姜曼

(信陽(yáng)市人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科,河南 信陽(yáng) 464100)

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的常見惡性腫瘤[1]。在早期階段,鼻咽癌沒有明顯癥狀,當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)癥狀時(shí)多數(shù)已發(fā)展到晚期,錯(cuò)過最佳治療機(jī)會(huì),臨床治療難度增加[2]。鼻咽癌對(duì)放療非常敏感,但局部晚期鼻咽癌患者已有組織外侵或轉(zhuǎn)移,單純接受放療效果并不明顯,臨床考慮采用同期放化療治療,同期放化療結(jié)合可以最大程度控制患者的病情[3]。而隨著同期放化療、靶向治療在臨床治療中的應(yīng)用,鼻咽癌的整體療效尤其在局部控制方面得到提高,5 a總生存率高達(dá)80%,但仍有部分患者治療后會(huì)面臨復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),影響患者的預(yù)后[4]。因此,積極尋找與局部晚期鼻咽癌患者治療后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的因素或指標(biāo),對(duì)提高患者預(yù)后和生活質(zhì)量具有重要意義。阮鵬等[5]研究中指出,一些趨化因子及其受體與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞可以分泌趨化因子,通過趨化因子受體與間質(zhì)細(xì)胞共同作用完成侵襲過程,轉(zhuǎn)移至淋巴系統(tǒng)?；诖?本研究旨在探究趨化因子對(duì)局部晚期鼻咽癌同期化療患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性納入2018年10月至2020年10月信陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的局部晚期鼻咽癌患者作為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①鼻咽癌符合第9版《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),且均經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診,病理類型為鱗狀細(xì)胞癌;②初發(fā)癌癥患者且具有完整的病歷資料;③參照第2版《實(shí)用腫瘤內(nèi)科治療》[7]中關(guān)于鼻咽癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn),納入局部晚期患者,臨床分期為Ⅲ期和ⅣA期;④已發(fā)生周圍組織局部的外侵;⑤頸部發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但是未有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;⑥治療方案愿意接受同期放化療;⑦預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①有放化療禁忌證;②合并有其他惡性腫瘤;③自身存在免疫系統(tǒng)性疾病;④凝血功能異常;⑤妊娠期和哺乳期女性;⑥認(rèn)知功能異?；虿荒芘浜涎芯?。(3)脫落標(biāo)準(zhǔn):①治療過程中申請(qǐng)轉(zhuǎn)院治療或者在外院接受放化療;②出院后失訪;③因個(gè)人原因退出研究;④治療過程中出現(xiàn)非治療原因或癌癥原因病死。

根據(jù)上述入選標(biāo)準(zhǔn),本研究最終納入95例局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行研究。其中,男68例,女27例;年齡35～55歲,平均(46.95±3.59)歲;腫瘤分期Ⅲ期51例,ⅣA期44例。

1.2 研究方法

1.2.1治療方案

所有患者入院后均接受放療與化療同期進(jìn)行治療?；煼桨溉缦?于第1、22、43天靜脈滴注順鉑(每次100 mg·m-2),或者每周1次靜脈滴注順鉑(每次400 mg·m-2)。同時(shí)給予根治性放療,方案如下:原發(fā)灶以及受侵犯淋巴結(jié)≥70 Gy(2.0 Gy·d-1)和雙側(cè)頸部放療劑量≥50 Gy(2.0 Gy·d-1)。放化療結(jié)束后半個(gè)月再次接受化療,給予順鉑每次80 mg·m-2靜脈滴注,第1天聯(lián)合氟尿嘧啶1 000 mg·m-2連續(xù)靜脈輸注用4 d,每4周為1個(gè)周期,共3個(gè)周期。

1.2.2鼻咽癌患者基線資收集

設(shè)計(jì)基線資料收集表,填寫患者的臨床資料,內(nèi)容包括:性別(男/女)、年齡、腫瘤分期(Ⅲ/ⅣA期)、既往吸煙史(有/無(wú))、既往飲酒史(有/無(wú))、居住地區(qū)(城市/農(nóng)村)、病因(個(gè)體/環(huán)境因素)。

1.2.3趨化因子檢測(cè)

采集所有鼻咽癌患者的鼻咽部組織標(biāo)本,用40 g·L-1的多聚甲醛進(jìn)行固定,使用石蠟包埋后進(jìn)行連續(xù)切片處理,采用S-P免疫組化二步法,DAB顯色、脫水、透明和封片,然后借助顯微鏡觀察趨化因子受體4(CXC chemokine receptor-4,CXCR4)和趨化因子受體7(CC chemokine receptor-7,CCR7)的表達(dá)。評(píng)分規(guī)則參照免疫組化染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞比例和染色強(qiáng)度,在染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞比例中:0分代表無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞,1分代表<10%,2分代表10%～50%,3分代表≥50%。在染色強(qiáng)度中,0分代表無(wú)著色,1分代表輕度著色,2分代表中度著色,3分代表重度著色。計(jì)算兩者總分,<3分表示為低表達(dá),≥3分為高表達(dá)。

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組的資料比較

1.2.4治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的判定標(biāo)準(zhǔn)

