于喜樂,衛(wèi)愛武,崔天薇,肖惠冬子,宋紅艷

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,河南 鄭州 450000)

血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指由于凝血功能異常引起的患者連續(xù)發(fā)生3次及以上自然流產(chǎn),是婦科常見疑難病癥,患者發(fā)生血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)后再次妊娠流產(chǎn)發(fā)生率超過50%[1]。目前認為血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因之一在于患者機體凝血功能異常,阿司匹林和低分子肝素均可改善患者血液高凝狀態(tài),兩種藥物聯(lián)合在改善血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者臨床癥狀方面具有一定療效,但對于再次妊娠成功的血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,在改善妊娠結(jié)局方面的應(yīng)用效果不佳,需聯(lián)合其他療法進行治療[2]。中醫(yī)認為血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于“滑胎”范疇,患者流產(chǎn)數(shù)次致使氣血傷耗、沖任虛衰、腎氣受損,血溢脈外致使血行失暢、瘀滯日重而胎元不固,為本虛標(biāo)實之證,以腎虛為主,血瘀為標(biāo),因此臨床治療當(dāng)以益氣活血、補腎化瘀為主[3-4]。補腎活血方具有補腎養(yǎng)腎、活血化瘀的功效,可對癥治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者[5],但目前臨床關(guān)于補腎活血方對血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療效果尚未完全明確?；诖?本研究采用補腎活血方聯(lián)合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn),研究其療效及對患者凝血因子、血小板功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2019年1月至2021年6月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科收治的104例血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為西藥治療組和聯(lián)合中藥方劑組,各52例。西藥治療組自然流產(chǎn)3～5次,平均(4.30±0.35)次;年齡25～33歲,平均(29.15±2.17)歲;流產(chǎn)孕周8～26周,平均(17.93±3.11)周;孕前體重指數(shù)(body mass index,BMI)17～25 kg·m-2,平均(21.28±0.71)kg·m-2。聯(lián)合中藥方劑組自然流產(chǎn)次數(shù)3～5次,平均(4.21±0.44)次;年齡25～34歲,平均(28.93±2.20)歲;流產(chǎn)孕周8～27周,平均(17.85±3.41)周;孕前BMI 17～25 kg·m-2,(21.52±0.80)kg·m-2。兩組自然流產(chǎn)次數(shù)、年齡、平均流產(chǎn)孕周、BMI等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中腎虛血瘀證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) [主癥為少腹疼痛,屢孕屢墮,甚者應(yīng)期而墮,目前妊娠狀態(tài),腰膝酸軟(冷);次癥為陰道流血,出血色暗或夾血塊,面色晦暗,頭暈耳鳴,夜尿頻多,舌質(zhì)淡或紫暗或有瘀斑,脈細滑、沉澀。符合主癥1項、次癥1項結(jié)合舌脈即可診斷];流產(chǎn)次數(shù)3次及以上;由血栓前狀態(tài)引起血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn);滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中的任1項,D-二聚體水平≥0.55 mg·L-1、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率≥90%、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率≥90%、子宮動脈阻力指數(shù)≥0.8、子宮動脈搏動指數(shù)≥2.5;正常月經(jīng)周期內(nèi)孕酮水平0.99～4.83 nmol·L-1、黃體期孕酮水平7.49～70.82 nmol·L-1、妊娠期孕酮水平64～1 280 nmol·L-1;月經(jīng)周期規(guī)律;伴侶生殖能力正常;子宮滿足妊娠條件,且經(jīng)治療后妊娠成功;對本研究內(nèi)容知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、生殖器官畸形;免疫功能異常、黃體功能不全等所致血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn),比如抗心磷脂抗體、狼瘡抗體陽性;有生殖系統(tǒng)手術(shù)史;染色體異常;對本研究所用藥物過敏等。(3)脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn):隨訪丟失或隨訪期間因其他原因?qū)е铝鳟a(chǎn)、引產(chǎn);治療期間退出本研究。

