能忍受者記作3分。③ACT評分：參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[18]中ACT問卷進(jìn)行評分，控制良好時評分為20～25分，控制不佳為16～19分，控制很差則為5～15分。④肺功能測試：運用日本美能AS-507肺功能檢測儀檢測第一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流速(PEF)。⑤血清中炎癥因子：在治療前、后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，然后調(diào)節(jié)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為3000 r/min，然后在選擇上清液后放置于-80℃冰箱中進(jìn)行存儲。采用ELISA測定IL-5、IL-6、IFN-γ以及TNF-α水平，分析儀使用的是日本島津CL8000全自動生化分析儀，試劑盒由長沙達(dá)爾鋒生物科技有限公司供應(yīng)，期間的操作均需要嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

4 可能的不良反應(yīng)及處理

倘若患者在受試期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)將患者出現(xiàn)的癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)作時間點以及持續(xù)時間、處理經(jīng)過和措施等都需要記錄在觀察表格中，同時需要考慮患者基礎(chǔ)病癥與本次實驗是否相關(guān)，由醫(yī)師做好評估。當(dāng)患者在接受治療時，應(yīng)當(dāng)對患者進(jìn)行艾灸宣教，提醒患者應(yīng)避免空腹艾灸，需要消除患者的緊張狀態(tài)，避免患者在艾灸過程中產(chǎn)生不良反應(yīng)。假如患者在艾灸過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)立刻采取措施，保證患者的安全。

5 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析

所有檢測數(shù)據(jù)都應(yīng)該由專門人員進(jìn)行保留和管理，并將結(jié)果記錄在統(tǒng)一制定的表格上，并由同一個人錄入在電腦盤里。同時，監(jiān)察管理員應(yīng)當(dāng)對每一份原始數(shù)據(jù)表進(jìn)行審查，確保記錄數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)及時、完整以及規(guī)范。觀察者必須在熟悉觀察表后，保證填寫數(shù)據(jù)具有真實性、完整性以及規(guī)范性。如在填寫過程中發(fā)現(xiàn)錯誤，如需修改，只能在錯誤之處劃線并在修改出填寫觀察者名字以及修改原因和日期。監(jiān)察員必須檢查觀察者的每一份表格的受試者數(shù)據(jù)完成得是否及時、規(guī)范、準(zhǔn)確以及完整。

6 統(tǒng)計分析

7 倫理學(xué)原則

倫理委員會是對患者權(quán)利保護(hù)的主要組織和機(jī)構(gòu)。本次熱敏灸療法治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征將遵循赫爾辛基宣言與中國臨床研究的規(guī)范以及法律法規(guī)。且本次研究經(jīng)過我院的倫理委員會審核并批準(zhǔn)后才實施，本次倫理審批號為JZFYLL20220727030。

8 結(jié)論

目前，通過臨床研究驗證療效是針灸臨床研究的重要形式[19-21]。對此，臨床研究對針灸學(xué)理論的完善有不可忽視的作用。但是，最佳的研究證據(jù)[22-23]需要設(shè)計出最優(yōu)化的臨床試驗原則性上，能夠把握住設(shè)計特點、完善設(shè)計方案并規(guī)范的將研究進(jìn)行報告與發(fā)表，才能促進(jìn)高質(zhì)量證據(jù)的傳播與認(rèn)知，促使針灸學(xué)的臨床研究和針灸的學(xué)術(shù)的不斷前進(jìn)。

CARAS已成為全世界高發(fā)性呼吸道過敏性疾病，其是由Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)引起的上呼吸道AR和BA的呼吸系統(tǒng)過敏性疾病，屬于聯(lián)合性診斷，該術(shù)語是起初是從“聯(lián)合氣道疾病”“同一氣道，同一疾病”變化而來[24-26]。而治療上僅以采用原則為對癥治療即避開過敏原、調(diào)節(jié)生活方式的非藥物治療，藥物僅以控制癥狀為主，如以糖皮質(zhì)激素、舌下免疫治療(SLT)、抗組胺藥、抗生素等為一線用藥代表。倘若患者病情嚴(yán)重可選擇手術(shù)進(jìn)行治療[27-28]。但因藥物聯(lián)合治療后存在重復(fù)和用藥疊加的局限性同時治療周期時限太長，費用昂貴，副作用多，患者依從性差等特點，所以CARAS的癥狀控制情況普遍較差[27-28]。熱敏灸療法是陳日新教授在傳統(tǒng)艾灸療法基礎(chǔ)上挖掘出的新技術(shù)，臨床上運用熱敏灸療法治療過敏性疾病即以敏化的穴位與消敏的灸量達(dá)到“以敏治敏”的效果。而內(nèi)在因素可能是熱敏灸調(diào)控過敏性疾病是通過懸灸熱敏腧穴后將會打開機(jī)體內(nèi)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)控開關(guān)，產(chǎn)生針灸效應(yīng)和穴位效應(yīng)雙重結(jié)合的放大效果，來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的失衡，抑制炎癥因子的釋放，從源頭上控制CARAS的癥狀。但基于目前熱敏灸治療CARAS文獻(xiàn)報道較少。因此，迫切需要科學(xué)規(guī)范設(shè)計熱敏灸治療的CARAS臨床試驗方案。本次臨床研究是通過認(rèn)真整理、分析、總結(jié)，并根據(jù)研究目標(biāo)和要求形成的初步臨床治療方案。本次試驗的研究主體為CARAS患者，干預(yù)措施為熱敏灸療法，通過科學(xué)規(guī)范的設(shè)計突出灸法的療效優(yōu)勢，規(guī)范和完善熱敏灸療法的臨床研究方案，為后續(xù)針灸臨床試驗方案的優(yōu)化提供一定的參考。