通過電話、隨訪、門診復(fù)查等方式了解患者同期放化療后的預(yù)后情況,以治療后1 a內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況作為預(yù)后評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn);將治療后1 a內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況的患者歸入發(fā)生組,治療后1 a內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況的患者歸入未發(fā)生組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 鼻咽癌治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況

本研究收治的95例鼻咽癌患者,治療后發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移共有30例(31.58%),納入發(fā)生組;治療后未發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移共有65例(68.42%),納入未發(fā)生組。

2.2 發(fā)生組與未發(fā)生組資料

發(fā)生組與未發(fā)生組在腫瘤分期、CXCR4、CCR7對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者在其他方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 局部晚期鼻咽癌患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的因素分析

將局部晚期鼻咽癌患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況作為因變量,發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況=“1”,未發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移=“0”,同時(shí)將表1中基線資料比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(腫瘤分期、CXCR4、CCR7)看作自變量(自變量賦值說明見表2),并代入到logistic回歸分析,結(jié)果顯示,腫瘤分期高、CXCR4高表達(dá)、CCR7高表達(dá)與局部晚期鼻咽癌患者治療后發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)(OR>1,P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值說明

表3 局部晚期鼻咽癌患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的logistic回歸分析

3 討論

同步放化療是治療局部晚期鼻咽癌的常用方案,但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)治療失敗,其中局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是常見的失敗模式。本研究經(jīng)過隨訪也發(fā)現(xiàn),95例局部晚期鼻咽癌患者在同期放化療后仍有30例患者出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,占比約31.58%,證實(shí)了局部晚期鼻咽癌患者在同期放化療后會(huì)存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),且風(fēng)險(xiǎn)較高。因此,及早明確與患者同期放化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有關(guān)因素或指標(biāo),對(duì)改善患者預(yù)后尤為重要。

吳事海等[8]在研究影響鼻咽癌患者預(yù)后的因素中發(fā)現(xiàn),腫瘤分期是鼻咽癌患者高危的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移因素,腫瘤分期越高,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的幾率越大。而本研究也發(fā)現(xiàn)發(fā)生組中ⅣA期患者占比高于未發(fā)生組。分析原因,局部晚期的鼻咽癌患者通常為Ⅲ期和ⅣA期患者,其中ⅣA期患者腫瘤侵及的組織更多或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況比Ⅲ期患者更加嚴(yán)重,即使是同樣接受同期放化療,ⅣA期患者的治療難度較高,腫瘤細(xì)胞或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的清除率較低,進(jìn)而導(dǎo)致治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。而趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白,可通過和細(xì)胞增殖信號(hào)通路相互作用,促進(jìn)細(xì)胞增殖;同時(shí)腫瘤相關(guān)血管的趨化因子受體和趨化因子相互作用可促進(jìn)血管形成,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)。由此可見,趨化因子和癌癥患者臨床分期有關(guān),推測(cè)其可能參與疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

人體在防御和清除入侵病原體等異物時(shí),有一種可以使免疫細(xì)胞定向趨化的功能,而能引起這種功能的物質(zhì)稱之為趨化劑或趨化因子。趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白,主要作用是誘導(dǎo)細(xì)胞定向遷移,被趨化因子吸引的細(xì)胞會(huì)沿著趨化因子濃度增加的信號(hào)向趨化因子源處進(jìn)行遷徙。有些趨化因子在免疫監(jiān)視過程中控制免疫細(xì)胞趨化,如誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞到淋巴結(jié),這些淋巴結(jié)中的趨化因子通過與這些組織中的抗原提呈細(xì)胞相互作用而監(jiān)視病原體的入侵。很多研究都發(fā)現(xiàn),趨化因子及其受體與很多腫瘤細(xì)胞的惡性表現(xiàn)有著密切的聯(lián)系[9-10]。因此在本研究中還重點(diǎn)關(guān)注了趨化因子CXCR4、CCR7的表達(dá),結(jié)果顯示,發(fā)生組CXCR4、CCR7高表達(dá)顯著高于未發(fā)生組。CXCR4是趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的特異受體,參與腫瘤的遷移。CXCR4在機(jī)體內(nèi)具有促進(jìn)淋巴結(jié)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)成熟的功能和作用,而腫瘤細(xì)胞需要有新生血管提供養(yǎng)分以完成轉(zhuǎn)移,所以鼻咽癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移時(shí)需要CXCR4促進(jìn)腫瘤新生血管的形成,為轉(zhuǎn)移提供養(yǎng)分,CXCR4高表達(dá)可為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ),增加其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CCR7是CC類趨化因子受體的一種,與惡性淋巴結(jié)的特異性轉(zhuǎn)移密切相關(guān),可與鼻咽癌周圍組織的趨化因子21結(jié)合,導(dǎo)致患者體內(nèi)發(fā)生局部的鈣離子內(nèi)流,進(jìn)而使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變,促使鼻咽癌細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng),從而發(fā)生轉(zhuǎn)移和局部浸潤(rùn)[11]。

4 結(jié)論

局部晚期鼻咽癌患者同期放化療后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況與腫瘤分期、CXCR4、CCR7有關(guān),分期越高、CXCR4與CCR7高表達(dá),患者治療后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況的風(fēng)險(xiǎn)越高。臨床可考慮通過抑制在患者體內(nèi)CXCR4與CCR7表達(dá),降低患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的幾率。