1.3 治療方法

西藥治療組接受阿司匹林腸溶片(邯鄲滏榮制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H13023363)及低分子肝素鈣注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000706)治療。阿司匹林腸溶片口服,每次25 mg,每日2次,低分子肝素鈣肚臍周圍行皮下注射,每次4 100 IU,每日1次。治療3個月,并隨訪至患者分娩或流產(chǎn)。

聯(lián)合中藥方劑組在西藥治療組的基礎(chǔ)上接受補腎活血方(菟絲子30 g,桑寄生20 g,續(xù)斷、枸杞子、阿膠各15 g,丹參10 g)治療,以水煎服,,每次1劑(200 mL),每日2次。治療3個月,并隨訪至患者分娩或流產(chǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。治療3個月后,根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對臨床療效進行評價。痊愈為患者臨床癥狀與體征基本消失,療效指數(shù)≥85%;顯效為患者臨床癥狀與體征顯著改善,65%≤療效指數(shù)<85%;有效為患者臨床癥狀與體征有所好轉(zhuǎn);25%≤療效指數(shù)<65%;無效為患者臨床癥狀與體征無改善或加重,療效指數(shù)<25%。療效指數(shù)等于治療前后中醫(yī)證候積分差值的絕對值除以治療前中醫(yī)證候積分乘以100%,總有效率等于痊愈率、顯效率及有效率的和。(2)中醫(yī)證候積分。治療前及治療3個月后,根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對患者中醫(yī)證候進行評價,主癥包括腰膝酸軟(冷)、少腹疼痛,總分6分,次癥包括陰道流血、出血色暗或夾血塊、面色晦暗、頭暈耳鳴、夜尿頻多,總分3分,得分越高患者癥狀越嚴(yán)重。(3)血小板功能。治療前及治療3個月后,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清血小板α顆粒膜糖蛋白-140(platelet α granule membrane glycoprotein-140,GMP-140)水平,試劑盒由上海紀(jì)寧生物科技有限公司提供;采用凝血分析儀(美國Beckman Coulter公司,型號ACL7000)檢測患者外周血血小板聚集功能(platelet aggregation function,PAF)、血小板聚集率(platelet aggregation rate,PagT)。(4)凝血因子。治療前及治療3個月后,采用凝血分析儀檢測患者部分凝血活酶時間(partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product,FDP)水平。(5)子宮血流參數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度。治療前及治療3個月后,采用西門子ACUSON Antares彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者子宮動脈阻力指數(shù)(resistance index,RI)、搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、子宮動脈收縮末期峰值與舒張末期峰值比值(ratio of end-systolic peak to end-diastolic peak,S/D)、子宮內(nèi)膜厚度。(6)妊娠結(jié)局。隨訪完成后,統(tǒng)計兩組早產(chǎn)死嬰、足月活產(chǎn)、流產(chǎn)、早產(chǎn)活嬰發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療3個月后,聯(lián)合中藥方劑組總有效率高于西藥治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 中醫(yī)證候積分

治療3個月后,兩組腰膝酸軟(冷)、少腹疼痛、陰道流血、出血色暗或夾血塊、面色晦暗、頭暈耳鳴、夜尿頻多評分較治療前降低,聯(lián)合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 血小板功能

治療3個月后與治療前比較,兩組血清GMP-140水平降低,聯(lián)合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05);聯(lián)合中藥方劑組外周血PAF、PagT降低,且低于西藥治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血小板功能比較

2.4 凝血因子

治療3個月后與治療前比較,兩組APTT、TT、PT延長,聯(lián)合中藥方劑組長于西藥治療組(P<0.05);兩組血清FDP水平降低,聯(lián)合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組凝血因子比較

2.5 子宮血流參數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度

治療3個月后與治療前比較,兩組子宮動脈RI、PI、S/D降低,聯(lián)合中藥方劑組低于西藥治療組(P<0.05);兩組子宮內(nèi)膜厚度增厚,聯(lián)合中藥方劑組厚于西藥治療組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組子宮血流參數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度比較

2.6 妊娠結(jié)局

隨訪期間,聯(lián)合中藥方劑組活產(chǎn)率高于西藥治療組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組妊娠結(jié)局比較(n,%)

3 討論

血栓前狀態(tài)血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要是由于患者機體凝血功能異常引起子宮動脈供血不足所致,臨床治療主要以改善患者凝血功能為主[8-9]。阿司匹林和低分子肝素鈣均可抑制血小板聚集,改善患者機體凝血狀態(tài),同時可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞活力,兩者聯(lián)合可有效改善患者臨床癥狀,維持妊娠狀態(tài),但不能有效改善妊娠結(jié)局[10-11]。

中醫(yī)認為腎主生殖,胞脈系于腎,腎虛胞脈不固,以致“滑胎”,《傅青主女科》云:“夫婦人受妊,本于腎氣之旺也”,可見腎氣充盛是沖任調(diào)和、妊娠維持的重要前提,因此補腎是臨床常見的安胎之法。此外,妊娠期間通常不宜妄投活血之劑,然養(yǎng)胎靠血,因此對于夾雜瘀證血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者需要同時施以活血養(yǎng)血之法,調(diào)暢胞宮氣血,以滋養(yǎng)胎元[12-13]。補腎活血方中,菟絲子具有補腎固精養(yǎng)肝明目、止瀉、安胎的功效;桑寄生具有補肝腎、強筋骨、安胎的功效;續(xù)斷補益肝腎,通利血脈;枸杞子具有滋補肝腎、益精明目的功效;阿膠具有補血滋陰、潤肺止血的功效;丹參具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀安神的功效,全方在補腎益精、養(yǎng)血安胎的基礎(chǔ)上補以活血化瘀之藥物,共奏補腎、養(yǎng)血、活血、安胎的功效[14-15]。本研究中聯(lián)合中藥方劑組治療3個月后總有效率、中醫(yī)證候評分變化均優(yōu)于西藥治療組,說明補腎活血方聯(lián)合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可有效改善患者中醫(yī)證候,促進患者病情轉(zhuǎn)歸。

凝血功能異常是血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者機體常見的病理機制,其可影響患者子宮血液灌注情況及子宮內(nèi)膜血液滋養(yǎng)情況,而子宮內(nèi)膜厚度是胚胎種植與維持妊娠的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[16]。此外,血小板功能異常也是導(dǎo)致血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生及患者再次妊娠后不良妊娠結(jié)局發(fā)生的重要因素[17-18]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合中藥方劑組治療3個月后外血清血清GMP-140、FDP水平,外周血PAF、PagT水平及子宮動脈RI、PI、S/D低于西藥治療組,APTT、TT長于西藥治療組,PT短于西藥治療組,子宮內(nèi)膜厚度厚于西藥治療組,同時聯(lián)合中藥方劑組隨訪期間活產(chǎn)率高于西藥治療組,說明補腎活血方聯(lián)合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可改善患者機體血小板功能、凝血功能、子宮血流灌注情況及子宮內(nèi)膜厚度,進而改善其妊娠結(jié)局?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示,菟絲子具有增加下丘腦-垂體-卵巢促黃體功能,提高垂體對促黃體素釋放激素及卵巢對黃體生成素的反應(yīng)性的作用,可有效調(diào)節(jié)患者性激素水平,有助于妊娠的維持;而丹參具有擴張血管、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)機體凝血功能等功效,可改善患者子宮血流灌注及子宮內(nèi)膜血液滋養(yǎng),促進子宮內(nèi)膜增厚,進而改善患者妊娠結(jié)局[19-20]。

4 結(jié)論

補腎活血方聯(lián)合阿司匹林及低分子肝素鈣治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可有效改善患者中醫(yī)證候,調(diào)節(jié)機體血小板功能及凝血功能,改善子宮血流情況及子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局,療效較好,值得在臨床推廣。